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Maladies Héréditaires des

Membranes Basales

Emmanuelle Plaisier Néphrologie et Dialyses – INSERM UMR 1155

Hôpital Tenon - Paris

CJN - 21 mars 2014- Lille

Maladies héréditaires de la Membrane Basale Glomérulaire (MBG)

Syndrome d’Alport COL4A3/COL4A4/COL4A5

Hématurie Familiale Bénigne COL4A3/COL4A4

Syndrome de Pierson LAMB2

Anomalies moléculaires

Syndrome HANAC COL4A1

Maladies héréditaires de la Membrane Basale Glomérulaire (MBG)

Syndrome d’Alport COL4A3/COL4A4/COL4A5

Hématurie Familiale Bénigne COL4A3/COL4A4

Nail Patella Syndrome LMX1B

Sd d’Epstein-Fechtner MYH9

Syndrome de Pierson LAMB2

Anomalies ultrastructurales

Anomalies moléculaires

GN à dépôts de fibronectine FN

Glomérulopathie à dépôts de collagène III

Syndrome HANAC COL4A1

Membrane Basale Glomérulaire

250- 400 nm

Composant matriciel de la barrière de filtration glomérulaire

• COLLAGENE IV

o Adulte : a3a4a5(IV)

o Embryon/SA : a1a1a2 (IV)

• LAMININE

o Adulte : a5b2a1

o Embryon/SA : a1b1a1/a2b1a1

• ENTACTINE/NIDOGENE

• HEPARAN SULFATE PG : AGRINE

• Collagène VI - XVIII, SPARC

a1a1a2

a3a4a5

a5a5a6

Expression tissulaire du collagène IV

Cochlée, Oeil Lung, Testis

NM junction

Choroïd plexus

a1a1a2

a3a4a5

a5a5a6

MBG adulte

a4(IV) a3(IV) a5(IV)



NM junction

Choroïd plexus

Cochlée, Oeil

Peau Adipocytes

SMC,Bronchus

a1a1a2

a3a4a5

a5a5a6

MBG adulte


a6(IV)

Capsule de Bowman, canaux collecteurs

a5(IV)


Ubiquitaire


NM junction

Choroïd plexus

Cochlée, Oeil

Peau Adipocytes

SMC,Bronchus

a1a1a2

a3a4a5

a5a5a6

Mesangium, Bowman’s capsule, tubules, vaisseaux

a1a2(IV) a1a2(IV)

MBG adulte


a6(IV)

Capsule de Bowman, canaux collecteurs

a5(IV)


MBG embryonnaire, (adulte)

Gènes du collagène IV

COL4A1 COL4A2

13q34

COL4A6 COL4A5 Xq22

COL4A4 COL4A3 2q35

52 exons

52 exons

51 exons

48 exons

48 exons

45 exons

Maladies héréditaires du collagène IV

Syndrome d’Alport lié à l’X COL4A6 COL4A5

COL4A4 COL4A3

Xq22

2q35 Syndrome d’Alport AD/AR

Hématurie Familiale Bégnine

Néphropathies hématuriques familiales

Syndrome d’Alport AD/AR Hématurie Familiale Bégnine

COL4A1 COL4A2 13q34

Syndrome HANAC

• Histoire familiale d’hématurie glomérulaire

• Surdité de perception

• Lenticône antérieur, rétinopathie

• Anomalies ultrastructurales typiques de la MBG

• Distribution anormale des chaînes a3/a5 dans la MBG et la peau

• Présence d’une mutation de COL4A5 ou de 2 mutations pathogènes de COL4A3 ou COL4A4

Syndrome d’Alport

Flinter F, Lancet 1988 Flinter F, J Med Genet 1997

Anomalies non spécifiques (histologie standard)

Syndrome d’Alport Caractéristiques histologiques (1)

RBC casts Normal kidney

Stade précoce

Segmental and focal thicknening of capillary wall

Stade avancé

Segmental lesions of the capillary tuft Chronic tubulointerstital lesions

Interstitial foam cells

Thanks to Marie Claire Gubler

• Irregular thickening (800-1200 nm)

• Fragmentation and splitting LD

Irregular thickening/thinning

Uniformely thin GBM in children… sometimes in adults

Anomalies ultrastructurales typiques

Thanks to Marie Claire Gubler


Glom

Normal Autosomique récessif

Expression a5(IV)

Homme, lié à l’X


mais… expression normale 20-30%

Syndrome d’Alport lié à l’X

Femmes hétérozygotes (n=288)

Garçons hémizygotes n= 315

Jais et al, 2000

Hématurie 90 %, Protéinurie 75% Surdité tardive

Surdité 80% Rétinopathie 70-80% Lenticône 30-50%

Mutations COL4A5

> 800 mutations : absence de hot spot

Faux sens (Gly substitution) 35% Ins, Del , décalage, codon stop 40% Large réarrangements 15% Site d’épissage 10%

Mutations de novo : 10-15%

Mosaicisme somatique/germinal : Rare, phénotype moins sévère

Corrélations génotype- phénotypes Homme hémizygote

Syndrome d’Alport lié à l’X Caractéristiques génétiques

Jais, JASN, 2000, Gross, NDT, 2002,

Bekheirnia, JASN, 2010

Réarrangements Non sens - Décalage CL

Site d’épissage Faux sens (Glycine)

IRCT < 30 ans 90% 70% 50%

Surdité 50% à 10 ans <50% à 20 ans

Lenticône 16 - 35% 6%

Présentation clinique

• Egale sévérité dans les deux sexes

• Variation intrafamiliale de la progression de la maladie rénale

• Age moyen IRCT : 22,5 ans

… 29% des adultes (3 pts >30 ans) ont une fonction rénale normale

• Surdité : 66%, anomalies ophtalmologiques 56% (10/18)

• MBG typique de SA : 94%

…. MBG normale ou amincie chez 2 patients biopsié dans l’enfance

SA autosomique récessif

Storey H, JASN, 2013

Présentation clinique

• Egale sévérité dans les deux sexes

• Variation intrafamiliale de la progression de la maladie rénale

• Age moyen IRCT : 22,5 ans

… 29% des adultes (3 pts >30 ans) ont une fonction rénale normale

• Surdité : 66%, anomalies ophtalmologiques 56% (10/18)

• MBG typique de SA : 94%

…. MBG normale ou amincie chez 2 patients biopsié dans l’enfance

Storey H, JASN, 2013

Caractéristiques génétiques

• Homozygotes (30%) , Hétérozygotes composites (70%)

• COL4A3 (50%), COL4A4 (50%),

• Mutations

o Mutation tronquantes : IRCT plus précoce si au moins un allèle

o Mutations faux sens

o Larges réarrangements : rarement recherchés

SA autosomique récessif

Néphropathies avec mutations hétérozygotes COL4A3/COL4A4

SA autosomique dominant…

Clinique •Hématurie 100 % •Protéinurie : 58 % •IRCT: 20-27 %, en règle après 50 ans •Signes extra-rénaux : exceptionnels

Histologie rénale •Rein optiquement normal, hématies dans les tubes •Lésion glomérulaires non spécifiques…. lésions de HSF

Anomalies ultrastructurales •Membranes basales fines (15%) •Aspects typiques de syndrome Alport (77%)

Génétique…. pas de corrélation génotype/phénotype

Jefferson JA, NDT, 1997 Longo I, KI, 2002

Pescucci C, KI, 2005 Marcocci E, NDT, 2009

Chiara F, Clin Genet 2013 Morinière V, JASN sous presse

• Autosomique dominant

• Hématurie glomérulaire isolée

• Absence de signes extra- rénaux

• Distribution normale des chaînes de collagène IV

• Amincissement diffus et régulier MBG

MBG thinning < 250 nm in adult (≥ 100, ≥ 2 glomeruli)

500 nm 500 nm

Caractéristiques génétiques

• 60% : Mutations hétérozygotes COL4A3 ou COL4A4

• 40% : pas de liaison avec le locus COL4A3/COL4A4

Lemmink et al, 1996 Ozen et al, 2001 Badenas et al, 2002 Longo et al, 2002 Buzza et al, 2003 Gross et al, 2003 Tazo-Vega et al, 2003 Wang et al, 2004 Frasca et al, 2005 Rana K et al, 2005 Biais d’analyse des études de liaisons :

•pénétrance incomplète de l’hématurie = faux négatif • hématurie non glomérulaire = faux positif


….. Hématuries Familiales Bégnines

• Hématurie familiale autosomique dominante

• Néphropathie progressive : Pu, CKD

• Absence de signes extra-rénaux

• Lésions rénales : lésion type HSF + MBG fines

•Mutations hétérozygotes

COL4A3 G1334E (7), COL4A3 G871C (3),COL4A4 3854 delG (1)

Voskarides K, JASN, 2007 n=82


….. Hématuries familiales progressives…….

Distribution « classique »

o 80-85% : SA lié à l’X– (COL4A5) o 15% : SA autosomique récessif (COL4A3/COL4A4) o 1-5% : SA autosomique dominant (COL4A3/COL4A4)

• Critères clinico-histopathologiques

• Expression cutanée/rénale des chaînes de collagènes IV

• +/- Séquençage COL4A5 >>> COL4A3/COL4A4

Syndrome d’Alport / Néphropathies avec mutation COL4A3/A4/A5

Caractéristiques génétiques (2)

Distribution « classique »

o 80-85% : SA lié à l’X– (COL4A5) o 15% : SA autosomique récessif (COL4A3/COL4A4) o 1-5% : SA autosomique dominant (COL4A3/COL4A4)

• Critères clinico-histopathologiques

• Expression cutanée/rénale des chaînes de collagènes IV

• +/- Séquençage COL4A5 >>> COL4A3/COL4A4

À l’aire du séquençage haut débit COL4A3/COL4A4/COL4A5…….



87 familles avec 1 à 4 critères diagnostiques de SA

Taux de détection de mutation : 55% (large réarrangements non recherchés)

- 65% : COL4A5

- 4% : homozygote/ hétérozygotes composites COL4A3 ou COL4A4

- 31% : hétérozygote COL4A3 ou COL4A4

Fallerini C, Clin Genet, 2013

Critères cliniques

Mutation + Mutation - Total

1 9 (53%) 8 (47%) 17

2 30 (58%) 22 (42%) 52

3 8 (50%) 8 (50%) 16

4 1 (50%) 1 (50%) 2

Total 48 (55%) 39 (45%) 87

Avant séquençage

Après séquençage

n

Sporadique XL AD

4 3

XL/AD XL AD

14 4

XL XL 13

XL AR 1

AR AR 1

AD AD 8



102 patients hématuriques, avec 0 à 4 critères diagnostiques de SA

Taux de détection de mutation : 82 % (avec recherche de larges réarrangements)

- 37%: COL4A5

- 36%: homozygote/ hétérozygotes composites COL4A3 ou COL4A4

- 27 % : hétérozygote COL4A3 ou COL4A4

o 17% classé SA AD o 7/10 FBH o 2 COL4A3/COL4A4, 1 COL4A4/COL4A5

Morinière V, JASN sous presse

Critères cliniques*

Mutation + Total

0 1 (50%) 3

1 35 (79%) 44

2 31 (81%) 38

3 13 (100%) 13

4 3 (75%) 4

Total 84 (82%) 102

* Flinter modifié Me- +/- IF a5(IV)



60 cas index présentant au moins un apparenté avec CKD…….

(néphropathies héréditaires documentées exclues...)

= Variants pathogènes chez 21 patients (Exome sequencing)

o COL4A3/A4/A5 : 62%

Hématurie : Se 100%, Sp 55%

o UMOD - 2, INF2 - 2, MYH9 - 1

Néphropathies avec mutation COL4A3/A4/A5


….. mais, données cliniques/histopathologiques très restreintes…..

Daniel Gale, UCL

Indications du séquençage COL4A3/A4/A5

Caractérisation d’une mutation COL4A5 pour les femmes transmettrices en vue d’un diagnostic anténatal et/ou chez les sœurs de garçon atteints avant don de rein

• Familles avec transmission liée à l’X

• Distinguer une forme liée à l’X/COL4A5 d’une forme dominante/récessive

o Informativité de la famille insuffisante

o Distribution normale de la chaîne a5(IV)

Cas sporadiques

Prédiction du risque d’IRCT précoce chez les garçons hémizygotes

À l’avenir

- Corrélation génotype/phénotype : prise en charge thérapeutique précoce/spécifique selon la nature de la mutation

Formes familiales d’hématuries dominantes non liée à COL4A3/COL4A4/COL4A5

• Syndromes d’Epstein et de Fechtner

o Néphropathie, parfois hématurique de sévérité variable (10-63%), pénétrance variable

o Anomalies ultrastructurales de la MBG proche du SA

o Surdité de perception, cataracte inconstante

o Macrothrombocytopénie constante , inclusions cytoplasmiques dans les PN (S de Fechtner)

o Mutation gène MYH9

• Néphropathies à IgA familiales

• Glomérulopathie familiale à C3 avec mutations CHFR5

o Hématurie persistante, épisodes macroscopiques post-viraux des VAS o +/- protéinurie/ IRC /IRCT o Atteinte rénale plus sévère chez l’homme :

• 80 % en IRCT après 50 ans vs 20 % des femmes o Hypertrophie et hyperplasie mésangiale et dépôts C3 (mésangium,sous-endothéliaux o Duplication exons 2-3 du gène CFHR5 codant pour un récepteur de C3b

Effet fondateur Grèce/Chypre Gale , Lancet, 2010 Athanasiou, CJASN, 2011

Hématurie isolée

HFB

SA-AD

Surveillance TA/ Pu/DFG

Transmission

père/fils

+


Protéinurie, Insuffisance rénale

Surdité de perception Anomalie oculaire

Hématurie isolée

HFB

SA-AD


IF peau a5(IV)

SA-X

Transmission

père/fils

+

_

+

_




Hématurie isolée

HFB

SA-AD


IF peau a5(IV)

SA-X

IF rein a3/a5 + IgA + C3 + Me-

Transmission

père/fils

+

_

+

_




Hématurie isolée

HFB

SA-AD


IF peau a5(IV)

SA-X


a5 MBG -

CB +

SA-AR

Transmission

père/fils

Conseil génétique : discussion séquençage COL4A5/COL4A3/COL4A4

IgA-AD

+

_

+

a5 MBG +

CB +

IgA+

_ a5 MBG -

CB -

SA-X

CFHR5

a5 MBG +

CB +

IgA-

C3+







Hématurie isolée

HFB

SA-AD


IF peau a5(IV)

SA-X


a5 MBG -

CB +

SA-AR

Transmission

père/fils

Conseil génétique : discussion séquençage COL4A5/COL4A3/COL4A4

SA-AR SA-AD

Transmission père/fils

SA-X

SA-AR

SA-AD

IgA-AD

+

_

+

a5 MBG +

CB +

IgA+

a5 MBG +

CB +

IgA-

_

_

+

a5 MBG -

CB -

SA-X

CFHR5

a5 MBG +

CB +

IgA-

C3+

Syndrome d’Alport - Thérapeutique

Recommandations thérapeutiques chez les garçons hémizygotes

IEC ou ARAII – Hématurie + protéinurie

– Hématurie + microalbuminurie si o IRCT < 30 ans dans la famille

o Mutations COL4A5 sévères: réarrangements, délétion, mutations non sens/ sites d’épissage

Hématurie isolée, Hm - microalb : EARLY PRO-TECT Alport Trial

• Autosomique dominant

• Manifestations extra-rénales

o Maladie des petits vaisseaux cérébraux

- Leucoencéphalopathies, microsaignement

- Asymptomatique, AVC hémorragiques

o Anévrysmes cérébraux

o Tortuosités artériolaires rétininennes

o Crampes musculaires, élévation CPK

o Sd de Raynaud, arythmie supraV

o Anomalies MB: peau, vaisseaux dermiques

SYNDROME HANAC Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Aneurysms and Cramps

a1a1a2 (IV)

Plaisier E, KI, 2005 Plaisier E, NEJM, 2007

Plaisier E, Am J Med Genet A, 2010

SYNDROME HANAC Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Aneurysms and Cramps

Manifestations rénales

o Maladie rénale multikystique

- Kyste de grande taille, bilatéraux

- Nbre et taille augmentent avec l’âge: 100% > 50 ans

- Taille normale des reins

o Hématurie: rare

o IRC : 60% > 50 years

o Histologie rénale normale

o Anomalies ultrastructurales des MB sauf MBG

o Abnormal tubular/vascular/BC Normal GBM

Tubular BM Bowman’s capsule BM

Plaisier E, KI, 2005 Plaisier E, NEJM, 2007

Plaisier E, Am J Med Genet A, 2010

Gly-X-Y

Maladies héréditaires avec mutation de COL4A1

NC1 7S

Brain and eye-restricted disease

o Porencephaly,

o Severe small vessel brain disease

o Hemorragic/ischemic stroke

o Anterior eye defects : cataracts

Plaisier E, NEJM, 2007 Plaisier E, Am J Med Genet A, 2010

HANAC

COL4A1

Gly-X-Y

1A>T G562E

G601S

G646D

G720D

G749S

G755R

G805R

G903A

del 906-908

dup Prol961-Gly963

del 991-1020

G1118S

G1130D

G1254E

G1314E

del 1342-1384

G1236R

G1335S

G1423R

G1580R

G1580S

NC1 7S

Brain and eye-restricted disease

o Porencephaly,

o Severe small vessel brain disease

o Hemorragic/ischemic stroke

o Anterior eye defects : cataracts

G498V

G498D

G501D

G510R

G519E

G525L

G528E

CB3

HANAC

* « HANA » = no muscular symptoms

c.1308insC*

c.4072+1G>A*

c.3511delC**

Integrin binding sites

COL4A1

Plaisier E, NEJM, 2007 Plaisier E, Am J Med Genet A, 2010

Maladies héréditaires avec mutation de COL4A1

Les néphropathies familiales hématuriques à l’ère du séquençage haut débit

• Gold standard pour le diagnostic et le pronostic : • Enquête familiale précise et évaluation clinique complète • Analyse histopathologique • Suivi • Indications ciblées de l’étude génétique « en routine »

• Nouvelles données génétiques • Spectre phénotypique associé aux mutations hétérozygotes COL4A3/COL4A4

• Corrélations génotypes/phénotypes : implications pour le pronostic et le traitement

Hématurie dominante, maladie rénale multikystique, crampes, vasculopathie cérébrale et rétinienne….. Search for COL4A1

Conclusion

Zenker M, HMG, 2004,

Pierson Syndrome Clinical spectrum

• Recessive mutations of LAMB2 gene (3p21)

• Severe forms o Congenital nephrotic syndrome with early ESRD (<2 years)

o Renal histology : diffuse mesangial sclerosis

o Extrarenal signs : - eye defects : microcoria, iris hypolasia,

abnormalities of lens, cornea and retina

- Neuromuscular signs, neurodevelopmental defects

• Milder forms o Congenital or infantile nephrotic syndrome (first decade)

- Isolated (but high risk of retinal detachment)

- With blinddness

- Non specific eye defects, progressive high grade myopia

o Renal histology : DMS, FSGS, minimal change NS

Pierson Syndrome Genotype – Phenotype correlations

Adapted from Matejas V, Hum Mutat, 2010

Truncating mutations (absence of b2 laminin)

Missense/in frame (hypomorphic allele)

biallelic • ESRD < 1 year • Microcoria / congenital eye defects

• Higher mean age of NS/ESRD • Absence of neurological defects • Congenital eye defect : inconstant

Pierson Syndrome What we learned from mouse models

Lamb2- knockout mice o Severe congenital NS, NM junction defects

o Ectopic GBM expression of laminin-111/211/332/511

o P5 Lamb2-/- mice : massive proteinuria, normal podocyte FP

NEPH-C321R-LAMB2 mice o Expression of the hypomorphic C321R Lamb2 allele in Lamb2-/- backgorund

oDelayed proteinuria and ESRF

o Partial secretion of C321R mutant Lamb2 in GBM

oAbnormal accumulation of the C321R mutant Lamb2 in ER of podocyte leading to ER stress

o In vitro restauration of the mutant Lamb2 secretion using chemical chaperonne

Lamb2-/- Lamb2+/+

Permselectivity of the GBM Jarad C, J Clin Invest, 2006

Chen YM, JASN, 2013 Potential therapeutic approach

LMX 1B - associated diseases

• Nail-patella syndrome o Extra-renal signs

o dysplasia of the patella, nails, elbows o iliac horns o Glaucoma

o Renal signs (25-60%) o Proteinuria, NS, hematuria, ESRF (15%) o FSGS o GBM defects with collagen III deposits o Normal a3a4a5(IV) GBM expression

• Autosomal dominant FSGS o 3/74 families with autosomal dominant FSGS o Proteinuria, CKD/ESRD o FSGS , MCD o normal GBM thickness, no collagen III deposits o p.Arg246Pro/Glu (decrease homeodomain/DNA interaction?)

Boyer O, JASN, 2013

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