Marqueurs biologiques

pour le suivi des cancers

Anne-Sophie Gauchez Biologiste CHU Grenoble

UMR-S INSERM 1039 Radiopharmaceutiques Biocliniques

Coordonnateur Groupe de Biologie Spécialisée SFMN

.

Perte des capacités

apoptotiques

Néo-angiogenèse

Immortalité

cellulaire

Invasion

et

métastases

Perte de contrôle

du

cycle cellulaire

Autosuffisance

en facteurs de croissance

Instabilité génétique

Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell 144 2011

Diapo empruntée à Jean-Marc Riedinger (Dijon)

Apport des marqueurs tumoraux circulants dans la prise en

charge d’un patient atteint de pathologie tumorale

Idéalement

Présent et exprimé lors de la transformation maligne

Absent dans la cellule normale

Détecte un Ag spécifique de la tumeur

En réalité

Ag associés aux tumeurs

Ag exprimés en quantité plus importante que dans la cellule normale

En fait, on dispose

Témoins des caractéristiques secondaires de la cellule maligne

Témoins de stade de différenciation

Ag associés aux tumeurs

Ag exprimés en quantité plus importante que dans la

cellule normale

Exemple CA 15.3 et cancer du sein

«Valeur de référence» CA 15.3 < 25 à 35 kU/L (population indemne

de pathologie tumorale)

Variations en situation physiologique

grossesse (80 kU/L)

Variations en situation pathologique

maladies bénignes (50 kU/L): sein, foie (cirrhose, hépatite), sarcoïdose,

tuberculose, maladies auto-immunes, gastro-entérite, ulcères duodénaux, polypose colon

autres cancers: ovaire, poumon, colorectaux, pancréas, hépatique, utérus

Cancer antigen pilot prioritization: representation of ranking based on predefined and preweighted criteria and subcriteria.

Cheever M A et al. Clin Cancer Res 2009;15:5323-5337

©2009 by American Association for Cancer Research

En pratique,

Un marqueur ne doit

(«devrait») être utilisé que

dans les seules situations ou

sa détection conduit à des

décisions cliniques

susceptibles d’améliorer

la survie globale

la survie sans maladie

la qualité de vie

le coût de traitement

d’un patient

Col utérin SCC (squamous cell carcinoma)

Côlon, rectum ACE, CA 19.9, CA 50, CA 72.4

Estomac ACE, CA 72.4, CA 19.9

Foie ACE, AFP

Lymphopathie B2m

Ovaire CA 125, AFP, bHCG

Pancréas ACE, CA 19.9

Placenta bHCG

Poumon Cyfra 21.1, NSE, ACE

Prostate PSA, PAP

Sein CA 15.3, ACE, sHER2, uPA, PAI I

(cytosol RE et RP)

Testicule AFP, bHCG

Thyroïde Tg, TCT

Diagnostic des cancers

Indispensable dans le bilan initial

fraction libre b de l ’HCG : tumeurs placentaires et testiculaires (aide au choix de la thérapeutique)

CA 125 : cancer ovaire

PSA : cancer de la prostate

CA 15.3 : cancer du sein

ACE, CA 19.9 : Cancer digestif

TG (thyroglobuline): cancer différencié de la thyroïde

…

Pronostic

Sévérité AFP (ng/mL) b HCG (ng/mL) LDH

1 < 1000 < 5000 < 1.5 x N

2 1000 – 10 000 5000 – 50 000 1.5 – 10 x N

3 > 10 000 > 50 000 < 10 x N

AFP origine germinale

b HCG choriocarcinome, origine embryonnaire

Persistance d’une anomalie des taux de marqueurs tumoraux

=

Persistance d’une activité tumorale

Persistance d’une anomalie des marqueurs tumoraux

=

Persistance d’une activité tumorale

Cancer du testicule: classification ASCO 1995

Mme S 51 ans CCI diagnostiqué en 2004 avec métastases osseuses et pleurales

6 cures Caelyx entre 21/06/05 et 22/11/05

Décembre 2005

Imagerie conventionnelle stabilisation lésions initiales

Scanner thoraco-abdo

Scinti os

Ponction lombaire: absence cellules malignes

Date

prélèveme

nt

CA 15.3 (I)

UI/mL VR < 30

UI/mL

CA 15.3 (II) UI/mL

VR < 30 UI/mL

20/04/04 56

01/07/04 67

12/11/04 37

16/12/04 44

14/04/05 100 47

03/06/05 250 60

18/07/05 360 102

12/08/05 112 125

08/12/05 364 114

Pour mettre en place un traitement, il faut

impérativement une cible!

Cible

Clinique

Imagerie conventionnelle (IRM, échographie..)

Imagerie métabolique TEP (recherche foyer hyperactivité métabolique)

Problème des élévations infra-cliniques et de l’absence de spécificité du marqueur Recherche de tumeur primitive (CUP syndrome)

Cinétique des marqueurs

Déterminée par la demi-vie et le temps de doublement du marqueur

Notion de vélocité

Informations objectives sur l’évolution de la maladie et la réponse au traitement

1970 1980 1990 2000 2010

Découverte

du PSA

1979 Wang

Caractérise

et purifie le PSA

1986 FDA autorise

Dosage du PSA

Suivi du Kc P traité

1987 Stamey

PSA = marqueur tumoral

1992

PSA utilisé

dépistage

2002 AFU

PSA dépistage

2009 ERSPC

Notion de

surtraitement

Evolution de l’utilisation du PSA

Évolution de la mortalité

Évolution de l’incidence

Récidive biochimique d’un cancer de

la prostate traité (PSA = Antigène spécifique de prostate)

Prostatectomie: PSA non mesurable < 0.2 ng/mL

Radiothérapie: PSA < nadir + 2 ng/mL

0

20

40

60

80

100

120

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

90000

PSA ng/mL

signal

PSA ng/mL 0 1 5 20 50 100

signal 139 1029 5202 18589 43885 82184

1 2 3 4 5 6

LDCR dépistage

J Barbet JCEM 2005

Temps de doublement de la calcitonine

dans le suivi du CMT et survie

Thyroglobuline

National Academy of Clinical Biochemistry (NACB)

Tg intérêt +++ dans le suivi des cancers différenciés de la thyroïde

Quid quand présence d’Ac anti-TG?

Prévalence dans les cancers environ 20% (10% population générale)

A, Clinical outcome according to serum TgAb level 6–12 months after high dose 131I remnant ablation during THW in patients with undetectable Tg. B, Disease-free survival according to

changes in TgAb between the time of remnant ablation and 6–12 months there...

Kim W G et al. JCEM 2008;93:4683-4689

©2008 by Endocrine Society

B: Survie Sans Récidive selon évolution des AcTg - Groupe 1: AcTg 2 < AcTg 1/2 - Groupe 2: AcTg 2 < AcTg 1 mais > AcTg 1/2 - Groupe 3: AcTg 2 > AcTg 1

(Tg indétectable)

A: Survie Sans Récidive selon - Ac Tg positifs (n=56) - Ac Tg négatifs (n=768) 6-12 mois après Traitement (Tg indétectable)

Kim JCEM 2008

Suivi Ac anti-Tg

Si baisse initiale de 50% puis jusqu’à 10% de

la valeur initiale après 2 à 3 ans: typiquement

sans maladie résiduelle

Si stable: associé à TNM plus élevé et

persistance de maladie

Si augmentation: maladie détectable

Comparaison de 2 méthodes

Problème de seuil

Grille d’évaluation des biomarqueurs (Level of Evidence = LOE) Hayes DF, Bast RC, Desch CE, et al. Tumor marker utility grading system: a framework to evaluate clinical utility of tumor markers. J Natl Cancer Inst 1996; 88 : 1456-66.[1]

R. Simon, S Paik, D. Hayes. Use of Archieved Specimens in Evaluation of Prognostic and Predictive Biomarkers. JNCI, vol.101 (21), 2009.

LOE Type d’étude Validation

IA Prospectives Non nécessaires

IB Prospectives - Rétrospectives utilisant des

échantillons archivés prospectivement dans le cadre

d’un essai clinique.

1 étude ou plus avec des résultats concordants

Échantillons provenant d’essais cliniques différents

IIB Prospectives-Rétrospectives utilisant des

échantillons archivés prospectivement dans le cadre

d’un essai clinique

Aucune étude ou plusieurs études avec des résultats non

concordants

IIC Prospectives-observationnelles (registre) 2 études ou plus avec des résultats concordants

IIIC Prospectives-observationnelles (registre)

Aucune étude ou 1 étude avec des résultats concordants ou

non concordants

IV-VD Rétrospectives-observationnelles Non applicable

19

Particularité : « attribution d’un niveau de preuve LOE IB à des études rétrospectives s’appuyant sur des échantillons archivés d’un biomarqueur qui avaient été collectés

prospectivement dans le cadre d’un essai randomisé non dédié à l’étude de ce marqueur » [SIMON2009] [GLUCK2012].

Marqueurs de la tumeur

- RE

- RP

- HER2

- Ki67

uPA/PAI-1 = marqueurs de l’environnement tumoral

Interactions tumeur-microenvironnement

Invasion tumorale :

- Dégradation matrice extra-cellulaire

- Prolifération

- Adhésion

- Migration cellulaire

- Néoangiogenèse tumorale

uPA

- Provient des macrophages

- Cellules recrutées autour de la tumeur

PAI1

- Secrété par le foie

- Trappé par environnement tumoral

- Rôle compétiteur sur le système et non rôle

inhibiteur

- Rôle stabilisateur de l’angiogenèse Marqueurs de niveau de preuve 1

Désescalade thérapeutique

(cancer du sein N0 entre 1 et 5 cm)

Prostate (LOE) : SFMN (Société Française de Médecine Nucléaire) AFU (Association Française d’Urologie

CNBH (Collège National Biologistes Hospitaliers

SFBC (Société Française de Biologie Clinique)

En relation avec INCA et HAS

- Etablissement des niveaux de preuve des différents marqueurs

dans le diagnostic précoce du cancer de la prostate (article fin 2013)

(PSA et dérivés, PCA3, kallicréines, gènes de fusion..)

- Poursuite des évaluations de niveau de preuve

- Diagnostic

- Suivi

- Récidive