Maladies Systémiques et Rhumatismes Inflammatoires (Hors PR, SpA et arthropathies métaboliques)

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29Revue du Rhumatisme 74 (2007) 29-41

Maladies Systémiques et Rhumatismes Inflammatoires(Hors PR, SpA et arthropathies métaboliques)

Olivier Meyer

Service de Rhumatologie, CHU Bichat, 46, rue Henri Huchard, 75018 Paris, France

Résumer 20 ans de progrès en quelques pages relève de la gageure et délibérément nous limiterons l’exposé à 5 ou 6 chapitres tels que la défi nition de critères interna-tionaux de classifi cation, d’activité ou de chronicité, les nouveautés physiopathologiques, les méthodes d’explo-ration modernes, les essais thérapeutiques les plus signi-fi catifs passés au crible de la médecine basée sur les preu-ves. Nous laisserons de côté les perspectives futures pour un article destiné à célébrer le… 30ème anniversaire !

Lupus systémiqueLes critères de classifi cation de l’ACR 1982 n’ont

subi qu’un discret « toilettage » en 1997 avec la dispa-rition des cellules LE et l’apparition des anticorps an-tiphospholipides, la fausse sérologie syphilitique étant désormais renforcée par l’anticoagulant circulant et les anticardiolipine [1]. Les manifestations psychiatriques ont fait l’objet d’une description exhaustive (Tableau 1) soulignant la diversité des signes cliniques et l’impor-

tance des troubles cognitifs [2]. Le caractère organique des troubles psychologiques et/ou psychiatriques est souvent diffi cile à affi rmer malgré les diff érentes explo-rations complémentaires d’imagerie anatomiques ou fonctionnelles proposées pour l’affi rmer : scintigraphie, SPECT, Tep Scan, Angio IRM (MRA), spectroscopie de résonance magnétique (MRS) imagerie de transfert de magnétisation (MTI).

Les marqueurs biologiques se sont montrés déce-vants, qu’il s’agisse des anticorps anti-ribosomes P, des anticorps antiphospholipides, et plus récemment des anticorps anti-récepteurs NR2 des glutamates (NMDA) (N-méthyl-D-aspartate).

Les complications cardiovasculaires liées au lupus lui-même et aux traitements corticoïdes ont fait l’objet de nombreuses publications dans la littérature nord-améri-caine avec une mortalité « tardive » élevée. Le dépistage d’un taux élevé de plaques d’athérome coronaire [3] et carotidiens [4] chez des femmes lupiques doit amener à renforcer les mesures préventives et un dépistage systé-matique des facteurs de risque classiques (tabac, choles-térol, diabète, obésité …) et leur correction stricte.

Les atteintes rénales glomérulaires, longtemps clas-sées selon les critères de l’OMS (1982), ont été revues en 2003 et une nouvelle classifi cation a été adoptée se-lon des critères d’activité ou de chronicité par la Société Internationale de Néphrologie (ISN) et la Société de Pathologie Rénale (RPS) (Tableau 2) [5]. Par rapport à l’ancienne classifi cation, la classe I disparaît. La classe III se défi nit comme une atteinte focale (atteinte de moins de 50 % des glomérules), la classe IV comme une atteinte de plus de 50 % des glomérules (Fig. 1). On distingue désormais deux classes IV diff érentes : IV-G (atteinte globale soit plus de 50 % du volume d’un glo-

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Mots clés : Lupus ; Sclérodermie ; Traitement ; Antiphospholipides ; Dermatomyosite ; Syndrome de Sjögren ; Vascularites

Tableau 1 : Principaux syndromes neuropsychiatriques du LED définis par la nomenclature de l’ACR

Système nerveux central Système nerveux périphérique

- Méningite aseptique- Maladie cérébro-vasculaire- Syndrome démyélinisant- Céphalées- Mouvements anormaux- Myélite- Épilepsies- État confusionnel aigu- Anxiété- Dysfonction cognitive- Troubles de l’humeur- Psychose

- Syndrome de Guillain-Barré- Neuropathie végétative- Mononeuropathie- Myasthénie- Neuropathie des nerfs crâniens- Plexopathie- Polyneuropathie

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mérule donné) et IV-S (atteinte segmentaire : moins de 50 % du volume d’un glomérule donné). Les clas-ses III, IV-G et IV-S sont catégorisées selon la nature active (A) ou chronique, c’est-à-dire scléreuse (C). La forme extra-membraneuse (classe V) peut être associée à des lésions de classe III ou IV. La classe VI est défi nie par la présence de plus de 90 % de glomérules scléreux. Par ailleurs, les lésions de sclérose interstitielle, d’atro-

phie tubulaire et les lésions vasculaires doivent être dé-crites en raison de leur im-portance diagnostique et thérapeutique.

Les méthodologistes ont élaboré des index d’ac-tivité qui aident le clinicien à suivre l’évolutivité du lupus à chaque consulta-tion. Tous ces index sont corrélés entre eux (SLAM, SLEDAI et SLEDAI-2K, ECLAM, BILAG…) mais le plus pragmatique en terme de clinique, bien que assez complexe, semble être le BILAG qui vient d’être actualisé en 2004 mais né-cessite un programme in-formatique onéreux pour être utilisé en routine. Le SLICC-ACR est le seul in-dex de chronicité élaboré : sa valeur pronostique pour la survie des malades est très bonne.

La physiopathologie du lupus systémique a beau-coup progressé autour du concept de l’immunité innée, de l’IFNα et des complexes immuns faits de nucléosomes : ainsi il a été montré que l’agression cel-lulaire cutanée par exemple par les U.V. entraînait, par des phénomènes d’apop-tose et de nécrose, une li-bération de quantités éle-vées de nucléosomes dont l’épuration plasmatique est défi ciente au cours du lu-

pus. Liés ou non aux autoanticorps correspondants, les nucléosomes vont stimuler certains récepteurs TOLL intra-cellulaires, notamment ceux des cellules dendriti-ques plasmacytoïdes immatures et entraînent une ma-turation de ces cellules présentatrices d’antigènes ainsi qu’une production très élevée d’IFNα. L’augmentation des IFNα a pour conséquence une activation de nom-breux gènes pour lesquels l’IFNα est un promoteur

Tableau 2 : Classification des néphrites lupiques (ISN/RPS 2003)

Classe I GN mésangiale minime

Classe II GN proliférative mésangiale

Classe III GN focale (<50% de l’ensemble des glomérules)

III (A) lésions actives

III (C) lésions chroniques inactives

III (A/C) lésions actives et inactives

Classe IV GN diffuse (>50% de l’ensemble des glomérules)

IV-S (A) lésions actives segmentaires (<50% du volume des glomérules)

IV-G (A) lésions actives globales (>50% du volume des glomérules)

IV-S (A/C) lésions actives et chroniques segmentaires

IV-G (A/C) lésions actives et chroniques globales

IV-S (C) lésions chroniques inactives (cicatrisées) segmentaires

IV-G (C) lésions chroniques inactives (cicatrisées) globales

Classe V GN extramembraneuse

Classe VI GN scléreuse (> 90% des glomérules sclérosés sans activité résiduelle)

Fig. 1 : Glomérulonéphrite proliférative diffuse classe IV-G (A) (en cartouche : prolifération épithéliale en croissant.)

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et parmi les conséquences une stimulation élective de la voie TH2 de l’immunité acquise avec production d’IL10 en grande quantité. Il en résulte une produc-tion élevée d’anticorps antinucléaires et en particulier anti-nucléosomes et anti-ADN natif. Le dosage des an-tinucléosomes a d’ailleurs été proposé en routine pour mesurer les autoanticorps spécifi ques du lupus en rem-placement des anti-ADN natif. La présence d’autoan-ticorps antinucléaires (anti-Sm, RNP, SSA-Ro, ADN, histones et phospholipides, etc.…) précède le dévelop-pement des premiers signes cliniques du lupus parfois de plusieurs années [6], en particulier les antinucléoso-mes qui sont néphrotoxiques [7].

La prise en charge thérapeutique du lupus passe toujours par l’utilisation des antimalariques de syn-thèse dont les vertus ont été amplement démontrées à travers des études de sevrage soit du fait de rémissions prolongées, soit du fait d’une grossesse. Le bénéfi ce en terme de prévention des rechutes est tel que plusieurs séries ont démontré l’innocuité de l’hydroxychloroqui-ne chez la lupique enceinte avec comme corollaire la poursuite de ce médicament durant toute la grossesse et le post-partum.

Le traitement des formes sévères de lupus a fait l’ob-jet d’études contrôlées mais toujours sur des eff ectifs limités en cas de glomérulonéphrites lupiques. Les glo-mérulonéphrites prolifératives diff uses ou segmentaires et focales ne relèvent plus exclusivement d’un traite-ment d’attaque par le cyclophosphamide IV selon le protocole du NIH dit « long » [8] associé aux bolus de méthyl prednisolone. Des traitements plus courts ont donné, à l’occasion d’études contrôlées, des résultats équivalents [9] en termes de rémissions complète (ou incomplète) et en termes de fréquence des rechutes. Le mycophénolate a été étudié en traitement d’attaque et s’est révélé équivalent au cyclophosphamide per os [10] voire plus effi cace que 6 mois de cyclophosphamide IV [11]. Un traitement d’entretien est nécessaire pour maintenir le résultat acquis : soit par l’azathioprine soit par le mycophénolate que le traitement d’attaque ait été le mycophénolate [12] ou le cyclophosphamide IV durant 6 mois [13].

La fréquence des aménorrhées iatrogènes défi nitives après cyclophosphamide prolongé, notamment chez les femmes de plus de 30 ans, a amené certaines équipes à utiliser l’azathioprine en traitement d’attaque, soit au cours d’études rétrospectives (équipe canadienne), soit après randomisation, en association avec la méthyl-prednisolone (IV 3 à 4 cycles) contre le cyclophospha-mide IV (13 cures en deux ans). Les résultats de l’étude contrôlée montrent un taux de rechute plus élevé (RR :

8,8) dans le groupe azathioprine après un taux de ré-mission équivalent et un taux d’infection zostérienne plus élevé [14]. Si la grossesse n’est plus redoutée par les praticiens en charge des malades lupiques, à condi-tion que la maladie soit stabilisée depuis plus de 6 mois et en dehors de tout antécédent contre-indiquant celle-ci (thrombose artérielle notamment) la contraception reste un sujet débattu. Deux études contrôlées prospec-tives ont montré que les estroprogestatifs utilisés aux États Unis et au Mexique pourraient être prescrits aux femmes lupiques indemnes de syndrome des antiphos-pholipides et dont le lupus était peu ou pas évolutif, avec un recul cependant limité à un an [15, 16].

Syndrome des Antiphospholipides (SAPL)Décrit initialement par Soulie et Boff a en 1975, le

syndrome des antiphospholipides, parfois appelé syn-drome de Hughes par les Britanniques a fait l’objet de critères préliminaires, proposés par Alarcon Segovia en 1992, puis de critères internationaux dits de SAP-PORO, publiés en 1999 (Tableau 3) [17]. Ceux-ci ne retiennent que le versant thrombotique et le versant obstétrical ignorant les cytopénies (thrombopénie mais aussi anémie hémolytique) et diverses manifestations cutanées (dont le livedo reticularis) ou neurologiques (telle la chorée) et au plan immunologique ignorant la fausse sérologie syphilitique au profi t des seuls anticoa-gulants circulants et des anticardiolipine. Plus récem-ment, ce même comité international a amendé certains critères en introduisant les anticorps anti-β2GPI, co-facteur protéique principal des phospholipides [18]. D’autres cofacteurs protéiques semblent également im-portants mais ne sont pas encore retenus parmi les cibles à rechercher à l’occasion du bilan pour accidents obsté-tricaux à répétition, les anti-annexine 5 par exemple.

Les examens conseillés sont donc la recherche d’un anticoagulant circulant de type anticoagulant du lupus en combinant plusieurs test de dépistage (TCA, TTD, dRVVT) sans puis avec adjonction de plasma témoin parfois après incubation à 37 °, et un test de neutrali-sation avec un excès de thromboplastine ou d’extrait plaquettaire. Les autres tests proposés sont la recherche d’IgG (voire pour certains auteurs d’IgM) anti-cardio-lipine et d’IgG (voire d’IgM) anti-β2GPI.

Les grandes études de suivi de patients porteurs (de taux élevés) d’anticorps antiphospholipides ont toutes montré un risque relatif signifi cativement augmenté de thrombose vasculaire chez les sujets ayant soit un anti-coagulant circulant allongeant le dRVVT, soit des taux élevés d’IgG anti-β2 GPI.

La pathogénie du SAPL reste encore discutée mais

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des progrès ont été faits notamment pour le versant obstétrical avec les travaux de l’équipe de Jane Salmon qui démontrent le rôle important joué par les com-plexes immuns phospholipides/cofacteur protéique et anticorps correspondant capables d’activer le complé-ment et de provoquer des lésions placentaires L’hépa-rine agit non par ses propriétés anticoagulantes mais par son action anticomplémentaire : les autres anticoa-gulants, tel l’hirudine, sont ineffi caces alors qu’un anti-C5 monoclonal est actif pour prévenir les résorptions embryonnaires constatées dans le modèle murin [19].

Parmi les progrès cliniques en matière de SAPL, il faut citer le travail des groupes européens et internatio-naux qui ont regroupé dans des registres sur Internet plus de 1000 cas de SAPL avec les principales carac-téristiques cliniques et biologiques [20] ainsi que la forme diff use la plus grave de SAPL appelé « syndrome catastrophique » ou CAPS. [21]

Les résultats des études contrôlées comparant dif-férents protocoles thérapeutiques ont montré les résul-tats suivants :

en prévention primaire, absence d’effi cacité de l’aspirine à faible dose pour prévenir un accident vas-culaire cérébral chez les sujets indemnes porteurs de taux élevés d’anticorps antiphospholipides [22].

chez la femme enceinte ayant un syndrome avéré des APL, intérêt de l’association héparine plus aspirine [23].

chez le patient ayant eu un épisode thromboti-

que avéré nécessitant un traitement anticoagulant au long cours à dose effi cace, il n’est pas nécessaire (sauf rethrombose) d’obtenir une INR entre 3 et 4, les ré-sultats avec une INR entre 2 et 3 étant équivalents avec des fréquences de saignements moins importantes [24,25].

Sclérodermie systémiqueLes critères de classifi cation ACR de 1980 (validés)

avaient l’inconvénient de laisser de côté les patients ayant une sclérodermie cutanée limitée (sclérodactylie) sans atteinte viscérale mais avec des antoanticorps de spécifi cité reconnue comme « satisfaisante » tels que les anticorps anti-centromère. La classifi cation en sous groupes des sclérodermies limitées proposée par Leroy et coll. en 2001 (bien que non validée) a l’avantage de pouvoir inclure les patients qui se distinguent ainsi en sclérodermies limitées et sclérodermies cutanées limi-tées (Tableau 4) [26].

Les diff érentes atteintes viscérales des sclérodermies ont fait l’objet d’une stratifi cation en échelle de sévérité de 0 (normal) à 4 (défaillance complète). Les 9 « appa-reils » ou manifestations retenus sont l’état général, les vaisseaux périphériques, la peau, les articulations et les tendons, les muscles, le tractus digestif, le poumon, le cœur, le rein [27].

De très grosses séries nationales multicentriques ont été publiées [28] et des études génétiques, biologi-ques et immunologiques peuvent ainsi être menées sur

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Tableau 3 : Critères de classification révisés du syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est présent si le patient répond au moins à un critère clinique et un critère biologique parmi les suivants (le délai entre critère clinique et critère biologique ne doit pas être inférieur à 12 semaines ou supérieur à 5 ans).

Critère clinique

1. Thrombose vasculaire : un ou plusieurs épisodes cliniques de thrombose artérielle, veineuse (phlébite superficielle exclue) ou des petits vaisseaux touchant tout tissu ou organe confirmé objectivement (imagerie ou histologie)

2. Grossesse morbide

a. Une ou plusieurs morts fœtales inexpliquées d’un fœtus normal après la 10ème semaine de gestation

b. Une ou plusieurs naissances prématurées avant la 34ème semaine de gestation liée :

- Soit à une éclampsie ou pré-éclampsie sévère

- Soit à des signes reconnus d’insuffisance placentaire

- Soit au moins 3 fausses-couches spontanées consécutives précoces avant la 10ème semaine de gestation sans anomalie maternelle anatomique, hormonale ou chromosomique.

Critère biologique

1. Présence d’un anticoagulant circulant (LA) dans le plasma à 2 occasions séparées d’au moins 12 semaines détecté selon les recommandations de la Société Internationale d’Hémostase et de Thrombose

2. Présence d’anticardolipine d’isotype IgG ou IgM dans le sérum ou le plasma à taux moyen ou élevé (en général > 40 UGPL ou MPL ou > 99ème percentile) à deux occasions séparées par au moins 12 semaines, mesurés par un test ELISA standardisé.

3. Présence d’anti-β2GPI d’isotype IgG ou IgM dans le sérum ou le plasma (à un titre > 99ème percentile) à deux occasions séparées par au moins 12 semaines, mesurés par un test ELISA standardisé.

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des eff ectifs importants ; des protocoles thérapeutiques nécessitant ces grandes séries ont été initiées. Les pro-grès récents ont concerné non tant la prise en charge globale de la maladie que le dépistage et le traitement de certaines manifestations graves des sclérodermies : ainsi l’hypertension artérielle pulmonaire a fait l’objet d’une évaluation de prévalence dans plusieurs pays : 18 à 20 % des sclérodermies systémiques vont développer une HTAP primitive indépendamment de la fi brose pulmonaire. Il s’agit d’une manifestation tardive (près plus de 10 ans d’évolution) de sclérodermies souvent limitées avec anticorps anti-centromère. Elle se traduit habituellement (mais tardivement) par une dyspnée d’eff ort isolée.

Le démembrement des anticorps antinucléaires spé-cifi ques des sclérodermies a permis une classifi cation clinico-biologique utile pour le diagnostic et sans doute

le pronostic des sclérodermies systémiques : à côté des deux groupes classiques, anti-centromère et scléroder-mies limitées et anti-topoisomérase I (Scl 70) et scléro-dermies diff uses, on distingue désormais les anti-ARN polymérase III associées aux sclérodermies diff uses avec risque de crise rénale, les anti-U3 RNP (fi brillarine), les anti-Th /To, les anti-Pm/Scl, anti-NOR90 et anti-RNP (aspect nucléolaire en immunofl uorescence) sou-vent associés aux syndromes de chevauchement avec les polymyosites, enfi n les anti-U1-RNP (68kD/A/C) et les connectivites mixtes (Tableau 5). D’autres anti-corps ont peut être un rôle dans la pathogénie de la maladie tels les anti-endothélium vasculaire, les anti-phospholipides et surtout les anti-récepteurs membra-naires du PDGF qui joueraient un rôle agoniste de ces récepteurs impliqués dans la fi brose. [29] On attend la confi rmation des résultats de ce travail fondateur par


Tableau 4 : Critères de classification des sclérodermies limitées

A. Sclérodermies limitées

1. Phénomène de Raynaud documenté

- clinique avec 2 des 3 temps successifs (pâleur, cyanose, rougeur)

ou - mesure directe de la réponse au froid (retard recoloration ou test de Nielsen)

et 2. soit capillaroscopie péri-unguéale évocatrice (mégacapillaires et/ou plages désertes)

soit présence d’un autoanticorps spécifique de sclérodermie (anticentromère, anti-topo-I isomérase, anti-fibrillarine, anti-PM/Scl, anti-fibrilline, anti-RNA polymérase I/III (titre > 1/100ème)

Si le Raynaud est purement subjectif, les critères capillaroscopiques et autoanticorps sont nécessaires. Les syndromes de chevauche-ment sont acceptés.

B. Sclérodermies cutanées limitéesIdem que A plus atteinte cutanée distale au delà des coudes et genoux. La face et le cou peuvent être intéressés (le CREST est synonyme de sclérodermie cutanée limitée).

Tableau 5 : Principaux autoanticorps spécifiques de sclérodermies systémiques. Principales associations cliniques

Autoanticorps Antigène cible Association clinique

Anti-Scl 70 DNA topoisomérase I ScS diffuse (fibrose pulmonaire)

Anticentromère

Protéines du kinétochoreCENP-A (17 kDa)CENP-B (80 kDa)CENP-C (140 kDa)

ScS limitée (HTAP, pertes digitales)

Anti-RNA polymérase I/III Protéines d’un complexe 210-14 kDa ScS diffuse (crises rénales)

Anti-fibrillarine Protéine nucléolaire 34 kDa composée du complexe U3RNP ScS diffuse ou limitée (HTAP, cœur)

Anti-Pm/Scl Complexe nucléolaire 110-20 kDa Polymyosite (chevauchement PM/ScS)

Anti-U1RNP Ribonucléoprotéines 70 kDa, A et C Connectivites mixtes

Anti-NOR 90 Protéine 90 kDa de région de l’organisateur nucléolaire ScS diffuse (fibrose pulmonaire)

Anti-7-2 RNP Protéine nucléolaire 40 kDa complexée aux ARN 7-2 et 8-2 ScS limitée

Anti-Ku Hétérodimère protéique 70 et 80 kDa PM/chevauchement PM/ScS

Anti-Th/To Complexes ribonucléoprotéique RNAse MRP et RNAse PSclérodermie limitée (crise rénale, fibrose pulmonaire)

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d’autres groupes avec beaucoup d’intérêt.Les progrès thérapeutiques restent lents mais le pro-

nostic vital a été amélioré par l’utilisation de la prosta-cycline injectable qui nécessite un dispositif implanta-ble (pompe) pour être effi cace, et plus récemment et plus modestement par les inhibiteurs de l’endothéline, molécules utilisables per os, venant bloquer sélective-ment ou non les récepteurs membranaires de type A et B de l’endothéline.

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (type sildenafi l) ont également la propriété de diminuer la dyspnée et d’améliorer le test de marche de 6 mi-nutes des patients sclérodermiques souff rant d’HTAP [30]. Les autres progrès thérapeutiques concernent la diminution des crises rénales de sclérodermie par la limitation de l’utilisation prolongée des glucocorticoï-des, le dépistage et le traitement de l’HTA maligne par les inhibiteurs de l’ECA, l’utilisation d’inhibiteurs cal-ciques dihydropyridiniques à fortes doses (nifedipine, nicardépine, amlodipine, fi lodipine) [31].

Les études contrôlées menées avec le cyclophospha-mide per os continu ou en bolus IV mensuels durant 6 à 12 mois concluent à la possibilité de stabilisation, voire d’amélioration, des fonctions respiratoires en cas d’alvéolite fi brosante évolutive débutante [32], mais les résultats restent modestes et ne semblent pas se confi rmer au delà de un an de traitement. Les études contrôlées d’autogreff e de cellules souches circulantes CD34+ ont souligné la faisabilité du procédé et son ef-fi cacité souvent spectaculaire durant les premières an-nées qui suivent cette procédure lourde dont la morbi-dité en constante diminution reste encore élevée [33].

Poly/DermatomyositesLes critères de Bohan et Peters de 1975 sont long-

temps restés les plus employés pour la classifi cation des maladies en polymyosites, dermatomyosites, formes infantiles, syndromes de chevauchement, poly/der-matomyosites associés à un cancer et myosites à in-clusions. D’autres critères sont apparus qui, bien que validés, ne sont pas toujours acceptés par les comités scientifi ques de lecture tels les critères de Tanimoto [34] (Tableau 6) qui, bien que ne faisant pas de place à l’IRM musculaire (séquences T1, T2, T1 gadolinium, stire) ont l’avantage d’inclure certains signes extra-arti-culaires tels les arthrites/arthralgies, les signes généraux infl ammatoires et de faire une place au plus fréquent des auto-anticorps spécifi ques des myosites, l’anti-Jo1 ou histidyl t-ARN synthétase (Tableau 7). Ce groupe d’autoanticorps dit « antisynthétase » a permis d’indi-vidualiser un syndrome associant une fi brose intersti-

tielle diff use, un phénomène de Raynaud avec poly-arthrite, des altérations cutanées digitales dites « mains de mécanicien » et une polymyosite qui peut être au deuxième plan de la présentation clinique dominée par les manifestations respiratoires [35].

Les mécanismes par lesquels les t-ARN synthétases interviennent dans la pathogénie des polymyosites sont encore mal connus mais il a été montré que ces enzymes cytoplasmiques pouvaient être clivés par le granzyme B en fragments ayant la propriété d’un chimiokine acti-vant les récepteurs correspondants CCR-5 et CCR-3 sur les lymphocytes T et les cellules dendritiques im-matures, agissant ainsi comme chimioattractants pour les cellules infl ammatoires dans les muscles et les pou-mons. [36]

Les travaux immunohistologiques ont séparé defaçon formelle les polymyosites (maladie de type TH1) où prédomine un infi ltrat périmyocytaire TCD8+ et macrophagique avec expression élevée par les myocy-tes de molécules de type HLA de classe I, et les der-matomyosites (maladies de type TH2) où les infi ltrats lymphoïdes (B et TCD4 surtout) sont périvasculaires avec dépôt de complexes immuns et présence de com-plexe d’attaque C5b-9 [37]. Ces progrès ont abouti à l’élaboration de nouveaux critères consensuels interna-tionaux diagnostiques et d’évaluation résumés dans un éditorial de P. Cherin [38] qui reprend les propositions d’experts de l’ENMC (European Neuromuscular Cen-tre) Clinical Trial Network et de l’IMACS (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group). Outre les critères de polymyosite, dermatomyosite et de myo-site à inclusion, fi gurent les critères de dermatomyosite amyopathique et de dermatomyosite sine dermatitis. Les essais thérapeutiques contrôlés de qualité sont très peu nombreux dans les poly/dermatomyosites et l’em-ploi de corticoïdes et des immunosuppresseurs est basé sur les résultats d’études ouvertes sur des eff ectifs par-fois limités.

Seules les Ig IV (2g/kg) répétées toutes les 6 à 8 se-maines ont été évaluées en double insu contre placebo dans des dermatomyosites avec des résultats signifi ca-tifs [39]. Une autre étude contrôlée eff ectuée dans la myosite à inclusion a montré que 30 % des patients étaient répondeurs mais cette étude n’a jamais ététerminée.

Syndrome de Sjögren primitif« L’entente cordiale » en matière de critères de clas-

sifi cation du syndrome de Gougerot Sjögren primitif s’est concrétisée par l’élaboration par un consensus américano-européen d’une version révisée en 2002


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[40] (Tableau 8) mettant fi n à une controverse entre partisans américains de critères restrictifs et partisans européens de critères plus larges. L’étape suivante est d’élaborer des indices consensuels d’activité et de chro-nicité ce qui a déjà débuté à partir d’une cohorte mul-ticentrique italienne [41].

Les progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathogéniques restent insuffi sants même après la découverte du rôle majeur joué par l’immunité hu-morale (anticorps anti SSA/Ro, SSB/la, alpha Fodri-ne….) des cytokines comme BAFFF et des interférons (IFNα). Une « signature interféron » traduisant l’ac-tivation de gènes comportant un promoteur sensible à l’interféron, identique ou proche de celle observée dans le lupus systémique, illustre les progrès récents et les tentatives thérapeutiques qui sont actuellement testées [42].

Les seules études contrôlées dans le syndrome de Sjögren concernent les drogues susceptibles d’augmen-ter la production de salive (agonistes cholinergiques), chlorhydrate de pilocarpine orale et cevimeline orale agoniste des récepteurs muscariniques M3 cholinergi-ques dont l’effi cacité semble démontrée face au place-bo et les anti-TNFα par voie injectable (Infl iximab ou Etanercept) dont l’effi cacité n’a pas été démontrée [43, 44]. Une étude contrôlée française, multicentrique comparant l’hydroxychloroquine à un placebo débute actuellement (étude JOQUER).

Vascularites primitivesEn 1990, le Collège Américain de Rhumatologie

(ACR) a publié des critères de classifi cation concernant les principales vascularites primitives : PAN classique, granulomatose de Wegener, syndrome de Churg et


Tableau 6 : Critères de classification (proposés par Tanimoto et al (1996) pour les polymyosites et les dermatomyosites

Critères de polymyosite

1. Faiblesse musculaire proximale

Membres inférieurs et supérieurs, tronc

2. Élévation des CPK ou des aldolases

3. Douleurs musculaires spontanées ou à la pression

4. Syndrome myogène sur l’EMG

Potentiels polyphasiques, de courte durée avec potentiels de fibrillation spontanés

5. Anticorps anti-JO1 (histidyl tRNA synthétase) positifs

6 . Arthrites non destructrices ou arthralgies

7. Signes inflammatoires systémiques

Fièvre supérieure à 37°C au creux axillaire,

Augmentation de la CRP, ou VS > 20 mm/1ère h (Westergren)

8. Signes histologiques de myosite inflammatoire

Infiltrat inflammatoire des muscles squelettiques, avec dégénérescence et nécrose des fibres musculaires (phagocytose active, noyaux centraux, ou signes de régénération active)

Nombre de critères nécessaires pour une polymyosite

au moins 4 critères

Critères cutanés :

1. Éruption héliotrope

Érythème oedémateux violacé (lilas) des paupières supérieures

2. Signe de Gottron

Érythème atrophique violacé et kératosique ou macules sur les faces d’extension des articulations des doigts

3. Érythème des faces d’extension des articulations

Érythème violacé légèrement surélevé des coudes et des genoux

Nombre de critères nécessaires pour une dermatomyosite

au moins 1 des 3 critères cutanés+

au moins 4 des critères de polymyosite


Tableau 7 : Autoanticorps des polymyosites et dermatomyosites

Nom Antigène ciblePoids mol. (kDa)

Fréquence (%)

Association HLA Clinique (fréquence) Remarques

Anticorps spécifiques de myosites

Antisynthétases

J01Histidyl tRNA synth.tRNA hist.

50 206

HLA DQA1*0501 ou *0401

Myo(95) poumon (80) arthr. (60) Raynaud (60) main mécanicien (70) fièvre

PM > DMAucune

PL7 Thréonyl t-RNA synth. 80 < 3 (idem J01) (idem J01) DM et PM

PL12Alanyl t-RNA synth.t-RNA ala

110 < 3 (idem J01)(idem J01)Myosite rare

OJIsoleucyl t-RNA synth.Complexe multi-enzyme

150170-130-75

< 2 (idem J01) (idem J01)

EJ Glycyl t-RNA synth. < 2 (idem J01) (idem J01) DM et PM

KS Asparaginyl t-RNA synth. 65 < 1(idem J01)Myosite rare

Fibrose pulmonaire

ARS Tyrosyl t-RNA synth 62 < 1(idem J01)DM

Z0 Phenylalanyl t-RNA synth 57-77 < 1 (idem J01)

Autres anticorps spécifiques

SRP Signal recognition particle 54-72 4-5 DR5 PM, cœurSévère, aigu, cortico-résistant

Mi2NuRD hélicases Mi2α Mi2β

240208-216218

5-14 DR7 DM

Autoanticorps associés aux myosites

Syndromes de chevauchement

PM/Scl Protéines exosome10075

5-103-5

DR3Myosite (75)Sclérodermie (75) arthri-tes mains mécanicien

Cortico-sensibleScl limitée

U1RNP RNA-U70-32 (A)25(C)

5-10 DR4Myosite, sclérodermieLED

Ku Complexes fixant l’ADN 70-80 1 Sjögren, lupus, myosites

Autres

56 kDComposant ribonucléo-protéique

56 62-87 Toutes formes, juvéniles

Fer Facteur d’élongation 1α 48 < 1

KJ Facteur traduction 120 < 1 Myosite, fibrose palm.

Mas t-RNAsel et protéine 45 < 2 Myosite, alcool, hépatite

Ro/SSA Ro 60Ro 52

6052

1025

SjögrenAssocié auxanti-synthétases


Tableau 8 : Critères américano-européens de syndrome de Gougerot-Sjögren primitif

1. Symptômes oculaires

Au moins un des trois critères ci-dessous :

- sensation quotidienne, persistante et gênante, d’yeux secs depuis plus de 3 mois

- sensation fréquente de « sable dans les yeux »

- utilisation de larmes artificielles plus de 3 fois par jour

2. Symptômes buccaux

Au moins un des trois critères ci-dessous :

- sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois

- à l’âge adulte, épisodes récidivants ou permanents de gonflement parotidien

- consommation fréquente de liquides pour avaler les aliments secs

3. Signes objectifs d’atteinte oculaire

Au moins un des deux tests ci-dessous positifs :

- test de Schirmer inférieur ou égal à 5 mm en 5 min

- score de van Bijsterveld supérieur ou égal à 4 (après instillation de vert de lissamine)

4. Signes histologiques

Sialadénite avec focus score supérieur ou égal à 1 sur la biopsie de glandes salivaires accessoires (focus score : nombre de foyers par4 mm2 de tissu glandulaire, un foyer étant défini par l’agglomérat d’au moins 50 lymphocytes). Équivalence : score de Chisholm supérieur ou égal à 3.

5. Signes objectifs d’atteinte salivaire

Au moins un des trois tests ci-dessous positifs :

- flux salivaire non stimulé inférieur ou égal à 1,5 ml par 15 min

- sialographie parotidienne (ectasies, cavités ou destruction caniculaires)

- scintigraphie salivaire (captation retardée, diminution de la concentration et/ou de l’excrétion du traceur)

6. Autoanticorps

Présence d’anticorps anti-SSA (Ro) ou anti-SSA (La)

- Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif

• 4/6 critères avec au moins critères 4 ou 6 présents

• trois au moins des critères 3, 4, 5, 6

- Syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire : association d’une autre connectivite bien définie et de l’item 1 ou 2 + deux des items 3, 4 et 5

- Critères d’exclusion :

• Antécédent d’irradiation cervicale ou céphalique

• Infection par le virus de l’hépatite C (VHC)

• Immunodéficience acquise

• Antécédent de lymphome

• Sarcoïdose

• Réaction de greffon contre l’hôte

• Utilisation récente (moins de quatre demi-vies) de médicaments anticholinergiques


Strauss, vascularite leucocytoclasique de Zeek, purpura rhumatoïde, artéite de Horton et artérite de Takayasu. Ces critères se sont avérés peu sensibles pour certai-nes aff ections (PAN et vascularite d’hypersensibilité) et souvent peu pratiques car le critère histologique est parfois diffi cile à obtenir malgré des biopsies répétées (granulomatose de Wegener). Une conférence interna-tionale de consensus dite de Chapel Hill, publiée en 1994, a précisé un certain nombre de défi nitions indi-vidualisant en particulier une entité cutanéo-viscérale d’angéite des petits vaisseaux qui n’avait pas été défi nie par l’ACR, la polyangéite microscopique (« PAN mi-croscopique ») et qui prend sa place au sein des vascu-larites avec anticorps anti-cytoplasme des polynucléai-res neutrophiles ANCA (Tableau 9) [45].

Les rhumatologues pédiatres en tenant compte des travaux menés chez l’adulte ont élaboré une classifi ca-tion consensuelle EULAR/PReS intégrant une entité pédiatrique presque exclusive, la maladie de Kawasaki [46]. La mise en évidence des ANCA en 1982, de l’as-sociation des ANCA d’aspect diff us (ou classique) avec la granulomatose de Wegener par Ven der Woude en 1985 et des ANCA d’aspect périnucléaire avec la PAN microscopique et les glomérulonéphrites nécrosantes à croissants dites idiopathiques par Falk et Jennette a constitué un progrès décisif en matière de vascularites primitives : progrès pour la classifi cation et probable-ment le diagnostic des ces entités parfois cliniquement voisines, progrès dans la compréhension des mécanis-mes de ces vascularites (rôle des polynucléaires neu-trophiles activés et des enzymes protéolytiques, PR3/proteinase 3 et MP0 myéloperoxydase, dans les mé-canismes lésionnels) avec l’aide de modèle animaux in vivo [47]. Ainsi pour le clinicien, il a été démontré que les ANCA anti-PR3 étaient presque toujours présents en cas de granulomatose de Wegener active qu’elle soit diff use ou localisée [48]. Mais la survenue des rechutes cliniques n’est pas toujours précédée d’une réascension des ANCA.

Parmi les vascularites sans ANCA, deux d’entre el-les ont démontré leur origine virale et leur curabilité par les traitements antiviraux adaptés : la PAN classi-que liée au virus HBV et les vascularites des cryoglobu-linémies dites primitives, en fait liées au virus HCV.

Des progrès thérapeutiques importants, démon-trés par des études multicentriques contrôlées, ont été acquis ces 20 dernières années grâce aux travaux d’équipes internationales parmi lesquelles il faut citer le groupe français des vascularites animé par L. Guille-vin [49]. Les choix thérapeutiques seront au mieux décidés en faisant appel aux diff érents scores d’évalua-

tion proposés soit par les équipes françaises, tel le Five Factor Score (FFS), soit par les équipes britanniques/européennes, tel le Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) (dont il existe aussi une version adaptée à la granulomatose de Wegener) également utilisé pour le suivi du traitement. Enfi n devraient se généraliser également des scores de chronicité tel le Vasculitis Da-mage Index (VDI) [50].

Les études contrôlées ont porté sur la meilleure fa-çon d’utiliser le cyclophosphamide en traitement d’at-taque dans la PAN classique, la PAN microscopique, l’angéite de Churg et Strauss et la maladie de Wegener, le choix d’un traitement d’entretien entre méthotrexa-te et azathioprine dans la maladie de Wegener, l’inté-rêt des Ig IV dans la maladie de Wegener et la PAN microscopique, et plus récemment les traitements de « rattrapage » type mycophénolate ou biothérapie anti-TNFα ou anti-CD20. Parmi les anti-TNFα, une étude contrôlée a été menée avec l’etanercept dans la granulomatose de Wegener en première poussée ou en rechute associée au cyclophosphamide : aucun eff et bé-néfi que n’a été observé par le groupe américain WGET [51]. Une augmentation signifi cative du nombre de cancers solides a été relevé dans le groupe ayant reçu l’etanercept, possiblement due à des doses cumulées élevées de cyclophosphamide.

Les anti-TNFα ont également été testés dans les vascularites des gros vaisseaux soit en ouvert (maladie de Takayashu) soit dans un étude contrôlée contre pla-cebo dans un petit groupe de 44 malades de Horton : ainsi l’infl iximab (5mg/kg/perfusion aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines) l’infl iximab était dé-buté une fois la rémission obtenue par les glucocorti-coïdes). Chez des patients mis en rémission par les glu-cocorticoïdes à dose décroissante jusqu’au sevrage total la 22ème semaine, l’infl iximab n’a pas été supérieur au placebo en terme de nombre de rechutes durant cette période. [52]. Ce résultat négatif est confi rmé par une étude contrôlée menée sur 52 semaines chez 51 pa-tients ayant une pseudo polyarthrite rhizomélique sans artérite de Horton avec l’infl iximab (3mg/kg/perfusion aux semaines 0, 2, 6, 14, 22) versus placebo : aucune diff érence en terme de taux de maintien de la rémission n’est observée entre les 2 groupes [53]. La recherche d’une molécule permettant une épargne cortisonique en limitant la corticodépendance reste donc d’actua-lité, le méthotrexate s’étant avéré modérément effi cace dans une méta-analyse des études contrôlées jusqu’ici rapportées [54].

Ainsi, depuis 20 ans, avons nous vécu une période passionnante pour une génération de rhumatologues


Tableau 9 : Noms et définitions des vascularites adoptés par la conférence de consensus pour la nomenclature des vascularites systémi-ques à Chapel Hill (1993)

1. Vascularites des vaisseaux de gros calibre

• Artérite à cellules géantes (artérite temporale)

Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses principales branches de division atteignant avec prédilection les branches de la carotide externe. Atteinte fréquente de l’artère temporale. Survient habituellement chez des patients âgés de plus de 50 ans et est souvent associée à une pseudopolyarthrite rhizomélique.

• Artérite de Takayasu

Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses principales branches de division. Survient habituellement chez des patients âgés de moins de 50 ans.

2. Vascularites des vaisseaux de moyen calibre

• Périartérite noueuse

Vascularite nécrosante des artères de moyen et petit calibre sans glomérulonéphrite, ni vascularite des artérioles, capillaires et veinules.

• Maladie de Kawasaki

Vascularite intéressant les vaisseaux de gros, moyen et petit calibre associée à un syndrome lympho-cutanéomuqueux. Atteinte fréquente des artères coronaires. Aorte et veines peuvent être atteintes. Survient habituellement chez l’enfant.

3. Vascularites des vaisseaux de petit calibre

• Granulomatose de Wegener*

Granulomatose de l’appareil respiratoire associé à une vascularite nécrosante des vaisseaux de petit et moyen calibre (capillaires, veinules, artérioles, artères). Glomérulonéphrite nécrosante fréquente.

• Syndrome de Churg et Strauss*

Granulomatose et infiltration éosinophilique de l’appareil respiratoire associée à une vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibre.

Asthme et hyperéosinophilie

• Polyangéite microscopique*

Vascularite nécrosante avec peu ou sans dépôts immuns affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artérioles). Peut atteindre les artères de petit et moyen calibres. Glomérulonéphrite nécrosante très fréquente. Capillarite pulmonaire fréquemment observée.

• Purpura rhumatoïde de Henoch-Schönlein

Vascularite avec dépôts d’IgA affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artérioles). Atteint typiquement la peau, le tube diges-tif et le rein (glomérules). Arthralgies et arthrites fréquentes.

• Cryoglobulinémie mixte essentielle

Vascularite avec dépôts d’immunoglobulines affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artérioles).

Présence d’une cryoglobulinémie. La peau et le rein (glomérules) sont souvent atteints.

• Vascularites cutanées leucocytoclasiques

Vascularites cutanées leucocytoclasiques isolées sans vascularite systémique ni glomérulonéphrite.

Certaines vascularites des gros et petits vaisseaux peuvent atteindre les vaisseaux de moyen calibre mais les vascularites des vaisseaux de moyen calibre ne doivent pas atteindre de vaisseaux plus petits que les artères. * Association fréquente aux antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA)

/internistes intéressée par le thème des connectivites, vascularites et rhumatismes infl ammatoires en général. Gageons que les 20 prochaines années seront encore plus riches en progrès et découvertes grâce aux outils de la génomique, de la protéomique, de la génétique et d’autres sciences encore insoupçonnées.

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