Maladie dMaladie d’’AlzheimerAlzheimer

Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos)Série 3

Maladie d’Alzheimer (AD)

Forme commune non héréditaire dans laquelle existent toutefois des facteurs de susceptibilité génétiques

Formes très rares autosomiques dominantes

Risque pour apparentés est très différent selon qu’il s’agit d’une forme autosomique dominante ou d’une forme commune +++

Identification des gènes des formes rares : grand apport dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de cette affection

Maladie d’Alzheimer: clinique

Début après 60 ans le plus souvent. Présente chez 10-20 % de la population après 80 ans 400 000 cas d’AD en France

Troubles de la mémoire associés à une aphasie (troubles du langage), une apraxie (troubles des gestes), une agnosie (troubles de la reconnaissance des objets), des troubles du comportementRéduction progressive des capacités cognitives entrainant une perte d’autonomie et une démence

Examen neurologique souvent normal, surtout au début Altération des tests neuropsychologiques

Démence et perte dDémence et perte d’’autonomieautonomie

Maladie dMaladie d’’Alzheimer: aAlzheimer: atrophie cérébrale +++

AD, examen microscopique du cerveauAD, examen microscopique du cerveau

• Perte neuronale essentiellement dans le cortex cérébral• Présence de fibrilles dans dans les neurones• Dépôts extra-cellulaires: plaques séniles contenant du peptide A(gène APP), de la protéine Tau et ApoE

Maladie d’Alzheimer et génétique

Faire systématiquement un arbre généalogique +++

Dans la grande majorité des cas: pas d’autre sujet atteint

Parfois un autre sujet peut être atteint. Le risque relatif d’avoir une maladie d’Alzheimer est un peu plus élevé si on a un apparenté atteint

< 1 % de formes héréditaires, autosomiques dominantes

Formes autosomiques dominantes d’Alzheimer

Très rares: < 1 % de formes héréditaires (autosomiques dominantes)

Age de début plus précoce, voisin de 45 ans, parfois plus tôt

Risque d’un apparenté au premier degré d’un patient AD atteint d’une forme autosomique dominante est de 1/2 +++

Maladie hétérogène génétiquement: 3 gènes identifiés

Maladie d’Alzheimer autosomique dominante

Sain

Malade* Allèle muté* Allèle normal

*

** **** **

**

** ** **

Le risque des apparentés au premier degré d’un malade atteint d’une forme dominante est de 1/2 +++

*

Formes autosomiques dominantes dFormes autosomiques dominantes d’’AD: 3 gènes AD: 3 gènes

Ch 115 %

Ch 1470 %

PS2PS1

Ch 2115 %

APP

Quelque soit le gène muté: accumulation du peptide amyloide dans le cerveau +++

Formes monogéniques rares d’ADDiagnostic moléculaire chez un sujet malade

Criblage des gènes PS1, PS2 et APP techniquement possible

Mutations faux sens essentiellement

Confirmation du diagnostic chez un sujet malade chez qui est suspecté une forme héréditaire autosomique dominante devant l’histoire familiale et l’âge de début précoce

Formes monogéniques rares d’ADDiagnostic moléculaire chez un sujet asymptomatique à

risque PRUDENCE +++++

Sujet adulte, à risque, cliniquement indemne, souhaitant connaître son statut

En l’absence de thérapeutique, à ne pratiquer que chez des sujets dont les motivations ont été bien élaborées, dans le cadre d’une consultation multidisciplinaire, au cours d’une procédure se déroulant sur plusieurs mois.

Aucun bénéfice chez un mineur

Souhait d’enfant chez un sujet à risque / le problème du diagnostic chez un présymptomatique +++ / diagnostic prénatal / diagnostic préimplantatoire

Formes NON héréditaires d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est le plus souvent sporadique +++

Parfois aggrégation familiale (2 cas par exemple dans une famille)

Notion de « terrain » et de possibles facteurs de susceptibilité génétique mais le risque conféré aux apparentés d’un sujet n’est que très modérément augmenté

Un variant génétique clairement identifié: ApoE

La Maladie d’Alzheimer est le plus souvent SPORADIQUE

Exemple d’arbre généalogique

Sain

Malade

Maladie dMaladie d’’Alzheimer NON mendélienneAlzheimer NON mendélienneApoE: un facteur de susceptibilité génétiqueApoE: un facteur de susceptibilité génétique

Ch 19

ApoE

• Gène codant pour l’apoliproproteine E

• 3 variants dans la population:

• E3 (78 % population normale)

• E4 (15% population normale)

• E2 (7% population normale)

• Dans une population de patients AD:

• 35-40 % de sujets E4

• Risque de développer la maladie multiplié par 3 chez sujets porteurs E4

• MAIS E4 NI nécessaire NI suffisant pour développer un AD

• AUCUN APPORT DU CRIBLAGE MOLECULAIRE DE ApoE EN DIAGNOSTIC

Questions des patients et des familles Questions des patients et des familles

• Quelles sont les conséquences de la maladie sur mon conjoint ?

• Est ce qu’il y a un traitement Docteur ?

• Est ce que c’est génétique Docteur ?

• Le cousin germain de mon mari a aussi un AD. Est ce que mes enfants vont aussi être atteints Docteur ?

• Docteur, est ce que mes enfants peuvent faire un test pour savoir s’ils sont porteurs du gène ?

• Est ce qu’il existe des associations qui pourraient m’aider ?

Apports de lApports de l’’ identification des gènes impliqués identification des gènes impliqués dans les formes mendéliennes ddans les formes mendéliennes d’’Alzheimer pour la Alzheimer pour la

compréhension des mécanismes de la maladie compréhension des mécanismes de la maladie dd ’’AlzheimerAlzheimer

Protéine APP

KM DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVI ATVIVITL

1 42

Surface cellule

TMDomaine extracellulaire Intracellulaire

A

Effet mutations: accumulation du peptide A40 et A42 dans le cerveau

PRÉSÉNILINE 1 (PS1)PRÉSÉNILINE 1 (PS1)

• Protéine à 8 domaines transmembranaires, ancrée dans la membrane du réticulum endoplasmique et du Golgi• Rôle dans la maturation de APP• Mutations de PS1 (et de PS2) entrainent aussi une accumulation du peptide A