L’IMMUNITÉ ET LES

MÉCANISMES DES

MALADIES IMMUNITAIRE Cours 9 |

2016-2017

Contact entre un lymphocyte (en jaune )

et une cellule dendritique présentatrice d'antigène (en bleu).

Microscopie électronique à balayage.

Les deficits immunitaire

- Deficits primitifs;

- Deficits des cellules phagocytaire;

- Deficits genetique du complement;

- Deficits secondaire;

Les reaction d’hypersensibilite

- type I;

- type II;

- type III;

- type IV;

Les maladies autoimmune

LES MALADIES IMMUNITAIRE

Déficits immunes isolés des lymphocytes T

Le syndrome de Di George - embryopathie avec l ’absence congénitale du thymus, malformations de la face, du cœur et des parathyroïdes, - la forme complète est très rare.

Anomalies partielles des lymphocytes B et T 1) Le syndrome de Wiskott-Aldrich:

- associe déficit immunitaire+eczéma+thrombopénie.

- l ié à l ’X / gène responsable: WAS (protéine WASP).

2) Le syndrome d’ataxie-télangiectasie:

- avec détérioration neurologique progressive,

- transmission autosomique récessive/ gène ATM.

3) Le déficit immunitaire commun variable :

- groupe hétérogène des maladies immunitaire.

- infections répétées: sinusites, bronchites, pneumonies.

DEFICITS LYMPHOCYTAIRE PRIMITIFS

DÉFICITS QUANTITATIFS - Neutropénies:

- Maladie de Kostmann:

- neutropénie isolée, permanente,

- mutations du gène HAX1.

- Neutropénie cyclique : mutations du gène ELA2.

DÉFICITS QUALITATIFS:

- Déficits en protéines d’adhérence (intégrines) - touchent les neutrophiles, les monocytes, les lymphocytes.

- Granulomatose septique chronique - défaut de NADPH oxydase (bactéricidie).

Transmission: soit autosomique récessive/ soit liée à l’ X.

DEFICIT DES CELLULE PHAGOCYTAIRE

L’Œdème Angioneurotique: - Déficit en inhibiteur du C1 - crises d’œdème récidivants de la face, du tronc, des membres. - Risque de produire l’œdème laryngé. - Transmission autosomique dominante.

Se manifestent sous les formes des: - déficits quantitatifs. - déficits qualitatifs.

Déficit en C2: le plus courant. - s’accompagne des maladies auto-immunes.

Déficits en fragments C3, C5, C6, C7, C8: - infections avec méningocoques.

DEFICITS GENETIQUE DU COMPLEMENT

Acquis – sont beaucoup plus fréquents.

1) Déficits associés a hémopathies malignes et aux cancers: LLC/Myélome/Lymphome Hodgkin.

2) Déficits associés aux auto-immunopathies.

3) Déficits associés aux troubles métaboliques: malnutrition protéique /diabète sucre/ insuffisance rénale.

4) Déficits associés aux maladies infectieuses -infections avec le virus HIV/SIDA.

DEFICITS IMMUNITAIRE SECONDAIRE

LES REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE

L’hypersensibilité fait référence à des réactions excessives, indésirables (dommageables, inconfortables et parfois mortelles) qui sont produites par le système immunitaire hyper sensitive.

- Les réactions d'hypersensibilité ont besoin d'un état (immunitaire) de l'hôte dit pré-sensibilisé.

Les réactions d'hypersensibilité peuvent être divisés en 4 types: type I, II, III et type IV, sur la base des mécanismes impliqués et des délais de réaction.

- une manifestation clinique particulier (maladie) peut comporter plus d'un type de réaction.

L'hypersensibilité immédiate ou anaphylactique.

La réaction peut impliquer;

- la peau - urticaire et eczéma,

- les yeux - conjonctivite,

- le nasopharynx - rhinorrhée, rhinite,

- les tissus broncho-pulmonaires – asthme,

- le tube digestif - gastro-entérite.

HSI peut provoquer une série de symptômes allant de dérangements mineurs jusqu’à la mort.

- La réaction prend habituellement 15 - 30 minutes à partir du moment de l'exposition à l'antigène, bien que parfois il puisse y avoir un début retardé – jusqu’au 10-12 heures.

L’HYPERSENSIBILITÉ DE TYPE I

Le composant cellulaire primaire dans cette hypersensibilité est le mastocyte ou le basophile.

La réaction est amplifiée et/ou modifiée par les plaquettes, les neutrophiles et les éosinophiles.

- la présence d’éosinophiles,

- et de mastocytes principalement.

L'hypersensibilité immédiate est médiée par les Ig. de type E

- en réponse à certains antigènes-allergènes.

Le mécanisme précis pour expliquer pourquoi certaines animaux sont plus sujettes à ce type d’hypersensibilité n'est pas clair.

- il a été montré que ces individus produisent préférentiellement des cellules TH2 qui sécrètent l'IL-4, IL-5 et IL-13 qui, à leur tour, favorisent la commutation de classe vers anticorps vers les IgE.

- les Ig.E a une forte affinité pour ses récepteurs membranaire (ex: Fc, CD23) au niveau des mastocytes et des basophiles.

Le mécanisme de la réaction implique la production préférentielle de l'Ig. E

va conduire à l’agrégation des Fc via les IgE auxquelles viennent se lier l’allergène et déclenche la libération des amines bioactives.

- La dégranulation des mastocytes est précédée par une augmentation de l'afflux de Ca;

- les ionophores qui augmentent la Ca cytoplasmique stimulent aussi la dégranulation, alors que les agents qui appauvrissent le Ca + + cytoplasmique inhibent la dégranulation.

LA RÉEXPOSITION AU MÊME ALLERGÈNE

Les mastocytes peuvent être activés par d'autres stimuli tels que:

- l'exercice,

- le stress émotionnel,

- les produits chimiques - les ionophores de calcium, la codéine etc),

- les anaphylotoxines - C4a, C3a, C5a.

Ces réactions biologiques, médiées par des agents qui ne determine pas la formation de complexes IgE-Ag ou des allergène, ne sont pas des réactions d'hypersensibilité, même si elles produisent les mêmes symptômes cliniques.

LES AMINES BIOACTIVES LIBÉRÉS PAR LES

MASTOCYTES ET LEURS EFFETS BIOLOGIQUES

PAF provoque l'agrégation des plaquettes,

- la libération de l'histamine,

- de l'héparine et des amines vasoactives.

Le facteurs chimiotactiques de l'anaphylaxie des éosinophiles et des facteurs chimiotactiques des neutrophiles attirent les éosinophiles et les neutrophiles qui libèrent des enzymes hydrolytiques provoquant une nécrose cellulaire.

Les éosinophiles peuvent également contrôler la réaction locale en libérant des enzymes comme:

- l’arylsulphatase,

- l’histaminase et la phospholipase-D,

- et des prostaglandines E.

La réaction est amplifiée par le PAF (Facteur d’activation des plaquettes)

- leur fonction exacte demeure mal comprise.

- des substances qui modifient les taux d'AMPc et de GMPc modifient significativement les symptômes allergiques.

- les substances qui augmentent l'AMPc intracellulaire semblent soulager les symptômes allergiques, en particulier les symptômes broncho-pulmonaires, et sont utilisés en thérapeutique.

- les agents qui diminuent l'AMPc ou le cGMP aggravent ces affections allergiques.

Les nucléotides cycliques semblent jouer un rôle important dans la modulation de la HSI

Les RA se caractérisent par vasodilatation, l’augmentation de la perméabilité capillaire, la contraction des muscles lisses et l’éosinophilie .

Elle peut entraîner les réactions systémiques suivantes : stridor, oedème de Quincke, hypotension et spasmes bronchiques, gastro-intestinaux ou uterine.

L’urticaire représente la manifestation locale.

Exemples de réactions anaphylactiques:

- l’asthme,

- la rhinite allergique,

- le choc anaphylactique,

- les réactions aux piqûres d’insectes.

LES RÉACTIONS ANAPHYLACTIQUES

- connue comme l'hypersensibilité cytotoxique.

Les antigènes sont normalement endogènes , bien que les produits chimiques exogènes (haptènes) capables de se lier aux membranes cellulaires peuvent également conduire à une hypersensibilité de type II.

- Le temps de réaction est de quelques minutes à quelques heures – manifestations locales.

- L‘HS de type II est principalement médiée par les anticorps de la classe IgM, IgG et le complément.

- Les phagocytes et cellules K/NK sont implique.

L'HYPERSENSIBILITÉ DE TYPE II

- l’anémie hémolytique médicamenteuse,

- la granulocytopénie,

- la thrombocytopénie,

- la myasthénie gravis,

- le syndrome de Goodpasture,

- l’anémie pernicieuse,

- l’anémie hémolytique,

- la maladie hémolytique du nouveau-né,

- les réactions transfusionnelles.

FORMES CLINIQUES DE HS DE TYPE II

Les tests de laboratoire incluent:

- la détection d'anticorps circulants contre les antigènes impliqués,

- la présence par immunofluorescence d'anticorps et de complément dans les lésions.

Le schéma de coloration est généralement lisse et linéaire, tel que celui retrouvé dans la néphrite de Good Pasture (rénale et pulmonaire membrane basale) et le pemphigus (protéine intercellulaire de la peau, desmosome)

La lésion contient des anticorps,

du complément et des neutrophiles

L'hypersensibilité à complexes immuns.

La réaction peut être:

- générale : maladie sérique;

- ou peut impliquer différents organes dont:

- la peau - le lupus érythémateux disséminé, réaction d’Arthus,

- les reins - néphrite lupique,

- les poumons – l’aspergillose,

- les vaisseaux sanguins - périartérite,

- les articulations - polyarthrite rhumatoïde.

- peut être le mécanisme pathogènique des maladies provoquées par des micro-organismes.

L’HYPERSENSIBILITÉ DE TYPE III

RA est médiée par des complexes immuns solubles qui impliquent surtout:

- des immunoglobuliness de la classe IgG mais l’IgM peut aussi être impliquée.

L'antigène incriminé peut être:

- exogène - infections chroniques bactériennes, virales ou parasitaires,

- endogènes - auto-immunité non spécifique d’organe: le lupus érythémateux disséminé.

Les principaux composants sont les complexes immuns solubles et le complément (C3a, 4a et 5a).

Les dommages sont causés par les plaquettes et les neutrophiles et la lésion contient des neutrophiles et des dépôts de complexes immuns et de complément.

Les macrophages infiltrant les tissus peuvent être impliqués dans le processus de guérison.

La réaction peut débuter 3 - 10 heures après

l 'exposition à l 'antigène (ex: la réaction d'Arthus).

L’hypersensibilité à médiation cellulaire ou l’hypersensibilité de type retardée.

- se manifestent un ou deux jours après l’exposition à un allergène – en provoquant des lésions aux tissus, mettent en jeu des lymphokines, macrophages et des enzymes.

- l’érythème et des démangeaisons

Ex: - dermatite de contact,

- réaction du greffon contre l’hôte,

- maladie/hepatite d’Hashimoto,

- sarcoïdose chez les cheval.

L’HYPERSENSIBILITÉ DE TYPE IV

- les cellules/lymphocytes T cytotoxiques (Tc) causent des dommages directs,

- les cellules/lymphocytes T helper (Th1) sécrètent des cytokines qui:

- activent les cellules T cytotoxiques,

- recrutent et activent les monocytes et les macrophages, qui provoquent des dommages.

Les lésions d'hypersensibilité retardée contiennent des monocytes et quelques cellules T.

Les mécanismes d'endommagement tissulaires dans

l 'hypersensibil ité retardée mettent en jeu des

lymphocytes T et des monocytes et/ou macrophages.

- impliquées dans la réaction HSR sont:

- des facteurs chimiotactiques des monocytes,

- l'interleukine-2,

- l'interféron-gamma,

- les TNF alpha et beta.

et beaucoup d’autres facteurs soluble.

LES PRINCIPALES LYMPHOKINES

L 'exemple c lass ique de HS IV es t à le tes t à la tubercul ine dont

l ’ in tens i té cu lmine 48 heures après l ' in ject ion de l 'ant igène (PPD) .

La lés ion es t caractér isée par un ér y thème et une indurat ion .

L’auto-immunite est la rupture des mecanismes de tolerance qui conduit a l’action pathogene du systeme immunitaire vis-a-vis de constituants naturels de l’organisme et a l’apparition d’une maladie auto-immunitaire.

L’auto-immunite physiologique:

L’auto-immunite est un phenomene naturel qui correspond a une tolerance du système immunitaire.

Il s’agit d’une auto-immunite physiologique qui regule l’homeostasie du systeme immunitaire

- et qui permet d’eliminer la production de clone autoreactif ou la production d’autoanticorps lesionels.

LES MALADIES AUTO-IMMUNES

L’auto-immunite est physiologique mais le systeme de regulation de cette l’autoimmunite peut etre defaillant.

Apparait alors une auto-immunite pathologique, autoagressive, qui va aboutir au declenchement d’une maladie auto-immune:

- soit par la proliferation de lymphocytes B autoagressifs,

- soit par la proliferation de lymphocytes T autoagressifs de forte affinite.

Les auto-immunes dependent de facteurs immunogenetiques et d’environnement.

L’auto-immunite pathologique

Des nombreux facteurs exogènes interviennent a cote des facteurs génétiques:

- agents infectieux (les virus); - agents toxiques et médicaments.

Ces agents peuvent mimer des antigènes du soi (mimétisme moléculaire) ou modifier la réponse immunitaire de l’individu.

Les facteurs neuroendocriniens jouent un rôle très important:

- hormones sexuelles,

- hormones stéroïdes,

- facteurs psychologiques.

RÔLE DES FACTEURS D'ENVIRONNEMENT

Les lymphocytes T cytotoxiques (CD8) peuvent induire des lesions cellulaires par differents mecanismes de cytotoxicite (exocytose de molecules cytotoxiques, induction de l’apoptose de la cellule cible).

Les autoanticorps peuvent avoir un role pathogene par differents mecanismes :

– cytotoxicite en presence du complement lors des anemies hemolytiques;

– depot de complexes immuns, dans les nephropathies glomérulaire – autoanticorps interferant avec des recepteurs cellulaires glomerulaires des lupus ;

- autoanticorps antirecepteur de l’acetylcholine lors de la myasthenia gravis;

- autoanticorps interferant avec differentes structures cellulaires (ex: anticorps antiphospholipides).

MECANISMES LESIONNELS

DES MALADIES AUTO-IMMUNITAIRE

– l’atteinte rénale : glomerulaire ou interstitielle qui justifie la recherche systematique:

- d’une proteinurie,

- d’une insuffisance renale,

- d’une hematurie,

- d’une leucocyturie.

– l’atteinte du SNC - par vascularite ou inflammation, ou peripherique (vascularite) ;

– l’atteinte cardiaque pouvant interesser les trois tuniques (endocardite, myocardite, pericardite);

– l’atteinte digestive pouvant être cause de perforation ou d’ulceration, de vascularite, ou maladie specifique d’organe de type hepatopathie ;

– l’atteinte pulmonaire : fibrosante, etc.

LES LESIONS ACCOMPAGNANT LES MALADIES AUTO-IMMUNES

Les maladies auto-immunes systémiques

ou non spécifiques d’organes:

• lupus systemique ;

• syndrome de Gougerot-Sjogren ;

• polyarthrite rhumatoide ;

• sclerodermie ;

• polymyosite et dermatopolymyosite ;

• connectivite mixte ;

• vascularite primitive ;

• polychondrite atrophiante