Génétique Médicale P2Hérédité mendélienne

Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos)

Série 3

Pr E. Tournier-Lasserve (Tel: 01 49 95 86 23)

Mutation d’un gène situé sur l’X manifestations constantes chez le garçon (qui est hémizygote pour les gènes portés par le chromosome X)

Chez les filles manifestations seulement si les 2 copies du gène sont mutées (filles homozygotes)

En réalité dans certaines maladies récessives liées à l’X détection possible des femmes hétérozygotes du fait de l’existence du phénomène de « lyonisation » de l’X (répartition aléatoire des X actifs dans les différents tissus)

MALADIES RÉCESSIVES LIÉES À L’X

Transmission d’une maladie récessive liée à l’XMariage d’une femme saine mais conductrice avec un homme normal

Transmission d’une maladie récessive liée à l’XMariage d’une femme normale et d’un homme malade

Maladie récessive liée Maladie récessive liée à l à l ’’XX

Maladies récessives liée Maladies récessives liée à l à l ’’XX

Exemple de familles vues en Exemple de familles vues en consultationconsultation

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• 3 familles atteintes d’une forme récessive liée à l’X de syndrome de Moyamoya• Dans une de ces 3 familles, présentation de type cas sporadique

MALADIES RÉCESSIVES LIÉES À L’X

Critères de reconnaissance

Seuls les garçons sont atteints

Les sujets males atteints sont uniquement dans la lignée maternelle

Aucun sujet atteint dans la lignée paternelle

Jamais de transmission père-fils

Les femmes hétérozygotes sont non atteintes mais conductrices

Myopathie de Duchenne / gène de la dystrophine

Un exemple de maladie récessive liée à l’X

Hémophilie A / déficit en facteur VIIIUn exemple de maladie récessive liée à l’X

• Hémarthrose du genou

• Hématomes de l’avant bras

MALADIES DOMINANTES LIÉES À L’X

Critères de reconnaissance

L’allèle morbide qui est dominant se manifeste aussi bien chez les garçons (hémizygotes) que chez les filles hétérozygotes (souvent à un moindre degré)

Les 2 sexes sont atteints

Les femmes atteintes peuvent transmettre la maladie à la moitié de leurs enfants, filles commes garçons)

Dans la descendance d’un homme atteint, toutes les filles sont atteintes mais aucun garçon n’est atteint.

Transmission d’une maladie dominante liée à l’X Mariage d’une femme malade et d’un homme normal

Transmission d’une maladie dominante liée à l’X Mariage d’un homme malade et d’une femme normale

Rôle de la mitochondrie +++ dans la phosphorylation oxydative, oxydation acides gras, acides carboxyliques, acides aminés production ATP (énergie)

ADN mitochondrial 16Kb codant entre autres pour 13 protéines impliquées dans la phosphorylation oxydative

Petit nombre de maladies liées à des mutations de l’ADN mitochondrial

ADN mitochondrial transmis uniquement par mère +++

HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE

« Mutabilité » de l’ADN mitochondrial est 10 fois plus élevée que celle de l’ADN génomique

Plusieurs mitochondries dans une même cellule hétérogénéité potentielle dans composition en ADN hétéroplasmie mitochondriale

La proportion de molécules mutées peut varier d’une cellule à l’autre et d’un tissu à l’autre variabilité phénotype

Exemples :- LEBER (neuropathie optique)- MERRF (épilepsie, démence, ataxie, myopathie)- MELAS

HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALEsuite

HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALEUn exemple d’arbre généalogique

• Dans les maladies dues à une mutation de l’ADN mitochondrial, seules les femmes peuvent transmettre la maladie à leurs descendants (filles ou garçons)• Du fait de l’hétéroplasmie, la pénétrance est souvent incomplète

Gène soumis à « empreinte » : gène dont l’expression dépend de l’ origine parentale (paternelle ou maternelle) du gène

empreinte tissu spécifique (placenta)

empreinte spécifique d’une période donnée (développement embryonnaire)

empreinte parentale et maladies :une seule copie du gène est active

soit perte de l’expression de l’allèle actif (par délétion,…) soit expression anormale de l’allèle normalement silencieux

Empreinte génomique

Empreinte génomique et maladiesL’exemple des syndromes de Prader Willi et

Angelman

Prader-Willi• Hypotonie +++• Retard mental modéré• Hypogénitalisme• Obésité +++

Angelman• Retard mental sévère• Epilepsie• Ataxie• Troubles comportement

• Une délétion de la même région du ch 15, selon qu’elle est héritée de la mère ou du père, conduit à 2 phénotypes différents

• Région du chromosome 15 soumise à empreinte

• Les gènes impliqués dans le Prader-Willi sont des gènes qui sont actifs uniquement sur la copie paternelle

• Ceux impliqués dans l’Angelman sont actifs uniquement sur la copie maternelle

Au total

Savoir reconnaître le caractère génétique: dessin de l’arbre systématique +++

Savoir reconnaître le mode de transmission, car le risque de récurrence est très différent selon le mode de transmission

Une maladie génétique peut se présenter comme un cas sporadique +++

Le cas particulier des conductrices dans les maladies récessives liées à l’X