Interets et limites de lEvidence Based Medicine Emmanuel Marret Hopital Tenon.
Biologiste et Praticien Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Professeur...
Transcript of Biologiste et Praticien Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Professeur...
Biologiste et Praticien
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Professeur Jean-Pierre Lotz Oncologie Médicale – Tenon• Dr Didier Brault Service de Biochimie - Tenon• Dr D. Soltani et S. Aloulou, Tunisie
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Action cytotoxique : – conséquence d’une interaction directe : entre
l’agent et l’ ADN cellulaire• Cas des alkylants qui forment des adduits en
modifiant la structure de l’ADN– Conséquence d’une interaction indirecte : Perturbation
du système enzymatique impliqué dans les phénomènes de transcription et/ou de réplication de l’ADN
• Cas des topo-isomérases, des tubulines, ou des enzymes impliqués dans la synthèse des nucléotides
– Action mixte : interaction indirecte avec l’ADN• Anthracyclines
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiquesAGENTS ALKYLANTS
• Dérivés organiques de synthèse possédant le groupement CH2-CH2-CL
• Puissant caractère électrophile : liaisons covalentes avec l’ADN cellulaire
• Bi-fonctionnalité pour la plupart des agents : formation de ponts inter et intra-brins
• Inhibition de la transcription et de la réplication des régions d’ADN concernées
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiquesAGENTS ALKYLANTS
• Moutardes à l’Azote (CPM, IFM)
– Métabolisation au niveau hépatique par différents enzymes (dont P450) en métabolites actifs
• Organo-Platines
– Hydrolyse de leurs groupements labiles (chlore ou carboxylate) di-aquo-platines
– Adduits de platine sur l’ADN
– Similitude CDDP – CBDCA : même DAP diaminé
– Différence L-OHP : di-amino-cyclo-hexane
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
AGENTS INTERCALANTS
• Topo-Isomérases
– Coupures provisoires sur l’ADN d’où maintien de la structure de l’ADN
– Inhibition des phénomènes de réparation
– Cassure simple-brin (II) et double-brin (I)
• Topo – I : CPT11, TPC
• Topo – II : VP16, VM26
Inhibiteurs des Topo-Isomérases
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
AGENTS INTERCALANTS
• Anthracyclines et anthraquinones
– Structure coplanaire : intercalation au sein de la double hélice déformation, blocage transcription et réplication
– Formation d’anions superoxyde capables d’interagir avec l’ADN
– Activation des sphingomyélinases : formation de céramides qui déclenchent les processus apoptotiques
Inhibiteurs des Topo-Isomérases
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
AGENTS INTERCALANTS
• Mélange de différents peptides de faible poids moléculaires
• Agent intercalant et scindant
• Cassure d’ADN simple, et double brin
Bléomycine
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiquesANTI-METABOLITES
• Analogie structurale étroite avec les bases pyrimidiques ou puriques ou l’acide folique
• Inhibition de systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse de nucléotides
• Anti-pyrimidiques et anti-puriques : analogues de bases qui devront être transformés au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme active de ces molécules
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES
• Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui catalysent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de
– l’adénine : fludarabine
– La guanine (6-TG)
– L’hypoxanthine (6-MP)
– L’uracile (5-FU)
– désoxycytidine (ARA-C et GMT)
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES
• Méthotrexate– Inhibition compétitive de la DiHydrofolate Réductase.
Or les folates doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl
– Déficit en folates : inhibition synthèse purines (?) et thymidine
• Raltitrexed – Inhibition TS en entrant en compétition avec le
cofacteur de l’enzyme (THF)• MTX et RTX sont poly-glutamatés par la folate
polyglutamate synthétase : action cytotoxique prolongée
Antagonistes foliniques
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES
• Les anti-puriques (6-MP, 6-TG, Fludarabine) inhibent la synthèse des AN en entrant en compétition avec les nucléotides puriques physiologiques.
• Ils peuvent être incorporés dans l’ADN ou l’ARN de façon frauduleuse
Antagonistes Puriques
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES
• L’activité cytotoxique du –FU met en jeu 3 de ces métabolites.
• Le 5-FUTP et le 5-dUTP sont susceptibles d’être respectivement intégrés dans l’ARN et l’ADN.
• L’incorporation dans l’ARN empêche la traduction de s’effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique.
• L’incorporation dans l’ADN va s’accompagner d’une inhibition des polymérases et donc inhiber la réplication. Le 5F-dUMP inhibe la TS par compétiton avec un substrat naturel, le dUMP, d’où déficit cellulaire en dTMP, constitunt nécessaire à la synthèse d’ADN.
• L’ARAC et la GMT, triphosphatées, inhibent les ADN polymérases.
Antagonistes pyrimidiques
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiquesPOISONS DU FUSEAU
• Ces médicaments interagissent avec la tubuline, protéine cytoplasmique qui existe sous deux formes : dimérique ou polymérisée. Cette dernière constitue l’appareil micro-tubulaire.
• Les dérivés de la Vinca inhibent la polymérisation de la tubuline.
• Les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée
• Dans les deux cas, rupture de l’équilibre et effet anti-mitotique.
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
AGENTS PHASE-DEPENDANTS ET CYCLE-DEPENDANTS
• Certains médicaments agissent quelle que soit la phase du cycle de division cellulaire (saug G0).
– Leur action est cycle-dépendante : dérivés alkylants
• Certains possèdent un effet en G0 :
– Leur action est cycle-indépendant : nitroso-urées et melphalan
• D’autres agents exercent leur action sur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) particulière(s).
– MTX (S et G1), Taxanes (M), inhibiteurs Topo-I
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
• Chimiothérapie adjuvante
• Chimiothérapie néo-adjuvante
• Chimiothérapie métastatique curative ou palliative
• Association radio-chimiothérapie
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
Croissance Gompertzienne (18..25)
1 g
1 kg
2 TD30 TD
109
1012
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
• Ou chimiothérapie première
• Avant traitement local ou loco-régional
• Traiter la maladie micro-métastatique
• Facteur pronostique de chimio-sensibilité
Chimiothérapie néo-adjuvante
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
• Au décours du traitement local ou loco-régional
• Traiter la maladie imperceptible
• Faible masse tumorale et faible de taux de cellules chimio-résistantes
• Études difficiles à mener / action jugée sur la survie :
– Séries importantes
– Nécessité d’un délai d’observation très long
Chimiothérapie adjuvante
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
Cinétique de décroissance tumorale
Alternating Therapy Alternating Therapy
10101212
101000
101099
101033
101066
00 33 66 99 1212 1515
Cel
l Num
ber
Cel
l Num
ber
WeeksWeeks
Sequential DoseSequential Dose--Dense TherapyDense Therapy
10101212
101000
101099
101033
101066
00 33 66 99 1212 1515
Cel
l Num
ber
Cel
l Num
ber
WeeksWeeks
Combination ChemotherapyCombination Chemotherapy
101011
22
101000
101099
101033
101066
00 33 66 99 1212 1155
1818
Cel
l Num
ber
Cel
l Num
ber
WeeksWeeks
TreatmentTreatment
LES ASSOCIATIONS:LES ASSOCIATIONS:
QUELLES MODALITESQUELLES MODALITES
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
• Curative ou palliative
• Maladie mesurables ou non mesurables
• Critère qualité de vie
• Problèmes non résolus :
– Dose-intensité
– Durée du traitement
Chimiothérapie métastatique
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
• Raccourcir les intervalles entre deux cycles
• Augmenter les posologies
• Les deux !
• Facteurs de croissance
• Support hématopoïétique
• Services spécialisés
• Toxicités
• Pathologies ciblées
Intensifications des chimiothérapies
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
Mobilisation Collection Intensification (1-3)
CD34
G-CSF G-CSF
=
=
No. Cycles Cumulative dose DI
Design of High-Dose Chemotherapy
Intensifications
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
• Cancer du sein adjuvant
• Cancer du sein inflammatoire
• Cancer du sein métastatique
• Cancer de l’ovaire
• Dysgerminomes
• Sarcomes des parties molles
• Tumeurs rares
Pathologies
Différentes stratégies chimiothérapeutiques
• Chimiothérapie intra-artérielle hépatique
• Perfusion de membres
• Chimiothérapie intra-péritonéale
• Chimiothérapie intra-thécale
Chimiothérapie loco-régionale
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Hormonothérapie
• Deux grandes pathologies :
– Cancer de la prostate
– Cancer du sein : corrélé aux récepteurs hormonaux
• Quelques autres :
– Cancer de l’endomètre
– Cancer de l’ovaire
– Sarcome, mélanome
Hormonothérapie
• Suppressive
– Castration chirurgicale : ovariectomie
– Radiothérapique
– Chimique : analogues LH-RH
• Additive
– Anti-oestrogènes : Tamoxifène
– Anti-aromatases : Anastrozole, Létrozole, Exémestane
– Progestatifs
Cancer du sein
Hormonothérapie
• En situation adjuvante :
– Tamoxifène : 5 ans
– Anti-aromatases
• En situation métastatique
– Selon statut ménopausique
– Selon cibles métastatiques
• Analogues chez la femme jeune
Cancer du sein
Hormonothérapie
• Suppressive
– Orchidectomie
– Castration chimique : analogue LH-RH
• Additive
– Anti-androgènes stéroïdiens
– Anti-androgènes non stéroïdiens
Cancer de la prostate
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Corticothérapie
• Antitumorale
– MDH
– LNH
– Myélome
• De nécessité
– Action antalgique
– Action décompressive
– Action ‘’psychologique’
• Adjuvante à la chimiothérapie (taxanes)
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Immunothérapie
• Deux pathologies :
– Cancer du rein
– Mélanomes (adjuvant ou méta&statique)
• Deux molécules :
– Interféron
– Interleukine 2
• Deux voies d’abord
– Sous-cutanée
– Intra-veineuse
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Anticorps Monoclonaux
• Rituximab (Mabthéra®)
– Anti CD20
– LNH de haut grade
– Associé au CHOP
• Toxicité cardiaque et modifications tensionnelles
– Perfusion lente à vitesse croissante
Anticorps monoclonaux
• Trastuzumab (Herceptin®)
– Anti HER2
– Cancer du sein
– Associé ou non à la chimiothérapie
• Taxane, platine, NVB, GMT
– En situation métastatique (AMM)
• Augmente : réponse / bénéfice clinique / SSR / SG
– En situation adjuvante (essais en cours)
– Durée ? ? ?
Anticorps monoclonaux
• Complications cardiaques
– Anthracyclines
– Taxol
• Troubles respiratoires
• Réactions allergiques
• Nausées, vomissements (rares)
• Douleurs ‘aux métastases’
• Insomnies
• Œdème des petites articulations
Herceptin®
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la
chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Pr J-P. LOTZ Oncologie Médicale Tenon
• Dr D. BRAULT Biochimie Tenon
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Classification OMS de la Toxicité des cytotoxiquesHémato Hb
PNN
Pl
Rénale Creat
Protéinurie
Hématurie
Gastro-Intestinale ASAT-ALAT
Ph. Alc
Bilirubine
muqueuse buccale
Nausées
Diarrhées
Toxicité pulmonaire
Toxicité cutanée
Toxicité cardiaque
Fièvre
Infection
NeuroToxicitécentrale
périphérique
douleurs
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Complications hématologiques
AnémieNeutropénie
Thrombocytopénie
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Complications Hématologiques
Hb <7 (selon terrain)
Leucocytes < 4 x 10E9/L < 1 x 10E9/LPNN < 2 x 10E9/L < 1 x x 10E9/LLymphopénie
Plaquettes < 25 x 10E9/L < 10 x 10E9/L
Hémorragie
Anémie
Neutropénie
Thrombocytémie
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Fréquente
– Plus fréquente qu’on ne le croît (CDDP)
– Prolongée en l’absence de traitement
– Aggravée par les traitements associés (RTH)
• Traitement
– Transfusions et supplémentation
– EPO
– NESP
• Surveillance virologique
Anémie
quand Hb < 7
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Anémies
Signes : dysérythropoièse, macrocytose
Anémie progressive, sauf si hémolyse (Cisplatine, Mito-C)
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Anémies
- Inflammatoires
- Carence martiale
- Envahissement médullaire
- Hypoplasie médullaire ( chimio)
Pas de traitement sans bilan de l’anémie
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Leuconeutropénies
• Le chiffre le + bas (nadir) survient 8-10j après la chimio.
• La neutropénie dure 4-5 j et la récupération s’opère en 14-21 j
•* Cordonnier C et al, Nouv Rev Hematol 1994; 64: 328-40
•** Biron P et al, J Antimicrob Chemother 1998; 42: 511-8
Neutropénie = Nombre absolu de PN < 2 x 10E9/L
Neutropénie sévère < 1 x 10E9/L
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Lymphopénie
• Réparation lente (10-12 mois)
• Risque d’infections opportunistes si CD4 < 0.2 x 109/L
Particulièrement observée avec les alkylants
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Risque infectieux // intensité & durée neutropénie
germes endogènes = entérobactéries, strepto
cathé vasculaire = staph
retardé Pseudomonas, Aspergillus
Candidoses
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Neutropénie fébrile (NF) :
• une seule détermination > 38.3°C ( en pratique 38.5 )
• deux déterminations ou plus > 38°C sur un période de 12 heures
Quelques généralités
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Toujours considérer la fièvre comme d ’origine infectieuse en situation de neutropénie
• Se méfier de l ’hypothermie (T°C < 36)
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Infections cliniquement documentées (30%)
• Infections micro-biologiquement documentées (29%)
• Fièvres d ’origine indéterminée ou inexpliquée (41%)
Evolution épidémiologique:
Aspects bactériologiques
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Nette augmentation des infections à cocci Gram+: 70%
• Stabilité en valeur absolue des infections à Gram-: 30%
• Principales espèces bactériennes identifiées par ordre décroissant: Staphylocoques à coagulase négative, Escherichia coli, staphylococcus aureus, les streptocoques oraux et pseudomonas aeruginosa
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Documentation systémique dans 88% des cas
• 65-88% de bactériémies
• 10-20% de fongémies
• 5-10% de virémies
• Coullioud D et al, Bull Cancer 1990; 77: 893-900
• Awidi et al, Eur J Cancer 1991; 27: 423-6
Epidémiologie : infections micro-biologiquement documentées
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Fréquence des portes d’entrées veineuses (33.3%) et digestives (12.7%)
• Absence de porte d ’entrée identifiée dans 32.2%
• Escande et al, Support Care Cancer1998; 6:273-80
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Systèmes d ’accès veineux permanents prolongés et de + en + fréquents
• Altération des muqueuses digestives (toxicités de la chimiothérapie et réactivations herpétiques)
• Sélection des cocci Gram+ par l ’antibiothérapie à large spectre
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Staphylocoque à coagulase - (1er rang): 20 à 50% des isolats, porte d ’entrée (mucite, VVC), résistant à la méthicilline dans 50 à 70% des cas
• Staphylocoque doré (3ème rang): porte d ’entrée (VVC, peau et poumon), résistant à la méthicilline dans 30% des cas mais forte mortalité
• Streptocoques oraux (4ème rang): porte d ’entrée (mucite +++), mortalité attribuée varie de 6 à 30%
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Entérobactéries: 21% des isolats (E.coli puis klebsielle,enterobacter, Citrobacter)
• Pseudomonas aeruginosa: fréquence à 5% mais forte mortalité (20 à 50%)
Facteurs de risques infectieux
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• La profondeur et la durée de la neutropénie restent les éléments fondamentaux dans la survenue d ’une infection, de son incidence et de sa gravité
– type de chimiothérapie et la dose utilisée
– type de la néoplasie traitée, son ancienneté et son caractère évolutif
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
– Liés au terrain
• l ’âge• performance status• diabète• cirrhose• corticothérapie
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• FDR iatrogènes
– mucite
– systèmes d ’accès veineux permanent
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Prédire le risque de l ’apparition d ’une neutropénie fébrile au moment de la prescription de la chimiothérapie
• Corrélation très significative avec l ’intensité de dose de chimiothérapie (CTE) reçue et le taux de lymphocytes < 700 à J5 de la CTE
• Blay JY, Le Cesne A et al, Presse Med 2000;29:2004-8
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Apprécier le risque de complication en termes de morbidité et de mortalité au moment de la déclaration de l’épisode fébrile
• Etude de Talcott JA et al, Arch Intern Med 1988; 148:2561-8
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Identification de 3 FDR indépendants
• patients déjà hospitalisés
• patients porteurs de co-morbidités sévères
• patients ayant une néoplasie non contrôlée
FDR infectieux: nouvelles approches
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Liés au terrain (et corrélés à une augmentation de la mortalité globale)
• âge > 40 ans et < 20 ans
• hospitalisation prolongée avant l ’épisode fébrile
• Pathologie sous jacente (leucémie aiguës, tumeurs solides en évolution
• Mauvais indice de performance
• Présence d ’une voie veineuse profonde
• Etat hématologique: taux de PNN < 100 (initialement), leur diminution à J4 et leur non restauration à J5
• Insuffisance rénale
• HIV
Facteurs pronostiques
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Trois facteurs corrélés à une augmentation de la mortalité infectieuse
• hémopathie
• insuffisance rénale
• âge
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Liés aux caractéristiques de l ’infection
• présence d ’un choc septique ou d ’un foyer infectieux (surtout pulmonaire)
• risque relatif de décès en fonction du germe*
• *Andremont A et al, Clin Microbiol Infect 1996; 1:160-7
Facteurs pronostiques
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Pas d ’hospitalisation
• Pas d ’antibiothérapie prophylactique
• Attention aux corticoïdes: la CAT est celle d ’une neutropénie fébrile
Gestion de la neutropénie non fébrile
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Risque vital
• Urgence médicale infectieuse
• Antibiothérapie sans délai
Gestion hospitalière
Ou
Gestion ambulatoire ?
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• C ’est un standard
• Permet d ’administrer l ’antibiothérapie classique recommandée (β lactamine + aminoglycoside)
• Sécurité assurée en cas de complications relevant de la réanimation
Arguments pour une gestion hospitalière
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Améliorer la qualité de vie des patients
• Diminuer le risque d ’infections nosocomiales inhérent aux hospitalisations itératives
• Diminuer le coût de la prise en charge
Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Pour un sous groupe de patients « à faible risque » identifiés par :
• FDR infectieux
• Facteurs pronostiques
• Examen médical +++
Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: quels patients ?
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Nécessité d ’études prospectives randomisées
• Collaboration étroite entre l ’hôpital et les acteurs du système de santé libérale
Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: sur quelles bases ?
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• L ’information du patient relative au risque neutropénique est capitale : celle-ci doit être claire, détaillée et adaptée au patient
• Rôle de l ’oncologue médical
• Rôle de l ’IDE des services d ’oncologie médicale
• Rôle du médecin traitant
• Rôle l ’IDE libérale
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Il faudra encore mieux communiquer +++
• Courrier médical: doit préciser les toxicités théoriques de la chimiothérapie reçue, les ATCD bactériologiques du patient et toute notion de sites colonisés
• téléphone
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Transfert de certaines compétences hospitalières en direction de « la ville »
• organisation de formations adaptées
• accessibilité à des formations continues
• désignation de correspondants privilégiés
• site d ’information internet
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Meilleure définition des différentes situations infectieuses au cours des neutropénies
• Prise de conscience médicale des modifications importantes de l ’épidémiologie bactérienne
• Individualisation du concept de durée de neutropénie
• Meilleure définition des FDR de survenue d ’infections liées à certaines bactéries et des facteurs pronostiques
Conclusion (1) : des progrès importants
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Renforcer l ’information auprès du patient
• Collaboration active entre les différents intervenants
Conclusion (2)
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Le but à terme est de mieux identifier les patients qui pourraient bénéficier d ’une prise en charge beaucoup plus ambulatoire mais tout aussi sûre
• L ’objectif d ’une meilleure qualité de vie du patient ne peut être atteint sans que celui-ci ait le sentiment d ’une très grande sécurité
Conclusion (3)
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Thrombopénies
Décalée de quelques jours / neutropénie
retardée - Carboplatine- nitroso-urée
prolongée - Busulfan
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Risque hémorragique :– Taux de plaquettes – Syndrome infectieux– Dans certains types histologiques (choriocarcinomes)– Dans certaines localisations tumorales (cerveau)
• Traitement– Transfusion : consensus quand Pl < 10 x 10E9/L (sauf
infection ou risque lié au patient)
– Thrombopoïétine ?
Thrombocytopénie
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• ASP : inhibition de la synthèse des FC vitamine-K dépendants (ATIII, II, VII, IX, X)
• MTC : syndrome hémolytique et urémique
• Prévention :
– Connaissance et dépistage
Troubles de la coagulation
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Complications rénales et métaboliques
Néphropathie uratiqueSyndrome de lyse tumoraleNéphropathies cytotoxiques
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Lyse cellulaire augmentation de la quantité d’acide urique libéré par les cellules tumorales
• Précipitation urinaire à pH bas (<6)
• Risque d’insuffisance rénale aiguë anurique
• Prévention :
– Alcalinisation, hydratation
– Uricozyme, zyloric
Néphropathie uratique
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Explosion cellulaire K+, uricémie, LDH, CPK Phosphorémie , Ca ++
– IRA
• Spontanée (tumeurs à TD rapide) ou provoquée par une corticothérapie ou une chimiothérapie
• Gravité +++
• Prévention : en avoir peur, induction en deux temps, hydratation et alcalinisation, traitement hypo-uricémiant, surveillance biologique policière
Syndrome de lyse tumorale
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Tubulopathie systématique ++
• Prévention en aigu :
– fractionnement des doses (1h)
– perfusion lente (3h),
– sérum salé
– éviter diurétiques et mannitol
– levée d’obstacle (sonde double JJ, néphrostomie)
• Néphropathie cumulative au delà de 800 mg/m², pouvant aboutir à une insuffisance chronique et à la dialyse
Néphropathies cytotoxiques : CDDP
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Beaucoup plus rare
• Favorisée par obstacle
• Se voit aux fortes doses
• Évitée par l’utilisation de la formule de Calvert
Dose = AUC x (DFG + 25)
Néphropathies cytotoxiques : CBDCA
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Tubulopathie voisine de celle observée avec le CDDP• Favorisée par les fortes doses et le fractionnement des doses
(auto-induction)• Syndrome de Fanconi
– Insuffisance rénale, hypophosphorémie, hypomagnésémie• A part : les cystites hémorragiques (CPM / IFM)• Alcalinisation / mesna préventif
Néphropathies cytotoxiques : IFM
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Néphropathies cytotoxiques : MTX
• Tubulopathie
• Or élimination rénale quasi exclusive => toxicité extra-rénale.
• Alcalinisation / acide folinique / méthotréxatémie
Rem : MTX non épurable par tech de dialyses classiques
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
STZ : néphrite tubulo-intersticielle avec atrophie tubulaire
Lomustine : fibrose rénale
Néphropathies cytotoxiques : Nitroso-urée
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Mitomycine -C
• Toxicité vasculaire > rénale
• Microangiopathie Thrombotique (MAT)• Thrombop énie
• HTA
• Anémie hémolytique
• AVC transitoire
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Hypercalcémies
Complications endocriniennes
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• 60% des hypercalcémies sont d’origine maligne
• Diagnostic clinique ++ : troubles digestifs, psychiatriques, déshydratation, troubles du rythme, HTA, IRA
• Gravité +++
• Traitement :
– Hydratation
– Bisphosphonates IV et oraux
– Chimiothérapie
Hypercalcémies
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Busulfan : syndrome addissonien
• STZ : hyperglycémies
• L-ASP : chute insulinémie, DID
Complications endocriniennes
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Hyponatrémie – Erreurs de réanimation– SIADH : VCR, CPM, CDDP– Tumeurs : CBPC
• Hypomagnésémie– Tubulopathie induite par CDDP favorise fuite K+
hyper excitabilité musculaire Mg en IV• Hypophosphorémie (surtout avec IFM)
– si < 0.32 mmol/l manif cliniques troubles neurologiques– Anomalies CV Phosphates HCO3
- -> acidose métabolique=>apport IV
Divers
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Complications digestives
Nausées et vomissementsDiarrhées et constipation
Complications hépato-biliaires et pancréatiques
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Redoutées
• Sels de platine
• Vomissements intercurrents et prémonitoires
• Prévention
– 5-HT3
– Corticoïdes
– Neuroleptiques
– Anxiolytiques
Nausées et vomissements
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• Diarrhées
– 5-FU
– CPT11
• Diarrhée immédiate prévenue par Atropine dans le cadre d’un syndrome cholinergique
• Diarrhée retardée en période d’aplasie
• Constipation et iléus
– VCR, NVB, VLB
• A part : l’entérocolite nécrosante
Diarrhées et Constipation
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Dénutrition
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• 5 Fu et Di-Hydro-Pyrimidine déshydrogénase
– Dosage sur les lymphocytes
– Carences partielle ou totale
– Toxicités hématologiques et muqueuses
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
• MTX :
– Cytolyse aiguë
– Stéatose et fibrose
• ARA-C : cytolyse
• L-ASP : pancréatite
• STZ : pancréatite
• tous les alkylants : maladie Veino-occlusive du foie (MVO)
Complications hépato-biliaires et pancréatiques
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Adaptation des doses des agents anti-cancéreux à la fonction Rénale et Hépatique du patient
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de
l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie
Anti-oestrogènesOestrogènes
Anti-aromatasesProgestatifsAndrogènesCorticoïdes
Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie
• Jean Paul Guastalla
• Centre Léon Bérard, Lyon
CANCER DU SEINeffets secondaires
des traitements adjuvants
Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie
Le tamoxifène
TAMOXIFENE profil lipidique – coagulation - vaisseaux
• Baisse 10% cholestérol et lipoprotéines de basse densité
• Protection cardiovasculaire ?
• Baisse : antithrombine III, protéine S , fibrinogène
• Risque : thrombophlébite, embolie pulmonaire
AVC
(Reis, JNCI 2001)
Effet oestrogénique du tamoxifène
TAMOXIFENE Système cardiovasculaire
• Oestrogènes
– ne réduisent pas le risque d’infarctus ni d ’AVC
– augmentent le risque d’infarctus en début de traitement
• Protection par Tamoxifène
– Oui Rutqvist JNCI 1993McDonald BMJ 1995
– Non Fisher JNCI 1998 (NSABP P1)
TAMOXIFENE Système cardiovasculaire
Scottish Cancer Trials Breast Group
1312 pts
Tamoxifène 20 mg/j 5 ans
Groupe Contrôle
• plus d ’ infarctus myocardiques• RR = 1.92 ( 0.99 - 3.73)
• moins d ’évènements thromboemboliques• RR = 0.40 (0.18 - 0.90)
McDonald, BMJ 1995
TAMOXIFENE Système cardiovasculaire
Stockholm Breast Cancer Study Group
2365 patientes en post-ménopause suivi 6 ans
Tamoxifène 40 mg/j 2 - 5 ans
Réduction significative d ’accidents cardiaques
– RR = 0.68 (0.48-0.97) P = .03
– 5 ans vs 2 ans RR = 0.37 (0.15-0.92) P = .03 – maladie thromboembolique NS
Rutqvist, JNCI 1993
Placebo Tam RR
Insuf. coronarienne 62 71 1,15
A.V. Cérébraux 24 38 1,59< 50 ans 4 3 0,76> 50 ans 20 35 1,75
TAMOXIFENE Système cardiovasculaire
NSABP P1
Fisher, JNCI 1996
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833 ;
> 50 = 7998 Suivi 69 mois
Placebo Tam RR
Phlébites 22 35 1,60< 50 ans 8 11 1,39> 50 ans 14 24 1,71
Embolies 6 18 3,01< 50 ans 1 2 2,03> 50 ans 5 16 3,19
TAMOXIFENE Thrombophlébites
NSABP P1
Fisher, JNCI 1996
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833 ;
> 50 = 7998
Tamoxifène 5 ans Cancer de l ’endomètre
Suivi Contrôle TAM
0-4 ans 14 / 29.000 44 / 30.500
5-9 ans 11 / 16.000 42 / 18.000
10-14 ans 2 / 5700 15 / 6700
15+ 1 / 817 4 / 926
Total 27 / 51 600 105 / 56 300
Méta-analyse
Le risque est corrélé à la durée du tamoxifène
Tamoxifène 2-5 ans > 5 ans pRR 2 7 < .001
Les cancers sous tamoxifène sont de moins bon pronostic
Contrôle Tam pStades III & IV 5 % 17 % .006Sarcome 3 % 15 % .02ER - 26 % 61 % .001Survie spécifique 3 ans 94 % 76 % .02
TAMOXIFENE Pronostic des cancers de l’endomètre
Bergman, Lancet 2000
Globalement risque x 2,53 : 0,91 / 1000 / an vs 2,30
placebo (6707) Tam (6681) RR
< 50 ans 8 9 1,21
> 50 ans 7 27 4,01
TAMOXIFENE Cancer de l’endomètre NSABP P1
Fisher, JNCI 1996
Tous de stade 1 sauf un stade IV (placebo)
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998
Pas d ’épaississement de la muqueuse ni d ’altération cyto histologique [Cheng Gyn Oncol 1997]
Sauf si aménorrhée due au tamoxifène [Chang BCRT 1998]
Tam : effet anti-oestrogénique sur la muqueuse utérine si milieu riche en oestradiol
suppression ovarienne + Tam ?
TAMOXIFENE et endomètre Femme non ménopausée
Placebo Tam
B. de chaleur 69 % 80% Métrorragies 35% 55% S. dépressif 35% 35%
TAMOXIFENE et symptômes gynécologiques : NSABP P1
Fisher, JNCI 1996
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833;
> 50 = 7998
Tamoxifène : symptômes en pré-ménopause
0
10
20
30
40
50
60
70
80
bouffées dechaleur
pertes vaginales irrégularitésmenstruelles
tamoxifèneplacebo
Kystes ovariens sous Tamoxifène
• 142 patientes sous Tam, écho-vaginale, oestradiol, FSH
• Kystes : 24 patientes
– Pré-ménopause (60 pts) 40%
– Post-ménopause (82 pts) 0
• A. multi-variée : corrélation avec – taux d’œstradiol p < .001– âge jeune,absence de chimiothérapie
• Persistance de règles sous Tam = 81% de kystes
• Recommande traitement conservateur des kystes fonctionnels
Mouritz, BJC1999Effet direct sur l’ovaire du tamoxifène
Tamoxifène pendant la grossesse
• Grossesse sous Tam (arrêté à la semaine 20)• Amniocentèse : caryotype 46 XX• Utérus et ovaires échographiquement normaux• Fille avec organes sexuels ambigus
o gros clitoriso ouverture urétrale intra-vaginaleo fusion des lèvres
Rappel : distilbène
Tamoxifène et sexualité
• Études difficiles : impact psychologique du cancer, impact de la chimiothérapie, avancée en âge durant les études
• Les études ne distinguent pas ‘ménopause ou non’
• Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et dyspareunie (effet anti-oestrogénique sur la muqueuse)
[Ganz BCRT 1996]
• Réversibilité à l ’arrêt du Tamoxifène (sauf si ménopause) [Mouritz, IJGC 1999]
Tamoxifène et qualité de vieNSABP - P1
• pas de différence de qualité de vie (questionnaires)
entre tamoxifène et placebo
Day, JCO 1999]
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ;
40-49 = 4833;
> 50 = 7998
Placebo Tam RR
Cataractes 507 574 1,14
opérées 73 114 1,57
Fractures os 137 111 0,81< 50 ans 23 20 0,88> 50 ans 114 91 0,79
TAMOXIFENE Autres effets secondaires : NSABP P1
Fisher, JNCI 1996
13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833;
> 50 = 7998
Tamoxifène Autres effets secondaires
Prise de poids : pas de différence avec placebo
Rétinopathie réversible
Douleurs articulaires
Céphalées
Migraines de type cataménial si ATCD
(rôle probable du taux d ’oestradiol circulant)
Tamoxifène Autres effets secondaires : stéatose hépatique
66 pts ; âge moyen = 49 ans ; tam 40 mg x 3 – 5 ans
scanner : stéatose hépatique = 36%
SGOT, SGPT, GGT = 50% Début focalisé puis diffusion totalité du foie Régression : 1 - 14 mois après arrêt du tam
Deux cas décrits d’évolution CIRRHOTIQUE Prévention par bezafibrate ? (activateur enzymatique)
Ogawa, Lancet 1998
Les anti aromatases
en post-ménopause
Etude ATAC Tolérance
Anastrozole mieux toléré %
bouffées de chaleur 40 / 34
prise de poids 9 / 11pertes vaginales 3 / 11métrorragies 4 / 8cancer endomètre 0,1 / 0,5thrombo-embolies 2 / 3accidents vasculaires cérébraux 1 / 2
Tamoxifène mieux toléré
fractures 1 / 2
troubles musculo-squelettiques 21 / 28
Baum, San Antonio 2001
Suppression de la fonction ovarienne
Castration définitive
Pas de données de toxicité exploitables
dans les études randomisées anciennes
Agonistes de LH-RH
ZEBRA: taux d ’aménorrhée
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7
Time after entry (years)
Per
cent
age
of p
atie
nts
with
am
enor
rhoe
a
goséréline 3.6 mg : 797 pts
CMF : 817 pts
Jonat W. Proc ASCO 2000
420
-2-4
-6
-8-10
-12-14
1 year 2 years 3 years
% é
tat b
asa
l
-16
-18
4
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
1 year 2 years 3 years
rachis col fémur
goséréline CMF
ZEBRA sous protocole densité osseuse
Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000;
% é
tat b
asa
l
96 pts (goséréline n=53; CMF, n=43)
ZEBRA : Qualité de vie
14
12
10
8
6
4
2
0
-2 3 mois 2 an 3 an Visit
Lea
st s
qu
are
mea
n
goséréline 3.6mgCMF
Traitement
1 an6 mois
p<0.00001
p<0.00001
NS
NS
NS
Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000;
Agonistes de LH-RH+ Tamoxifène
Estradiolémie sous Goséréline / Tam (pg/ml)
Moyenne basale 6 Sem 1 an
Goséréline 123 23 21
Tamoxifène 123 425 338
Gos. + Tam 116 23 19
Klijn, JNCI 2000
Symptômes sous Buséréline / Tam
Tam (54) B. (54) B.- Tam (53) p
Bouffées chaleur 40% 88% 87% .001
Aménorrhée 23% 98% 100% .001
Vomissements 12% 0 2%
Kystes ovariens 3 pts 0 0
Ménorragies 1 pt 0 0
Troubles visuels 1 pt 0 0
Klijn, JNCI 2000
Augmentationde risque
Bouffées de chaleur
Métrorragies
Cancer endomètre
Thrombophlébites
Acc. Vasc. Céréb.
Pas d ’augmentation de risque
DépressionPrise de poidsNausées-vomissementsDiarrhéeDysfonctions sexuelles
Conclusion sur l’hormonothérapieTamoxifène
Pas de protection cardiovasculaire
Conclusion sur l’hormonothérapie
Tamoxifène pré-ménopause– moins de : thromboses, AVC, cancer endomètre, bouffées de chaleur – plus de : kystes ovariens, irrégularité menstruelle,
retentissement sexuel
• Anastrozole : mieux toléré que Tam sauf os et muscles
• Agonistes de LHRH : castration transitoire, réversible
• Agonistes + Tam : corrections de certains effets du Tam• mais données encore parcellaires
• Agonistes + anti-aromatases ?
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
• Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
• Différentes stratégies chimiothérapeutiques• Hormonothérapie• Corticothérapie• Immunothérapie• Anti-corps monoclonaux• Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie• Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie• Prise en charge des complications biologiques de
l’immunothérapie
Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
– Ces effets sont doses – et rythme-dépendants
• Syndrome pseudo-grippal
• Troubles psychiatriques
• Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie
• Insuffisance rénale
• Insuffisance médullaire (30% de grade II)
• Troubles hépatiques : cytolyse, ictère, ascite
• Troubles glycémiques
Interféron
Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
• Troubles hématologiques : anémie et thrombocytopénie• Cytolyse• Insuffisance rénale aiguë• Dysthyroïdie• Fièvre, frissons• Syndrome rétentionnel transitoire mais parfois
impressionnant
– Ces effets sont dose et voies - dépendants
Interleukine 2
CONCLUSION