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MALADIES LUPIQUES.

Définition, intérêt :

Syndrome clinique de cause inconnue, touchant volontiers la femme jeune et caractérisé par une atteinte disséminée avec une évolution par poussées (atteignant chacune 1 ou plusieurs appareils) entrecoupées de rémissions, et par la présence d’auto-anticorps anti-noyaux (en particuliers anti-DNA natif).

Intérêt :- Polymorphisme.- Environ 10.000-20.000 en France.- Prototype des maladies auto-immunes.- Prise en charge précoce pour éviter les complications graves, notamment rénales.- Traitement fonction des formes évolutives.- Le visage des formes graves de maladie lupique s’est modifié et leur pronostic amélioré au cours

de ces dernières années.

Circonstances de découverte :

•Manifestations ostéoarticulaires et musculaires :- Les arthrites révèlent 50 % des lupus, et sont quasi-constantes au cours de l’évolution.

Arthrites non destructrices ; le plus souvent oligo- ou polyarthrites, touchant les grosses articulations, les MCP, les IPP.

- Les ostéonécroses sont plutôt une complication du traitement (ou conséquence d’une vascularite).

- Myalgies ± myosite.

•Manifestations cutanéo-muqueuses :Révèlent 20 % des lupus, et sont présentent dans > 80 % des cas au cours de l’évolution. Photosensibilisation.

- Lupus discoïde : ou lupus érythémateux cutané chronique. Présent dans 10 % des lupus. Le lupus discoïde érythémato-squameux et atrophique = érythème à bords nets parcouru de fines télangiectasies, avec squames épaisses s’enfonçant en clou dans les orifices folliculaires et atrophie cicatricielle. Lésions multiples et asymétriques prédominant au visage, prenant parfois un aspect en aile de papillon (« vespertilio », caractéristique et révélateur dans 10 % des cas). Les plaques du cuir chevelu (60 %) laissent une alopécie définitive. Formes particulières : hyperkératosique, télangiectasique …

- Lupus subaigu : essentiellement chez la femme (70 %), présent dans 50 % des lupus. Plaques annulaires, polycycliques, à bordure érythémato-squameuse parfois vésiculo-bulleuse ; ou plaques papulo-squameuses psoriasiformes. Lésions plus étendues que le lupus discoïde, localisées au niveau des zones exposées, disparaissant sans cicatrice.

- Lupus aigu : surtout chez la femme (85 %) ; présent dans 90 % des lupus au cours de l’évolution. Aspect érythémateux ± œdémateux ou squameux, de topographie sur les joues et nasale en vespertilio. Des bulles peuvent survenir au cours de poussées de lupus, sur les zones érythémateuses. Régression sans cicatrice.

- Autres : syndrome de Raynaud ; livedo dans le cadre d’un SAPL. Plus rarement ou moins typiques : ulcérations buccales, nécroses, nodules, engelures, bulles, ulcères de jambe …

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•Atteinte rénale :Elle fait le pronostic de la maladie.Le rein est atteint de manière quasi-constante sur le plan histologique, et 40 % des malades présentent une néphropathie symptomatique, le plus souvent dans la 1ère année d’évolution, et en tout cas dans les 5 premières années.Parfois révélatrice de la maladie, l’atteinte rénale est 2 fois plus fréquente chez les patients avec titres élevés d’Ac anti-DNA et hypocomplémentémie.

•Atteinte pulmonaire :- Une pleurésie révèle 4 % des lupus ; elle est fréquente lors de l’évolution.- La pneumopathie lupique (apparition brutale d’une dyspnée fébrile avec douleurs thoraciques

et toux et infiltrats bilatéraux radiologiques) est un diagnostic d’élimination qui révèle rarement la maladie. Elle peut laisser des séquelles avec fibrose pulmonaire.

•Manifestations cardio-vasculaires :- Péricardite aiguë : révèle 2 % des lupus et reste la complication cardiaque la plus fréquente (le

plus souvent sans signe de gravité, très corticosensible et évoluant exceptionnellement vers la constriction).

- Une dysfonction VG latente est fréquente au cours des poussées et réversible sous corticothérapie. La myocardite aiguë lupique symptomatique avec insuffisance cardiaque est exceptionnelle, parfois inaugurale. Traitement par bolus de corticoïdes ± immuno-suppresseurs.

- L’endocardite verruqueuse de Libman-Sacks est associée au SAPL (40 % des lupus avec APL, moins de 10 % en leur absence). Elle est le plus souvent asymptomatique mais peut révéler la maladie ou compliquer son évolution par une greffe bactérienne ou embol cérébral.

- La coronaropathie est devenue la principale cause de morbi-mortalité des lupiques, et peut inaugurer la scène clinique par un IDM juvénile. Elle est la conséquence d’une artérite inflammatoire coronaire, surtout de phénomènes de thrombose par APL et d’une athéromatose précoce compliquant le traitement.

- Le syndrome de Raynaud peut révéler le lupus dans 2 à 3 % des cas, et est présent dans 20 % des lupus.

- Les manifestations thromboemboliques révélatrices ou compliquant l’évolution s’intègrent dans le cadre d’un SAPL.

•Manifestations neuro-psychiatriques :- L’épilepsie révèle 1 % des lupus, et survient dans 15 % au cours de l’évolution. Elle est très

évocatrice de la maladie si elle est associée à une polyarthrite.- Un AVC (SAPL le plus souvent) peut être la 1ère manifestation du lupus.- Les manifestations psychiatriques sont en règle plus tardives et compliquent 1 lupus sur 2,

avec une part de iatrogénie difficile à différencier de la maladie.

•Anomalies hématologiques :AHAI, formant le syndrome d’Evans si l’anémie auto-immune est associée à un purpura thrombopénique auto-immun. Test de Coombs ⊕.

• Signes généraux :Fièvre au long cours, asthénie et AEG. Adénopathies.

Diagnostic positif :

1. Arguments biologiques d’orientation :

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- SBI.- Hypergammaglobulinémie polyclonale.- Leucopénie ; thrombopénie.- Hypocomplémentémie (+++) (2/3 des cas).- Fausses sérologies, notamment syphilitique : VDRL ⊕, TPAH –.- Anticoagulant circulant +.

2. Signes biologiques d’auto-immunité :- ACAN : présents dans > 90 % des cas à des taux élevés (> 1/500e), avec rares faux négatifs

(5 %), mais non spécifiques. Peuvent manquer au début.- Ac anti-DNA natif : peu sensibles (70-85 %), mais très spécifiques ; et anti-Sm (10-30 %) et

également très spécifiques. Les Ac anti-Ro/SSA (+++) peuvent être isolés et sont d’une grande aide dans les lupus séronégatifs (avec ACAN négatifs) ; marqueur du lupus néonatal.

- Rechercher systématiquement des Ac anti-phospholipides.

3. Arguments biopsiques :- Biopsie cutanée : lupus band test, n’est plus réalisée actuellement.- PBR évocatrice dans les formes diffuses prolifératives.

4. Les critères de l’ARA :Critères de 1982 qui ont surtout un intérêt épidémiologique et d’étude ; révision 1997 pour l’ACR.

Les 11 critères de l’ARA : diagnostic de lupus si ≥ 4/11(sensibilité et spécificité = 96 %).1) Eruption malaire en aile de papillon.2) Eruption de lupus discoïde.3) Photosensibilité.4) Polyarthrite non érosive.5) Pleurésie ou péricardite.6) Atteinte rénale (PTU > 0,5 g/j ou cylindres urinaires).7) Atteinte neurologique : convulsion ou psychose.8) Atteinte sanguine : AHAI / leucopénie / lymphopénie / thrombopénie.9) Désordres immunitaires : cellules LE / Ac anti-DNA natif / Ac anti-Sm / fausse sérologie syphilitique.10)Présence d’ACAN.

Les critères de 1997 de l’ACR : suppression de la recherche de cellules LE ; modification de la fausse sérologie syphilitique en rajoutant : ou présence d’anticardiolipine ou anticoagulant circulant.

5. Au total :

- Diagnostic parfois facile : femme jeune avec manifestations cutanées typiques et articulaires ± PTU → les ACAN confirmeront le diagnostic.

- Diagnostic parfois plus difficile : formes monosymptomatiques (AHAI, SNI de l’adulte jeune, péricardite …) → diagnostic évoqué sur les données immunologiques, qui peuvent manquer au début.

Diagnostic différentiel :

- Les formes frontières : Hépatites chroniques lupoïdes : à différencier des rares hépatites lupiques (3 % des lupus, avec

Ac anti-ribosomes ⊕). Syndromes pseudo-lupique avec ↓ C : notamment le déficit en C1q avec auto-anticorps anti-

C1q associant rash, urticaire récidivante, arthralgies,

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p r o c h e d u M c D u f f i e ( v a s c u l a r i t e h y p o -complémentémique).

Lupus discoïde : forme clinique chronique bénigne du lupus, évoluant le plus souvent uniquement sur un mode cutané sans atteinte systémique.

Le SAPL : peut être primaire ou associé au lupus. Caractérisé par des thromboses artérielles et/ou veineuses récidivantes, des avortements, un faux BW + (TPHA négatif) et un anticoagulant circulant.

- Polyarthrite rhumatoïde : peut avoir des ACAN.- Rosacée, lucite polymorphe : peuvent être discutées devant les lésions érythémateuses lupiques.- Sclérodermie : sera discutée lors d’un lupus à manifestations pulmonaires.- Connectivite mixte (Sharp) : symptômes de sclérodermie + lupus + dermatomyosite ; anticorps

anti-RNP ⊕ caractéristiques.

- Autres : leucémie à tricholeucocytes ; infection à VIH ; infection à parvovirus B19 ; certains myxomes cardiaques ou lymphomes intravasculaires.

Etiologie, étiopathogénie :

Lupus induits (10 %) : souvent moins graves, avec Ac anti-DNA dénaturés et anti-histone, secondaires à divers médicaments (β-bloquants, anticonvulsivants, phénothiazines …)

Lupus congénitaux : avec déficit en C2.

Lupus associés : à un vitiligo, un Biermer, un Hashimoto, un Gougerot-Sjögren. A part : l’hépatite auto-immune lupoïde.

Evolution, pronostic :

1) Le rein :Deux formes graves de néphropathies : les néphropathies glomérulaires rapidement évolutives pouvant conduire à l’IRC définitive en quelques semaines ; les néphropathies d’évolution chronique avec altération progressive de la fonction rénale après chaque poussée.

Biopsie rénale indispensable, permettant la classification pronostique selon les 6 classes de l’OMS (révision 1995) :

- Classe I : glomérules normaux, ± dépôts en ME ou IF ; patients asymptomatiques ou anomalies urinaires minimes.

- Classe II : altérations mésangiales, avec épaississement mésangial ± hypercellularité. Anomalies urinaires dans 1/3 à 1/2 des cas.

- Classe III : GNF ± lésions scléreuses. PTU constante, souvent > 1 g/j et SN dans 30 % des cas ; insuffisance rénale modérée et HTA dans 1/3 des cas.

- Classe IV : GN diffuse ± lésions nécrosantes ± sclérose. PTU, HTU, LCU constantes, SN dans 60 % et HTA dans 40 % des cas ; insuffisance rénale fréquente.

- Classe V : GNEM ; PTU importante ; IR rare.- Classe VI : sclérose glomérulaire évoluée.

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Le risque d’évolution vers l’IRC terminale concerne essentiellement les classes III et IV, justifiant un traitement intensif : bolus de corticoïdes mensuels relayés par une corticothérapie orale, immuno-suppresseurs.Le pronostic de la néphropathie lupique s’est nettement amélioré ces dernières années, mais 20 % des néphropathies lupiques évolueront vers l’IRC (le plus souvent dans les 5 ans). La récidive sur greffon est rare (2 %).

2) L’atteinte neurologique :Les atteintes neurologiques sont 2 fois plus fréquentes en cas de SAPL.

- La vascularite cérébrale, devenue exceptionnelle, est la complication la plus grave, caractérisée par une encéphalite (sub-)aiguë fébrile avec convulsions puis coma. Corticothérapie en bolus ± cyclophosphamide ± échanges plasmatiques.

- Les AVC, artériels ou veineux et entrant dans le cadre d’un SAPL, sont actuellement la 1ère cause d’accident neurologique grave de la maladie.

- La myélite transverse est exceptionnelle (para- ou tétraplégie flasque avec hyperprotéinorachie).

3) Autres :Formes graves des manifestations cardiaques (risque d’IDM x 9), des manifestations pulmonaires (pneumopathies lupiques aiguës sévères, hémorragies alvéolaires, FID, HTAP), complications abdominales (vascularite mésentérique : 50 % de décès).

4) Pronostic :La meilleure prise en charge du lupus fait qu’actuellement la néphropathie lupique et l’atteinte du système nerveux central ne sont plus les premières causes de mortalité. Les facteurs péjoratifs sont : l’atteinte rénale et l’escalade thérapeutique ; le sexe masculin ; des convulsions ; une cardiomyopathie ; une HTAP ; un titre très élevé d’Ac anti-DNA natif et une ↓ C3, une cryoglobulinémie.Les formes purement cutanées ou cutanées et articulaires sont le plus souvent bénignes.Globalement, la survie à 10 ans est de 90-95 %. L’amélioration de la survie a pour conséquence une progression des complications tardives, essentiellement cardiovasculaires (liées surtout à une athéromatose précoce) et infectieuses.

Traitement :

1) Buts : Traiter les poussées et les prévenir ; éviter les complications ; protéger le rein.

2) Moyens et indications : - Corticothérapie (+++) pour les formes viscérales ou hématologiques = 1 à 1,5 mg/kg/j (ou bolus

initiaux) lors des poussées, puis ↓ posologie progressive pour une dose d’entretien éventuelle (minimum efficace).

- Immunosuppresseurs pour les atteintes graves.- AINS et antimalariques : pour les formes cutanéo-articulaires.- AVK pour la prévention des récidives thrombotiques (INR entre 3 et 3,5 pour le SAPL).- Education : photoprotection, compliance au traitement, arrêt du tabac, contraception et

diététique adaptées, planification des grossesses.

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Conclusion :

Si certaines associations sont d’emblée évocatrices (vespertilio + arthralgies, arthrites + PTU, pleuro-péricardite + Raynaud + arthrites, arthrites + convulsions), le diagnostic est parfois difficile au début de la maladie. C’est le cas notamment des tableaux mono- ou oligo-symptomatiques, où les signes biologiques d’auto-immunité peuvent manquer ou ne pas permettre de trancher avec d’autres maladies systémiques. Les critères de l’ARA ont plus un intérêt statistique et épidémiologique qu’individuel ; le diagnostic est alors affirmé sur l’évolution.