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Maladies systémiques induites par les médicaments

Dr Agnès DuquesneDépartement de PédiatrieConsultation de Rhumatologie pédiatriqueHôpital Edouard Herriot - Lyon

RPRRA 30 novembre 2007

Critères d’une maladie induite

� N’existe pas avant le début du traitement

� Débute après l’exposition au traitement� Régresse ou disparaît après l’arrêt du

traitement


Adverse Drug Reaction (ADR)

� Définie par la World Health Organization– Type A : réaction prévisible, fréquente, en relation avec l’action pharmacologique du médicament• Surdosage• Effets secondaires 80%• Intéractions médicamenteuses

– Type B : imprévisible, indépendante de l’action pharmacologique du médicament• Intolérance• réaction idiosyncrasique 20%• Mécanisme allergique ou d’hypersensibilité• Réaction auto-immune


Classification des réactions allergiques ( type B)�Gell et Coombs:� Type I : Hypersensibilité immédiate IgE dépendante

� Type II : cytotoxicité IgM ou IgG dépendante

� Type III: réactions à complexes immuns circulants ( activation du complément)

� Type IV: hypersensibilité retardée par sensibilisation des lymphocytes T


3 mécanismes possibles� Allergie� Hypersensibilité:

– Maladie sérique– Pseudo-maladie sérique– DRESS

� Réaction auto-immune:– Lupus induit– Hépatite auto-immune– Vascularite– sclérodermie


Maladie sérique� Décrite en 1905 après injection de sérum anti-diphtérique de cheval

� Tableau classique: fièvre, adp, éruption cutanée, troubles gastro-intestinaux, malaise souvent associés à une atteinte rénale (ptu, htu)

� Dépôts de CIC dans les petits vaisseaux, activation du complément et inflammation secondaire


Pseudo-maladie sérique

� Notion introduite par Gleishman en 1984 en raison des différences cliniques et biologiques avec la maladie sérique

� Début en moyenne 1 semaine après la prise du médicament (3 jours - 3 semaines)

� Clinique: plaques urticariennes, arthralgies, adp, dlrsabdominales, ± fièvre

� Biologie: pas de CIC, Complément Nl, pas de Ptu � Durée : 3-8 jours� Bon pronostic, (4 cas avec séquelles prolongées King 2003)


Arthralgies + éruption


Médicaments en cause

� Cefaclor � Ciprofloxacine� Minocycline� Carbamazépine� AINS� Phénylbutazone� Triméthoprine-sulfaméthoxazole


CEFACLOR� Céphalosporine de 2ème génération � Incidence PMS

• Kunnamo 1986 : 4,7 / 100 000 enfants avant 16 ans– 238 enfants avec arthrite : 15 SSLD

• Centre de Pharmaco-vigilance (1986-1990)– 137 effets secondaires sous Céfaclor dont 94 PMS– Incidence PMS sous Céfaclor: 0,024 à 0,2%

� 8 cas rapportés entre 1989 et 1990 par T.VialÂge moyen: 3,5 ans délai : 5,8 jours ( 2-8)Arthralgies 8/8 , urticaire 7/8, fièvre 3/8Durée moyenne des symptômes: 3,4 jours ( 2-6)Hospitalisation 4/8 Évolution bénigne : 8/8


mécanisme� Pas de preuve d’un mécanisme identique à la maladie

sérique ( pas de CIC, Complément normal)

� Possible mécanisme idiosyncrasique mettant en jeu unebiotransformation hépatique de la drogue – mère

� Pas d’explication sur le mécanisme de la PMS avec leCéfaclor et sa plus grande fréquence chez l’enfant

� Pas de réaction croisée avec les autres céphalosporines


Maladies auto-immunes induites par les médicaments� 89 / 41 900 (0,2%) ADR systémiques auto-immunes déclarées entre 1991-1994 (Centre Français de Pharmacovigilance T. Vial 1997)

� Dont : lupus 61% (54 cas)sclérodermie 8%Dermatomyosite 12%ACAN + 19%

� Délai minimum : 1 mois de traitement� 100 médicaments différents impliqués


Lupus induit : critères� Hess (NEJM 1988)– Prise d’un médicament potentiellement inducteur de lupus

– Pas de lupus préexistant– ACAN + et au moins un signe clinique de Lupus systémique

– Amélioration clinique et biologique àl’arrêt du traitement


Lupus induit : signes cliniques

� Sex-ratio 3F/1H� Délai d’apparition: 6 semaines - 2 ans� Début le plus souvent brutal� Fièvre, malaise,éruption, arthralgies ou arthrites (petites et grosses articulations,symétrique) myalgies,pleurésie

� Atteinte SNC et atteinte rénale ( GN) rares� Signes cutanés inconstants� Critères ACR incomplets


Lupus induit : signes biologiques� VS, anémie non hémolytique� Pas de leucopénie ni thrombopénie� ASAT, ALAT� C3, C4, CH50 normaux� ACAN ⊕⊕⊕⊕ 100% des cas

– Taux variable 1/80 à 1/600

� Pas d’Ac anti-ADN natifs� Ac anti-histones ⊕⊕⊕⊕ 95% des cas� p-ANCA inconstants


Lupus induit : évolution

� Régression des symptômes en 4 à 6 semaines après l’arrêt du traitement

� Disparition des ACAN en 6 à 12 mois� Rechute habituelle en cas de

réintroduction du médicament� Présence isolée d’ACAN : pas d’arrêt

de traitement



� Minocycline� Hydralazine� Procaïnamide� Methyldopa� Sulfasalazine� Anti-TNFα

� Anticonvulsivants� Interféron α


Minocycline� Antibiotique de la famille des tétracyclines utilisé dans le traitement prolongé de l’acné

� 4 types de maladies induites par le ttt chez 82 patients (Elkhayam 1999) suivis pendant 3 ans– Pseudo-maladie sérique 12 cas – Lupus induit 36 cas– Hépatite auto-immune 30 cas– Vascularite 4 cas

� Age moyen: 17 ans� Symptômes les plus fréquents: arthralgies, arthrites, fièvre, éruption

� Délai moyen : 16 jours (PMS), 30 mois (lupus)� Biologie: ACAN ⊕ 95%

p-ANCA ⊕ 20/24Ac anti-histone 4/31

0/3 (0%)3/5 (60%)10/30 (33%)-anticardiolipine

4/4(100%)6/7(85%)10/13 (77%)-p-ANCA

1/3 (33%)2/9 (22%)4/31 (13%)-anti-histone

0/3 (0%)7/22 (32%)4/35 (11%)-Anti-ADN

2/4(50%)25/28 (89%)36/36 (100%)-ACAN

0040Pleurésie

0400Ictère

37712Éruption

4111211Fièvre

411264Arthrites

4223611Arthralgies

30mois(24-36)19 mois(2-120)30 mois(6-72)16 jrs(7-35)Durée du ttt

100100100150Dosage mg/j

24(19-32)23 (14-49)17 (14-31)18 (12-31)Âge moyen

3/121/930/66/6Sexe F / M

Vascularite

(n=4)

Hépatite auto-immune( n=30)

Lupus induit

( n=36)

Pseudo-maladie sérique (n=12)caractéristiques

Pathologies induites par la Minocycline (Elkayam et al. Revue de la littérature)


Anti-TNFα

� Infliximab et étanercept� Apparition d’ACAN chez 11% des

patients après 6 mois de traitement� Lupus vrai exceptionnel ( < 10 cas

publiés)


Mécanisme : hypothèses� médicaments jouant le rôle d’haptène et

rendant l’ADN antigénique

� Diminution de la méthylation de l’ADN des lignées T CD4

� Surexpression du LFA-1 entraînant une auto réactivité via l’apoptose des macrophages et l’exposition au système immunitaire du matériel chromosomique


Réactions d’hypersensibilitéDRESS� Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ( Bocquet et al 1996)

� Ou «réaction d’hypersensibilité aux anticonvulsivants »

� 94 cas publiés� 11 cas rapportés aux USA sur 5 ans (1995-2000)


Critères diagnostiques� 1/ éruption cutanée médicamenteuse� 2/ anomalies hématologiques

– Hyper éosinophilie >1,5 G/l– ou présence de lymphocytes atypiques

� 3/ participation systémique– Adénopathies > 2 cm– ou hépatite ( transa x2)– ou néphrite interstitielle– ou pneumopathie interstitielle– ou cardite (atteinte myocardique)

DRESS= association de 3 critères, un de chaque catégorie


Signes cliniques� Délai: 1 à 8 semaines� Fièvre constante, prolongée sur plusieurs semaines� Éruption cutanée morbilliforme puis érythrodermie et desquamation, érythème facial péri-orbitaire

� Biopsie cutanée: infiltrat superficiel et péri-vasculaire ± infiltrat à éosinophiles

� Atteinte ORL fréquente : poly- adénopathies� Atteinte hépatique: transaminases, HM, hépatite fulminante

� Atteinte rénale: néphrite interstitielle� Atteinte pulmonaire: pneumopathie interstitielle àéosinophiles

� Atteinte myocardique


Signes biologiques� Hyperleucocytose à éosinophiles 90%

– jusqu’à 20 000/mm3

� Infection concommitante 64% – Virale: HHV6, CMV,– Mycoplasma Pneumoniae

� Traitement :– arrêt définitif du médicament incriminé

– Corticothérapie orale

� Pronostic: 10% mortalité (hépatite fulminante)– Néphropathie interstitielle

– Péricardite, myocardite

� Délai de guérison:– plusieurs semaines à plusieurs mois– rechutes possibles



� Anti-convulsivants: carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

� Sulfasalazine� Minocycline� Sulfaméthoxazole/triméthoprime� Captopril� Allopurinol


Mécanisme

� Facteurs prédisposants probables:– Acétyleurs lents– Antécédent personnel ou familial de

DRESS– Incapacité génétique à détoxifier certains

métabolites toxiques par anomalie du cytochrome P 450 ( oxydes arènes pour les anti-convulsivants)

– Rôle de co-facteur de certains virus (HHV6)


Vascularites d’hypersensibilité� Série de Garcia-Porrua (2001):� Délai de 1 à 3 semaines après la prise du médicament� Signes cutanés 100%

– Purpura vasculaire 78,1%– Rash maculopapuleux 17,2%– Rash urticarien 14,7%

� Signes articulaires 29,7% � Atteinte viscérale digestive ou rénale 15,6%� histologie : vascularite lymphocytaire ou leucocytoclasique � Nécrose fibrinoïde inconstante� Médicaments en cause: ATB, anticonvulsivants, AINS� Guérison complète habituelle


Vascularites à ANCA� Exceptionnel en pédiatrie� Tableau clinique comparable à celui des vascularites primitives ( Churg et Strauss, Wegener, micro-polyangéite)

� Délai de plusieurs mois à plusieurs années� Atteintes viscérales graves améliorées par l’arrêt du traitement

� Médicaments incriminés: – D-Pénicillamine, sulfasalazine, minocycline


Conclusion� Peu d’études spécifiques en pédiatrie

� Y penser devant des manifestations cutanées et articulaires aiguës

� Bon pronostic habituel

� Nécessité de déclaration au centre de Pharmaco-Vigilance

� Faut-il continuer à utiliser la minocycline dans l’acné?


Remerciements

� Julie MANIERE et Behrouz KASSAÏService de Pharmacologie clinique, Centre d’Investigations cliniques

Faculté de Médecine Laennec Lyon 3e

� Thierry VIALCentre Régional de PharmacoVigilance162 Av.Lacassagne - Lyon 3e

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