* Les marqueurs tumoraux Prof. KOUY Samnang Mdecine interne et Oncologue Chef de service dOncologie Marie Curie Hpital AKS Phnom Penh .2015

*OBJETIFS:-Dfinir les marqueurs biologiques de cancer -Connatre diffrence type des marqueurs tumoraux -Dmontrer des intrts les marqueurs tumoraux dans la prise en charge d'un patient cancreux (dpistage - diagnostic pronostic surveillance) METHODE DENSEINGNEMENT: Lecture question et rponse RESUM: METHODE EVALUATION: QCM et QROC METHODE DENSEIGNEMENT: LCD Projection. Tableau .COURSE

*I Gnralits (1)Tmoins de la maladie cancreuse : - tmoins gntiques- tmoins cytosoliques ou immunohistologiques- tmoins srique ou marqueurs sriques = Les marqueurs biologiques de cancer : + trs utiliss en cancrologie + signaux molculaire : -mis par tumeur maligne -dtectable dans le sang ou liquides biologiques (panchements pleuraux, ..) .

En fonction du type de marqueur de cancer : information sur lexistence dune tumeur indtectable par les moyens conventionnels, ou sur lvolution.

*I Gnralits (2) 4 catgories principales:- Protines onco-ftal: ACE . AFP, protines : scrtes au cours de la priode embryonnaire ou ftale. :augmentes :cancers digestifs, mammaires, ovarien et certaines maladies bnigne

-Antignes tumoraux:identifis grce des anticorps monoclonaux (CA19.9, CA15.3, CA125 )

-Hormone: H chorionique gonadotrophique ( HCG ), thyrocalcitonine.

- Enzymes: LDH, PAL, enolase neuron spcific.

*I Gnralits (3)dosages: dans le mme laboratoire et la mme technique.

1er rsultat, suprieur aux valeurs usuelles, doit tre vrifi sur un autre prlvement.

Interprt :fonction du contexte clinique et rsultats autre examens.

Nexiste pas de marqueur spcifique de la tumorale et la plupart des marqueurs disponibles ont une sensibilit insuffisante et spcificit mdiocre.

Un mme marqueur peut tre lev dans des tumeurs originaires dorganes trs diffrents.

Nombreux faux positifs et leur lvation srique peut tre constate en cas de pathologie bnigne ou chez le sujet sain.

*Caractre des marqueurs Pas de marqueur pour les cancersMarqueur non spcifique dorganeMarqueur non spcifique de cancerDosage de marqueur ne remplace pas l'anatomo-pathologie

Contexte clinique et histologique

*II Historique 1936 : phosphatase acide : < cellules normales prostatiques. 1940 : phosphatases alcalines 1943 : Protine Benes Jones dans mylome (limination de chanes lgre produites en excs par plasmocytes tumoraux). 1956 : AFP1963 : ACE1975 :apparition de la technique des anticorps monoclonaux, dveloppement de nombreux marqueurs tumoraux (CA).1985 :dcrit 1er fois lintrt pronostique.

*III Dpistagelintrt en dpistage = pratiquement nul.+ pays occidentaux : pas de marqueur pour dpistage ( exception cancer mdullaire de la thyrode : thyrocalcitonine) .

+ En Asie du Sud-Est : les porteurs du virus de lhpatite B (HBS) risque de cancer du foie( frquents)

- dpistage du CHC : chez les porteurs du virus HBS par dosage de lalpha foetoprotine (AFP).

- Japon : le dpistage du neuroblastome la naissance: +catcholamines, +en particulier de lacide vanylmandlique (VMA).

- cancers du cavum, frquents en Chine : dpistage systmatique et obligatoire par dosage des anticorps anti-Epstein Barr Virus,

*IV - DiagnosticDiagnostic: rare. - Dosage de marqueur ne sert pas faire le diagnostic,- ne peut pas mettre en place un traitement bas sur une lvation du taux de marqueurs

- cas exception +HCG et HCG = choriocarcinome placentaire, +AFP, HCG = aider au diagnostic Tm germinale, surtout le sige est mdiastin, rtro pritoine . + cancer du foie = AFP > 1 000ng/ml assure le diagnostic de lCHC de faon quasi certaine. + lvation de catcholamine = neuroblastome chez lenfant ou dun phochromocytome (tumeur de la surrnale) chez ladulte.

*V - PronosticPronostic: plus frquence - plupart des marqueurs: valeur leve = pronostic dfavorable.

- facteur pronostique nest pas indpendant (corrl autres facteurs pronostiques, comme le stade. )

- valeur pronostique : + LDH dans les LMN H et Tm germinales,+ AFP, LDH et HCG dans les tumeurs germinales.+ ACE post opratoire aprs rsection vise curative dun cancer colorectal. Au contraire, + CA 15-3 dans le cancer du sein: -il est corrl une suivie plus courte-nest pas indpendant et li lautre facteurs ( TNM, grade histologique, rcepteurs hormonaux, etc) - indispensable la prise de dcision thrapeutique

*VI -Suivi pendant la thrapeutique: - taux du marqueur, en principe corrl au volume tumoral

- dcrotre si le traitement est efficace ( nul aprs exrse ou destruction complte de la tumeur)

- connaissance de la demi-vie plasmatique du marqueur : importante pour lapprciation du rsultat :+ Tm germinale : important de suivre de la cintique de rgression du marqueur sous CT . (descendre aprs chaque cure de CT , doivent se trouver < 1/200 de la valeur initial et linverse, les marqueurs llvent en cas de progression tumorale.

- En rgle gnrale, il est inutile : initialement des chiffres normaux.

*VII Surveillance et dtection des rcidives

manquent de spcificitet de sensibilit.

Leur surveillance est dans la plupart des cas inutile.

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(1)1- Antigne carcino-embryonnaire ( ACE ) - 1965 par Gold et Freedmann. - cancers colorectaux aux sites mtastatiques. - demi-vie :1 8 jours. - VN :selon techniques employes = 2,5 10 ng/ml ACE manque de spcificit: lev dans -UGD -cirrhose, hpatite, pancratite (2%)-pneumonie (1%)-insuffisances rnales -Adnocarcinome dorigine colique, gastrique, pulmo, ovaire, mammaire, ACE manque de sensibilit: lev dans: -Kc du sein mtastase (30%) < CA15-3-Kc gastrique < CA19-9- Kc bronchique: ni diagnostic, ni pronostique, ni dans la surveillance.- cancer colo-trectaux: frquence positivit ACE avec le stade. +7% des cas: cancer colo-recral localis la paroi intestinal. +21% des cas tranversant lensemble de la paroi +28% des cas envahissement ganglionnaire, +64% mtastase distance.

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(2)2 - CA19-9: 1979 Kaprowski -V N infrieur 37 arb/ml ( arb =unit arbitraire).-Elev dans: +Adnocarcinome pancratique (70% 90%)des cas , ( diffrentiel entre pancratite et adnocarcinome pancras, en absence de chole stase et pour suprieures 300),

+ Adnocar gastrique: 16 46% des cas oprable et 70% des rcidives.

+Cancer colorectal sa sensibilit 10 60% < ACE

- non lev cancers CHC , ni dans les cancers du sein.- plus fiable pour suivre lvolution d1 Kc ovarien de type mucineux .

Au total, lintrt du CA19-9 est assez modeste: + aide au diagnostic diffrentiel des pathologies pancratique,+ suivi sous CT des adnocarcinome mucineux ovarien mtastatique

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(3)3 - CA15-3- V N < 30 u/ml -Nest pas spcificit de cancer du sein.

il peut lev pour les cause bnigne: +30% des affections hpatiques (cirrhose, hpatite). +29% des maladies bnignes du sein. +12% des affections pulmonaires bnignes (sarcodose, tuberculose)

en cancrologie dans:+ 70% des cancers du sein mtastatique.+ 40% des cancers de lovaire.+ 40% des cancers du poumon.+ 9 19% des cancers du sein non mtastatique.

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(4)4 - CA 125-V N < 35ui/ml, sa demi vis srique est de 4 11jour.

-Cause bnigne peuvent lever le CA125: +panchement des sreuses +pendant le premier trimestre de la grossesse +maladie inflammatoire

-Kc de lovaire:CA 125 lev dans 65 75% des cas.

-Intrt: suivi sous CT cancer de lovaire.

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(5)5 - Alpha foetoprotine (AFP): 1956 par Bergstrand:- V N < 6ng/ml.- lever pathologie bnigne: + hpatite 40%, cirrhose 54%,

- lever tumeur maligne: + CHC 60 100% + Carcinome embryonnaire 75% +Tm germinale non sminomateuse du testicule 40 50%, > 1 000ng/ml est de pronostic dfavorable.

- Son lintrt pronostique, AFP, si elle est initialement lev, aide au suivi de lefficacit de la CT et la surveillance aprs de traitement.

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(6)6 - HCG: scrt par le placenta. 2 sous unit: Alpha HCG et bta HCG .- Grande valeur pronostique dans Tm testiculaire ( HCG ).- Elev:+ 50% Tm germinales testiculaire non sminome .+ 8% sminome.- choriocarcinome placentaire : sensibilit 100% - Dosage de HCG libre: aider au diagnostic diffrentiel entre grossesse normale, une mle et choriocarcinome.

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(7)7- enolase neuron specific (NSE):

-enzyme cytoplasme des cellules dorigine neuroendocrines-V N: < 8ng/ml - Elever dans:+CBPC 65% forme limite et 80% forme mtastase.+CBNPC 20%

-Aider: diagnostic tiologie dun cancer mtastatique, en faveur dune origine neuro endocrine.

-valuation de lefficacit de traitement dans CBPC.

-Pas de lintrt pour diagnostic.

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(8)8- PSA = Antigne prostatique spcifique ( 1979)-V N augment avec ge: 0 4ng/ml avant 60A , < 6,5ng/ml aprs 70A.- lever:+ Adnome prostatique 55 83%,+ 75% cancer prostatique localis.+ Maladie mtastatique PSA en moyenne de 565ng/ml .- Aprs prostatectomie radial PSA : indtectable 3 semaines aprs lintervention.

- taux PSA aprs chirurgie radial tmoigne rcidive.

-PSA aide au suivi de lefficacit de traitement de lHT dans les cancers prostatique. La normalisation du PSA (dosage 3 mois) est un bon indicateur de la rponse au traitement hormonale.

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(9)9 - SCC = Squamous cell carcinoma : carcinome de lpithlium pavimenteux du col utrin. : VN = Infrieur 2 g/l : faux ngatif importance 50% ne permet pas lutilisation de ce dosage comme marqueur diagnostique. : levs dans - adnocarcinome du col de lutrus - carcinome de lendomtre- carcinome de lovaire - carcinome de lpithlium pavimenteux du poumon- cancer de loesophage

*VIII- Principaux marqueurs tumoraux(10)10 CYFRA 21.1 :- produit par de nombreux tissus et sa prsence dans sang est en partie lie la ncrose cellulaire. - VN : Infrieur 3,4 ng/ml - lev dans :+ maladie bnignes pulmonaire +Cancer poumon non petites cellules - sa sensibilit varie de 30% en cas datteinte localise 75% dans tumeurs tendue.

*En conclusionmarqueurs tumoraux nont intrt pratique en dpistage ni intrt diagnostique, sauf exception. peut aider tablir le pronostic aider valuation des rsultats du traitement pendant celui-ci, et nont pas dintrt en surveillance post thrapeutique, sauf cas particuliers. Cette surveillance des marqueurs tumoraux ne doit tre ralise que sil y a un bnfice thrapeutique pour le patient.

*Rfrence-Guide pratique des analyse Mdicales 2er dition 1999-Module 10 DCEM 2 : Cancrologie Onco hmatologie 2002. Centre Alexis Vautrin de Nancy

Merci de votre attention