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aladie de Fabry : une maladie du métabolisme par déficit d’une enzymeysosomale (alpha-galactosidase), de transmission héréditaire liée auhromosome X accessible au traitement enzymatique de substitution

abry disease: Inherited deficiency of a lysosomal enzyme due to a Xq22 mutation with possiblenzyme replacement therapy

harles Massonervice de rhumatologie, pôle ostéoarticulaire, CHU d’Angers, 49933 Angers cedex 09, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 29 decembre 2010isponible sur Internet le 30 juillet 2011

ots clés :aladie de Fabry

nzyme recombinante humainealadie lysosomale

lpha-galactosidase A

r é s u m é

La maladie de Fabry est due à une erreur innée du catabolisme de glycosphingolipides par déficit d’unehydrolase lysosomale, l’alpha galactosidase A (alpha Gal A) par des mutations du gène Gal situé enXq22. Les hommes hémizygotes développent une maladie sévère dès l’enfance ou l’adolescence avec : (i)des crises douloureuses des extrémités, articulaires, musculaires, abdominales, parfois fébriles, durantquelques minutes à quelques jours ; (ii) des lésions cutanées (angiokératomes évocateurs) ; et (iii)des dépôts cornéens sans troubles de la vision (cornée verticillée). Des complications neurologiques(accidents vasculaires cérébraux, convulsions), cardiaques (troubles de la conduction, valvulopathie,insuffisance cardiaque gauche) et rénales (protéinurie, insuffisance rénale chronique) surviennent vers latroisième ou quatrième décennie. Les femmes hétérozygotes pour le gène Gal, conductrices de la maladie,sont volontiers asymptomatiques (en dehors de la cornée verticillée). Elles ont parfois une forme modé-rée ou sévère de la maladie selon l’inactivation aléatoire du chromosome X. Des variants de la maladiede Fabry neurologiques, cardiaques ou rénaux de survenue plus tardives ont été décrits, de même quequelques cas d’ostéoporose ou d’ostéonécrose aseptique. Le diagnostic est difficile quand il s’agit dupremier cas au sein d’une famille. L’effondrement de l’activité de l’alpha-Gal A dans le plasma ou lesleucocytes confirme le diagnostic chez les hommes atteints. La recherche de la mutation du gène GALest nécessaire chez les femmes hétérozygotes. En dehors du traitement symptomatique (adaptation desantalgiques, correction d’une hypertension arterielle, anti-aggrégants plaquettaires ou traitement anti-coagulant si ischémie, hémodialyse, puis greffe rénale si insuffisance rénale terminale), il existe depuisquelques années une avancée thérapeutique majeure : l’enzymothérapie recombinante substitutive parl’agalsidase alpha ou bêta, efficace sur les douleurs, la stabilisation des diverses atteintes. D’autres affec-tions métaboliques lysosomales par déficit enzymatique spécifique comme la maladie de Farber ou lamaladie de Niemann-Pick sont en attente d’une telle thérapeutique substitutive.

© 2011 Société francaise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

eywords:

a b s t r a c t

Fabry disease is an inherited deficiency of the lysosomal hydrolase alpha-galactosidase A (alpha GalA)

abry diseaseuman recombinant enzymeysosomal diseaselpha-galactosidase A

due to mutations in the Gal gene at Xq22. The result is intralysosomal accumulation of glycosphin-golipids. In males who carry the mutation, severe multisystem disease develops in childhood oradolescence. Attacks of acute pain lasting a few minutes to a few days occur in the hands and feet,joints, muscles, and abdomen, sometimes with a fever and an acute phase reaction. Highly sugges-tive skin lesions called angiokeratomas develop, as well as cornea verticillata characterized by corneal

impairment. Stroke seizures, heart disorders (conduction disturbances, valve

deposits without visual disease, and left heart failure) and kidney disorders (proteinuria and chronic renal failure) develop in the

Adresse e-mail : ChMasson@chu-angers.fr

878-6227/$ – see front matter © 2011 Société francaise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.monrhu.2011.06.006

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third or fourth decade of life. Women who are heterozygous for the Gal gene can transmit the disease totheir sons but are usually free of symptoms although many have cornea verticillata. However, they mayhave moderate or severe disease related to uneven chromosome X inactivation. Late-onset variants withpredominant neurological, cardiac, or renal manifestations have been described, and also a few cases ofosteoporosis or aseptic osteonecrosis. The diagnosis is difficult when the family history is negative forFabry disease. Tests on plasma and leukocytes show very low levels or absence of alpha GalA activityin affected men, confirming the diagnosis. The Gal gene mutation should be looked for to detect hete-rozygous women. Symptomatic treatments include analgesics, antihypertensives, antiplatelet agents oranticoagulants to treat ischemic events, and hemodialysis or kidney transplantation to treat chronic renalfailure. The prescription of enzyme replacement therapy with agalsidase alpha or beta is a major break-through in the treatment of patients suffering from Fabry disease. Enzyme replacement therapy relievesthe pain and decreases the risk of the complications. Other lysosomal metabolic diseases as Farber disease

re due to a specific enzyme deficit, but without enzyme replacement therapy.ncaise de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Tableau 1Manifestations faisant évoquer une maladie de Fabry chez un garcon dès l’enfance.

Douleurs des mains ou des piedsImpression de ne pas transpirer suffisammentDifficulté d’adaptation à la chaleur et à l’exercice physiqueAngiokératomes : papules kératosiques violacées de topographie variable, sur

les muqueuses et dans une disposition dite en « calecon »

or Niemann-Pick disease a© 2011 Société fra

La maladie de Fabry ou Anderson-Fabry identifiée depuis uneu plus d’un siècle (en 1898) est une maladie héréditaire panthnique du métabolisme due à une erreur innée du catabolismee glycosphingolipides par déficit d’une hydrolase lysosomale,

’alpha galactosidase A (alpha Gal A). Encore appelée céramiderihexosidase, cette enzyme clive le globotriaosylcéramide oub3 en lactosylcéramide et galactose [1–4]. Dès le plus jeune âge,’accumulent progressivement dans les tissus et le plasma des gly-osphingolipides neutres non dégradés comportant en particuliern alphagalactose terminal, les céramides di- et surtout trihexo-ides : Gb3, globotétraosylcéramide.

Le gène Gal de la maladie de Fabry est situé sur le chromo-ome X (position Xq22) et a été cloné. Il contient sept exons. Lesutations décrites dans la maladie de Fabry sont très nombreuses

plus de 475) et correspondent dans la majorité des cas à desutations ponctuelles (faux-sens ou non-sens) ou à des micro-

élétions. Cette lipidose (accumulation anormale de lipides danses tissus) est transmise par les femmes, mais atteint principa-ement les hommes. La seconde maladie lysosomale égalementiée au sexe est la mucopolysaccharidose II [5]. L’incidence de la

aladie de Fabry est évaluée chez les hommes entre 1/3500 à/60 000 naissances. Les femmes porteuses d’une mutation du gèneal à l’état hétérozygote peuvent développer la maladie mais le plusouvent quoique non obligatoirement sous une forme modérée enonction de l’inactivation aléatoire de l’un des deux chromosomes.

La surcharge progressive lipidique est ubiquitaire, rendantompte de la traduction clinique systémique de la maladie deabry : cellules endothéliales (entraînant des occlusions vascu-aires, un état préthrombotique), podocytes et toutes les autresellules rénales (responsable d’une protéinurie, d’une insuffisanceénale) [6], myocytes, en particulier les cardiomyocytes (cardio-yopathie) [7], cellules musculaires lisses, cellules des glandes

udoripares (anomalies de la sudation), fibres des muscles piloé-ecteurs, macrophages tissulaires, certains neurones du systèmeerveux central, des neurones ganglionnaires digestifs, des astro-ytes, des cellules méningées. L’accumulation de sphingolipidesans les cellules ganglionnaires du système nerveux autonomeourrait expliquer certains accès douloureux.

Le dosage de l’alpha-Gal A et la recherche des mutations du gèneal correspondant permettent un diagnostic plus précoce, avec unnjeu thérapeutique majeur puisqu’il existe désormais un rempla-ement possible de l’enzyme alpha-Gal A.

. Expression clinique

.1. Forme masculine sévère

La maladie apparaît chez l’enfant ou l’adolescent et se traduitar des crises douloureuses des extrémités [8], articulaires, mus-

Ces signes conduisent à rechercher au niveau ophtalmologique des dépôtscornéens à l’examen à la lampe à fente (cornée verticillée)

culaires, abdominales, parfois fébriles, durant quelques minutes àquelques jours, des lésions cutanées (angiokératomes), des dépôtsdans la cornée (cornée verticillée) (Tableau 1).

1.1.1. Manifestations cliniquesLes crises douloureuses intermittentes des extrémités présentes

dans 80 % des cas se manifestent par des acroparesthésies ou desbrûlures dans la paume des mains ou la plante des pieds. Les accèssont déclenchés par de la fièvre, la chaleur extérieure, le froid, uneffort physique. Ils durent de quelques minutes à quelques heuresou plusieurs jours. Les acroparesthésies intermittentes sont par-fois accompagnées par des arthralgies touchant les articulationspériphériques, un œdème des mains, de la fièvre, une réponse dephase aiguë [9], évoquant un rhumatisme inflammatoire intermit-tent. Les acroparesthésies sont parfois présentes sur un mode pluschronique.

Les angiokératomes [10,11] réalisent des petites angiectasiescutanées de couleur rouge foncé à noir bleuté, hyperkérato-siques, localisées préférentiellement par groupe entre l’ombilic etles cuisses (distribution dite de facon imagée « en calecon »). Ilsdeviennent plus volumineux et abondants avec le temps. Ils sontprésents aussi parfois sur les muqueuses et les conjonctives.

Les angiokératomes ne sont pas pathognomoniques de la mala-die de Fabry. Ils se rencontrent dans d’autres lipidoses, et ont étédécrits chez un patient sans déficit enzymatique identifié [12].L’absence des angiokératomes n’exclut pas le diagnostic de la mala-die de Fabry. Ils correspondent histologiquement à des foyers dedilatations et parfois de thromboses des vaisseaux du derme, sur-montés de kératinocytes laminés. Les vaisseaux pathologiques sontle siège d’une surcharge intéressant les cellules endothéliales et lescellules musculaires lisses périvasculaires. Les angiokératomes ontune grande importance diagnostique et ils ont donné l’un des nomsinitiaux de la maladie : angiokeratoma corporis diffusum universale.

Les signes oculaires sont dominés par les dépôts de la cornée(cornée verticillée), détectés par l’examen à la lampe à fente. Lesopacités cornéennes sont floconneuses, radiaires, de teinte gris-

brun, sans retentissement sur la vision. Il existe aussi des dilatationsanévrismales sur la paroi des veinules palpébrales et rétiniennes,ainsi que des opacités du cristallin (cataracte capsulaire posté-rieure).

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Tableau 2Complications révélatrices de la maladie de Fabry après la deuxième décennie.

Un ou plusieurs accidents ischémiques transitoires, ou accidents vasculairescérébraux

Insuffisance coronarienne, insuffisance cardiaque

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Tableau 3Pathologies ou situations diagnostiquées à tort chez un enfant ou un adolescentayant en fait une maladie de Fabry en l’absence de cas familiaux reconnus.

Douleurs de croissanceNévrose, psychalgiesSimulationÉrythromélalgie, phénomène de Raynaud, aquadynie, pétéchiesRhumatismes inflammatoires intermittents, en particulier le rhumatisme

palindromique et les syndromes auto-inflammatoires : maladie périodique,TRAPS, MAPS

Altération de la fonction rénale avec protéinurieCardiomyopathie, troubles du rythme et ou de la conduction cardiaqueAtteinte cochléovestibulaire : surdité, vertiges, acouphènes uni- ou bilatérale

Des troubles de la sudation sont assez fréquents sous forme’une hypohydrose, ou plus rarement, une anhydrose ou de faconaradoxale dans quelques cas une hyperhydrose [13]. Des troublesigestifs peuvent se manifester par crises avec des douleurs abdo-inales, une diarrhée, des nausées, des vomissements. Des signes

ulmonaires (bronchopathie obstructive) sont possibles justifiantuand ils sont présents des explorations adaptées (radiographieulmonaire, scanner thoracique, spirométrie).

.1.2. ÉvolutionL’évolution de la maladie de Fabry masculine en l’absence de

raitement enzymatique est reconnue comme étant inéluctable enaison des complications rénales, neurologiques et cardiaques sur-enant à la troisième ou quatrième décennie (Tableau 2).

.1.2.1. Lésions neurologiques. Des lésions neurologiques [14]’origine ischémique surviennent chez environ un tiers desalades particulièrement dans le territoire vertébrobasilaire, sous

a forme d’un déficit auditif ou de troubles vestibulaires. Maises signes focaux cérébraux tels des crises convulsives, une apha-ie, une hémiplégie sont possibles par accidents thrombotiques,e même qu’une méningite chronique [15]. Des troubles duomportement peuvent se démasquer, différents des dépressionséactionnelles à la maladie qui s’aggrave. L’IRM encéphalique per-et de mettre en évidence, selon les cas, des signes en faveur

’accidents ischémiques ou des anomalies de signal de la substancelanche des régions périventriculaires et des régions cortico-sous-orticales, ou encore du thalamus postérieur [16]. L’angio-IRM peutontrer des dolichoectasies artérielles. Selon les données cliniques

’appel ORL, un audiogramme et, en cas d’anomalies audiomé-riques, des potentiels évoqués auditifs sont pratiqués.

.1.2.2. Complications cardiaques. Les complications cardiaquesomportent des troubles de la conduction, des troubles du rythmeardiaque, des valvulopathies (surtout mitrales), une insuffisanceardiaque gauche [17]. L’ECG est systématique, de même que’échographie cardiaque. L’IRM cardiaque est utile pour préciser labrose due à la maladie de Fabry, en particulier de la paroi posté-ieure du ventricule gauche [18]. Des anomalies dysautonomiquesnt été recherchées au cours de la cardiopathie de la maladie deabry mais n’ont pas été retrouvées [19].

.1.2.3. Atteinte rénale. L’atteinte rénale infraclinique est constanteès l’adolescence, avec des signes d’insuffisance rénale sévère et’hypertension artérielle à l’âge adulte [20–24]. La néphropathiee la maladie de Fabry implique une surveillance échographiqueénale, ainsi que de la protéinurie et de la clairance de la créatinine.ne ponction-biopsie rénale est parfois nécessaire. Les patientséveloppant une atteinte rénale ont auparavant des atteintes neu-ologiques et cardiaques. Le pourcentage de patients ayant unealadie de Fabry dans la population de patients hémodialysés chro-

iques est de moins de 1 % [25]. La progression de la néphropathiest corrélée à la protéinurie, élément pronostic certain [26].

.1.2.4. Mortalité. La mort en l’absence de traitement enzymatiquee substitution survenait en général vers 40 ans par insuffisanceénale ou accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique

Lupus érythémateux disséminéSclérose en plaque, polyneuropathieAppendicite aiguë

ou atteinte myocardique [1,2,4]. L’hémodialyse et la transplanta-tion rénale prolongent de dix ans l’espérance de vie des patientsayant développé une protéinurie, puis une néphropathie complexesévère et une insuffisance rénale chronique. Un score de sévéritéde la maladie de Fabry a été proposé [27].

1.2. Formes féminines, variants rénaux, cardiaques ouneurologiques

Les femmes hétérozygotes pour le gène Gal sont conductricesde la maladie. Elles restent en règle générale asymptomatiques,en dehors de la présence d’une cornée verticillée, ou parfoisd’angiokératomes [1,2,4]. Mais certaines femmes hétérozygotesdéveloppent une forme mineure, retardée, et d’autres femmes uneforme sévère, en fonction de l’inactivation aléatoire du chromo-some X non porteur de la mutation. La forme sévère ressemble alorsà celle décrite chez l’homme hémizygote.

Des formes modérées existent chez des hommes. L’affectionpeut n’apparaître que vers l’âge de 40 ans dans des variantsneurologiques (accident vasculaire cérébral), cardiaques (troublesde la conduction cardiaque, hypertrophie ventriculaire gauchesans hypertension artérielle, cardiomyopathie hypertrophiqueavec possible coronaropathie) ou rénaux (protéinurie, insuffisancerénale progressive).

L’éventualité d’une ostéoporose au cours de la maladie de Fabryinvite à faire une ostéodensitométrie de dépistage, par exempletous les cinq ans [28]. Deux cas d’ostéonécrose aseptique ont étédécrits reliés à la maladie de Fabry [28,29].

2. Confirmation du diagnostic

Le diagnostic est parfois fait dans un contexte familial évoca-teur : diagnostic déjà connu, notion chez des sujets de moins de50 ans d’accidents vasculaires cérébraux, de troubles du rythme oude la conduction cardiaque, ou des cas d’insuffisance rénale, voirede décès précoces. Mais quand il s’agit du premier cas au sein d’unefamille, il est habituel qu’il y ait un délai assez long du diagnostic demaladie de Fabry avec l’évocation d’autres diagnostics très divers,y compris l’aquadynie [4,30] (Tableau 3).

Chez les sujets de sexe masculin, le diagnostic de maladie deFabry est confirmé dans 100 % des cas par le dosage enzymatique del’alpha-Gal A, qui se révèle effondré dans le plasma, sur des tâchesde sang séchées sur papier buvard, ou encore sur les leucocytes, leslymphoblastes, les fibroblastes, les biopsies tissulaires, par exempleles cellules rénales. Un déficit de l’enzyme dans le plasma est vérifiédans les leucocytes.

Sur le plan histologique [4], en microscopie optique, on peutmettre en évidence l’accumulation lipidique spécifique sous formed’inclusions intralysosomales PAS positives, biréfringentes en

lumière polarisée et soudanophiles sur des biopsies de peau, derein ou de conjonctive. En microscopie électronique, la surchargeapparaît plus diffuse qu’en microscopie optique dans certains typescellulaires.

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Chez les femmes ou jeunes filles hétérozygotes asymptoma-iques, l’activité enzymatique circulante peut être quasi normale ou

ême normale chez une femme hétérozygote du fait d’une inacti-ation préférentielle de l’X muté. Le diagnostic est affirmé alors pare génotypage : recherche de la mutation du gène Gal. L’excrétion dub3 urinaire est généralement haute mais peut être normale chez

es femmes hétérozygotes (en dehors des cas de patients ayant eune greffe de rein, ou ayant la mutation p.Asn215Ser) [31].

Le génotypage d’un cas masculin facilite le dépistage familial.ne enquête familiale suit le diagnostic d’un cas index.

. Annonce du diagnostic et conseil génétique

Il est expliqué au patient ou aux parents d’un jeune enfant que laaladie de Fabry est une maladie chronique souvent grave avec une

rigine génétique et qu’il existe depuis plusieurs années la possi-ilité d’une enzymothérapie substitutive. Le mode de transmissionst précisée : une mère conductrice (hétérozygote) a une probabi-ité : (i) d’avoir un garcon atteint de la maladie de Fabry de 50 %, etii) que ses filles transmettent la maladie de 50 %. Les garcons d’unère atteint sont toujours indemnes de la maladie de Fabry, seslles sont toujours conductrices, parfois malades avec un phéno-ype fonction du balancement de l’inactivation de l’X muté et non

uté.Le conseil génétique est effectué au cours d’une consultation

e génétique clinique. Un arbre généalogique est réalisé. Le diag-ostic prénatal est proposé aux futurs parents quand la femmest hétérozygote, avec un fœtus masculin. Un fœtus est atteint’il est de sexe masculin (détermination du sexe fœtal sur sangaternel à 8/10 semaines d’aménorrhée), avec constatation de lautation connue sur biopsie de villosités choriales ou du déficit

n alpha Gal A sur des cellules amniotiques cultivées ou par ponc-ion de villosités choriales (explorations réalisées à 12/13 semaines’aménorrhée).

. Traitement

Le traitement de la maladie de Fabry comporte’enzymothérapie de substitution et des mesures thérapeutiqueson spécifiques [32–36].

.1. L’enzymothérapie recombinante substitutive

Deux enzymes spécifiques de substitution sont disponibles souses noms de Fabrazyme® (agalsidase bêta) et Replagal® (agalsidaselpha) [37–42]. Leur autorisation de mise sur le marché européenneate de 2001. Leur prescription est indéfinie. Elles s’administrentoutes les deux semaines en perfusion intraveineuse à des dosessuelles par kilo de poids corporel respectivement de 1 mg pour

’agalsidase bêta et de 0,2 mg pour l’agalsidase alpha. Les étudesnt confirmé l’efficacité de l’enzymothérapie sur les douleurs. Elleermet une stabilisation de la fonction rénale [43,44], de la fonctionardiaque [45], de l’excrétion urinaire de Gb3, de la symptomato-ogie digestive, ORL [46] ou cérébrale [47]. L’efficacité a égalementté démontrée sur le plan histologique : patients traités n’ayant plusu pratiquement plus de dépôts dans les cellules endothéliales desapillaires rénaux de Gb3 ou encore dans les cellules endothélialeses capillaires cutanés ou du cœur [48]. Des anticorps antiagal-idase (possiblement croisés) peuvent apparaître impliquant uneurveillance adaptée [49–51].

La stratégie actuelle est de proposer le traitement enzymatique

dose usuelle pour éviter les complications rénales, cardiaques,

eurologiques, ou pour stopper la progression de l’accumulationutrement inexorable des sphingolipides dans les reins, le sys-ème nerveux et le cœur [52]. Chez l’homme atteint de forme

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classique, l’enzymothérapie de substitution est commencée à par-tir de 18 ans, même en l’absence de symptômes. Chez la femmeet l’enfant asymptomatiques, la décision de l’enzymothérapie estprise au cas par cas. Le recours à une dose réduite de l’enzymede substitution agalsidase bêta s’est accompagné par des manifes-tations douloureuses, puis cardiaques et neurologiques centrales,puis rénales suggérant une progression de la maladie. Une femmea mené à bien une grossesse en continuant l’enzymothérapie sub-stitutive agalsidase bêta [53].

4.2. Traitement symptomatique

Les douleurs des accès de maladie de Fabry ne sont pas sensiblesaux antalgiques usuels ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiensou encore aux antalgiques de palier 3 [1,2,4]. On recourt à d’autresmédicaments : diphénylhydantoïne, carbamazépine, gabapentine,amitryptiline avec un succès variable.

La survenue d’accidents vasculaires cérébraux fait discuter lamise sous anti-aggrégants plaquettaires ou un traitement anticoa-gulant. Une protéinurie progressive invite à prescrire un inhibiteurde l’enzyme de conversion. L’hypertension artérielle, si elle appa-raît, doit être traitée efficacement pour améliorer en particulier lepronostic rénal. Les troubles du rythme cardiaque auriculaires ouventriculaires nécessitent une prise en charge adaptée. La surve-nue d’une insuffisance rénale, dite terminale, conduit à débuterl’hémodialyse dans l’attente espérée d’une greffe d’un rein, d’autantplus souhaitable que le greffon restera indemne de la maladie grâceà l’enzyme qu’il apporte (sans protection sur d’autres organes).

Les associations de patients apportent aux familles et auxpatients un soutien apprécié. Une prise en charge psychologiqueest parfois nécessaire dans ce contexte d’affection définitivementchronique – en l’absence sur les données de la science actuelle d’unethérapeutique génique – à adapter en fonction de la période de priseen charge.

5. Conclusion

La maladie de Fabry est un exemple d’élucidation d’une maladielysosomale from the bench to the bedside sur les plans génétiques,cliniques, paracliniques, avec mise au point d’une enzymothéra-pie de substitution et prise en charge en milieu hyperspécialisé.D’autres affections lysosomales comme la maladie de Farber ou lamaladie de Niemann-Pick ne sont pas aux mêmes stades en parti-culier de traitement.

Ainsi dans la maladie de Farber, le déficit identifié de l’activitéenzymatique de la céramidase acide, hydrolase lysosomale quihydrolyse le céramide en sphingosine et acide gras avec accu-mulation intracellulaire de céramide n’est pas accessible à unethérapeutique spécifique. De même, dans la maladie de Niemann-Pick, le déficit de l’activité de la sphingomyélinase acide, enzymequi hydrolyse la sphingomyéline en céramide, responsable de lasurcharge des cellules en sphingomyéline n’est pas compensableactuellement.

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relationavec cet article.

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