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7/23/2019 Alzheimer Wiki

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maladie d'Alzheimer (en allemand alham) est une maladie neurodgnrative (perte prove de neurones) incurable du tissu crbral qui entrane la perte progressive et irrvesible des fonctions mentales et notamment de la mmoire. C'est la forme la plus frquente de dmence chez l'tre humain. Elle fut initialement dcrite par le mdecin allemnd Alois Alzheimer en 19061.

Les causes exactes de la maladie d'Alzheimer restent encore inconnues. Des facteurs gntiques et environnementaux contribueraient son apparition et son dveloppem. Il existe cependant des facteurs de risques connus : certaines anomalies gntiques, des facteurs de risque cardio-vasculaires ou encore l'intoxication certains mtaux lourds.

Le premier symptme est souvent des pertes de souvenirs (amnsie), se manifestant initialement par des distractions mineures, qui s'accentuent avec la progression de la maladie. Les souvenirs plus anciens sont cependant relativement prservs. L'atteinte neurologique s'tend par la suite aux cortex associatifs frontaux et temporo-paritaux, se traduisant par des troubles cognitifs plus svres (confusions, irritabilit, agressivit, troubles de l'humeur et des motions, des fonctions excutives et u langage) et la perte de la mmoire long terme. La destruction des neurones se poursuit jusqu' la perte des fonctions autonomes [rf. ncessaire] et la mort2.

Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer repose essentiellement sur l'interrogatoire, des tests neuropsychologiques et sur la mise en vidence d'une atrophie corticale qui touche d'abord le lobe temporal interne et notamment l'hippocampe, rgion

s importantes pour la mmoire. Elle est gnralement diagnostique partir de l'ge dens3. Des formes prcoces, plus rares (moins de 5 % des patients), peuvent cependant apparatre beaucoup plus tt. Les premiers signes de la maladie d'Alzheimer sont souvent confondus avec les aspects normaux de la snescence, une dpression, un stress ou d'autres pathologies neurologiques comme la dmence vasculaire. Elle fut ainsi sous-diagnostique jusque dans les annes 1960.

La vitesse et l'volution de la maladie sont variables d'un individu l'autre, ce qui rend difficile tout pronostic prcis. L'esprance de vie varie ainsi de 3 8 ans selon l'ge du patient au moment du diagnostic4,5. Avec l'volution de la maladie, les patients souffrent parfois de rejet de la part de la socit et de leur famille6,7.

Il n'y a actuellement pas de traitement qui diminue la progression de cette maladie. Les soins proposs sont principalement d'ordre palliatif et n'ont qu'un effetlimit sur les symptmes. La stimulation cognitive, l'exercice physique et un rgimealimentaire quilibr pourraient retarder l'apparition de troubles cognitifs chez les personnes ges8. Parce que la maladie d'Alzheimer ne peut tre gurie et qu'elle estdgnrative, le patient s'appuie sur les autres pour l'aider. Le rle de l'aidant prinipal est primordial9,10,11,12.

La maladie d'Alzheimer touchait environ 26 millions de personnes dans le monde en 2005 et pourrait en toucher quatre fois plus en 205013, ce qui quivaudrait alors une personne sur 8514. Dans les pays dvelopps, la maladie d'Alzheimer est l'unedes pathologies les plus coteuses pour la socit15,16.

tant donn la prvalence de la maladie, un important effort est men par la recherche icale pour dcouvrir un mdicament qui permettrait de stopper le processus neurodgnrf. La principale piste de recherche vise s'attaquer aux plaques amylodes qui se forment entre les neurones au cours de la maladie et aux agrgats de protines tau formant les dgnrescences neurofibrillaires l'intrieur des neurones.

Stades d'volutionLa progression de la maladie d'Alzheimer est divise en quatre stades, avec une progression caractristique de troubles cognitifs.


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Pr-dmentiel

La progression de la maladie d'Alzheimer. La mort neuronale et la formation d'enchevtrements neurofibrillaires et des plaques de bta-amylode.Les premiers symptmes sont souvent confondus avec les effets normaux du vieillissement ou du stress6. Des tests neuropsychologiques pousss peuvent cependant rvler des problmes cognitifs lgers jusqu' huit ans avant que la personne ne remplisse lescritres diagnostiques de la maladie d'Alzheimer17. Ces premiers symptmes affectentprincipalement les activits les plus complexes de la vie quotidienne18. Le dficitle plus notable est la perte de mmoire, qui se manifeste par des difficults se souvenir des faits rcemment appris et acqurir de nouvelles informations17,19. Des problmes plus subtils au niveau des fonctions excutives comme l'attention, la planification, la flexibilit et l'abstraction ou encore des dfauts de mmoire smantique (mire du sens des mots et des concepts) sont galement vocateurs des stades prcoces dela maladie d'Alzheimer17. Une apathie peut tre observe ds ce stade et reste le symptme le plus persistant travers l'volution de la maladie20.

Cette caractristique prclinique de la maladie est galement appele trouble cognitif er19. Cependant, le fait qu'il corresponde avec certitude au premier stade de lamaladie d'Alzheimer reste controvers21.

LgerChez les personnes souffrant de la maladie d'Alzheimer, l'volution des symptmes (troubles de la mmoire, difficults d'apprentissage, besoin d'aide dans l'accomplisse

ment des tches de la vie quotidienne) participe la confirmation du diagnostic. Chez une partie de ces patients, des symptmes autres que les problmes de mmoire apparaissent au premier plan et rvlent la maladie, notamment les problmes lis au langageaux fonctions excutives, l'identification (agnosie) ou encore l'excutiondes mouents (apraxie)22.

Les formes de mmoire long termeLa maladie d'Alzheimer n'affecte pas de faon gale toutes les formes de mmoire. En effet, tant contrles par des structures crbrales diffrentes, elles ne sont pas dtmme vitesse par la maladie.

L'atteinte de la mmoire pisodique (cration et gestion des souvenirs de la vie de lapersonne) est le trouble le plus prcoce et le plus marqu dans la maladie d'Alzhei

mer, notamment avec des difficults lors des tapes d'encodage, de stockage, de rcuprtion des informations. Ces troubles peuvent tre valus avec le test de Grber et Buscke23.

La mmoire smantique (les faits appris, comme Rome est la capitale de l'Italie ) etla mmoire implicite (mmoire des gestes, comme faire du vlo) sont moins affectes au tade lger24,25.

Le langageLes problmes de langage (aphasie) sont caractriss pour l'essentiel ce stade par unmanque du mot (ou aphasie lthologique), l'origine d'un appauvrissement du vocabulaire et de la fluidit du discours ainsi que de l'expression orale et crite22,26. ce stade, la personne touche par la maladie d'Alzheimer est cependant toujours cap

able de communiquer des ides simples de manire adquate22,26,27.

La motricitDe mme, bien que la personne reste capable de raliser des tches motrices fines, comme l'criture, le dessin ou l'habillage, certaines difficults apparaissent dans lacoordination et la planification des mouvements (apraxie) mais sont rarement remarques22. Au stade lger de la maladie, la personne reste indpendante lors des tchescourantes, mais va requrir de l'assistance ou de la supervision pour les activitscomplexes22.


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ModrLa dtrioration progressive des diffrentes fonctions cognitives conduit finalement a perte d'indpendance : lorsque le sujet n'est plus capable de raliser seul les activits les plus courantes22. Les difficults du langage deviennent videntes lorsquel'incapacit se rappeler le vocabulaire (aphasie lthologique) conduit le patient efectuer des substitutions incorrectes de mots (paraphasie) de plus en plus frquentes. Les capacits de lecture et d'criture se perdent progressivement22,27. Avec laprogression de la maladie, les squences motrices complexes deviennent moins coordonnes, ce qui augmente les risques de chutes22. Durant ce stade, les problmes demmoire s'aggravent et la personne peut commencer ne plus reconnatre ses proches22.La mmoire long terme, jusque-l pargne, commence se dtriorer22.

Les changements comportementaux et neuropsychiatriques deviennent prvalents. Lesmanifestations classiques sont des errements, de l'irritabilit et une labilit motionnelle qui conduit des pleurs, des pousses d'agressivit soudaines ou de la rsistane irrationnelle au soin22. Des priodes de grande confusion ont tendance apparatre,notamment au coucher du soleil (la luminosit influant sur le caractre)28. Environ30 % des patients Alzheimer dveloppent des symptmes dlirants et notamment des dlirs de changements d'identit22. Les patients perdent galement la conscience de leurmaladie et des limitations qu'elle entrane (anosognosie)22. Enfin, ils peuvent souffrir d'incontinence urinaire22. Ces diffrents symptmes peuvent crer un stress important chez les proches et l'aide soignant, stress qui peut tre rduit en passant d'un soin domicile au placement en maison de soin spcialise22,29.

AvancDurant la phase finale de la maladie d'Alzheimer, le patient est compltement dpendant du personnel de soin22. Le langage est rduit quelques phrases simples ou mme seulement des mots, ce qui conduit finalement une perte complte de la parole22,27.Malgr cette perte des capacits verbales, les personnes peroivent encore les motionde leur vis--vis et sont capables d'y rpondre par des signes motionnels22. Une certaine agressivit peut encore tre prsente, mais le plus souvent les consquences de lmaladie sont une extrme apathie couple un tat de fatigue constant22.

Les patients les plus avancs ne sont plus capables d'effectuer la moindre tche motrice sans assistance22. La musculature et la mobilit sont dtriores au point que le atient reste alit et ne peut plus se nourrir seul22. La maladie d'Alzheimer est une maladie terminale, mais la cause de la mort est souvent due un facteur extern

e, comme une infection des escarres ou une pneumonie, plutt que la maladie elle-mme22.

Mcanismes pathologiquesLors de la maladie d'Alzheimer, le cerveau du patient est victime d'un double processus de dgnrescence et d'inflammation.Il est caractris par deux types de lsiocune cause par une accumulation de protines qui entrane un dysfonctionnement de lacellule. Les progressions diffrentes de ces deux types de lsion participent une lson plus globale du cerveau :

au niveau extracellulaire, l'accumulation du peptide b-amylodeprovoque des plaquesamylodes ;au niveau intracellulaire, l'accumulation de protine Tau s'appelle neurofibrilles

.Atrophie corticaleLa maladie d'Alzheimer est caractrise par une perte de neurones et de synapses dans le cortex crbral et certaines rgions subcorticales. Cette perte anormale entraineune atrophie des rgions affectes, incluant le lobe temporal, parital et une partiedu cortex frontal et du gyrus cingulaire30. Le cerveau peut ainsi perdre 8 10 %de son poids tous les dix ans, contre 2 % chez un sujet sain. L'atrophie corticale s'accompagne d'une dilatation des ventricules crbraux et des sillons corticauxainsi que d'une perte neuronale affectant particulirement le systme cholinergique(noyau basal de Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale et hippocampe).


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Les tudes utilisant l'IRM et le PET scan ont document une rduction de certaines rgins spcifiques chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer lorsqu'ellesprogressent d'un trouble cognitif lger vers une maladie d'Alzheimer, en comparaison des images de sujets sains gs31,32.

Plaque amylodeArticle dtaill : plaque amylode.

Des plaques sniles dans une coupe microscopique de cerveau.OrigineLes plaques amylodes correspondent l'accumulation extracellulaire d'unpeptide appel b-amylode ou peptide Ab42 (42, parce que constitue de 42 acides amins). Cst une forme clive anormale d'une glycoprotine membranaire appele protine prcurse la protine b-amylode (ou APP pour Amylod Protein Precursor). C'est une enzyme, lecretase,qui provoque, pour des raisons encore mal comprises, le clivage anormal de la protine APP. En temps normal cette protine de la membrane des neurones estclive par des secretases en peptide P3 non toxique.

Le peptide Ab42est un peptide insoluble qui ne peut tre dgrad efficacement par les ellules environnantes. Il s'accumule dans le milieu extracellulaire, formant desplaques sniles qui compriment les neurones. Le peptide b-amylodeest donc une protie neurotoxique.

Mcanismes pathologiquesLa prsence de plaques amylodes entrane un dysfonctionnement des neurones environnants, puis la mort neuronale par apoptose ou par ncrose.

Les plaques sniles librent de l'eau oxygne, un peroxyde de formule H2O2, et entranun stress oxydant sur les neurones environnants. Dans H2O2, la liaison entre les deux atomes d'oxygne tant relativement faible, elle peut se cliver en prsence d'un ion mtallique ayant des proprits redox (tels que le cuivre et le fer, tous deux prsents dans le cerveau). Un radical OH (hydroxyles), un des radicaux libres, est ainsi produit selon la raction : H2O2 + Fe2+ = OH + OH- + Fe3+ (raction de Fenton).Les radicaux libres ne respectent pas la rgle de l'octet. Ils sont donc instablescar ils cherchent coupler leur lectron libre. Pour ce faire, ils vont arracher un atome d'hydrogne la membrane du neurone (compose de molcules carbones prsentan

nombreux atomes d'hydrogne). La membrane troue va donc laisser pntrer d'autres aux libres qui s'attaqueront l'ADN du neurone, entranant la destruction des fonctions de la cellule prive d'information gntique. Dans le corps neuronal proprement dit, la membrane tant abme par les radicaux libres, les ions calcium et des fragments -amylodes vont galement pntrer et activer les phosphokinases calcium (PKC) donrle est d'liminer la membrane neuronale abme. La PKC suractive va liminer des porde membrane saines et acclrer le processus de destruction. Les radicaux libres etles fragments d'A42 vont pntrer en surnombre dans le corps du neurone, affecter son fonctionnement et contribuer l'apoptose.

D'autre part, le stress oxydatif provoque une raction inflammatoire par le recrutement de la microglie qui va acclrer la destruction des neurones.

Autre hypothseSelon certains, il existerait une production crbrale d'insuline. Cette productionserait altre dans le cadre de la maladie d'Alzheimer et pourrait tre responsable des mcanismes en cause. Cette hypothse est parfois dnomme diabte de type 3 par abus langage, en rfrence au diabte sucr33,34.

CausesL'apparition de plaque amylode peut tre d au vieillissement normal. L'accumulationanormale sous-jacente la maladie d'Alzheimer reste cependant inexplique. La responsabilit de toxiques est suspecte, tels que le mercure lorsqu'il est accumul dans l


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e cerveau sous sa forme ionise divalente (Hg2+)- pro-oxydante et forte affinit pour les groupements soufrs thiols[prcision ncessaire].

Localisation et progressionLes plaques amylodes sont principalement localises dans le nocortex et l'hippocampe

Dgnrescences neurofibrillaires

Les dix stades de la pathologie tau35,36 (animation).

Animation prsentant les 10 stades caractristiques d'atteinte.

Protine tau dans un neurone sain et dans un neurone malade.Articles dtaills : Protine tau et Enchevtrement neurofibrillaire.La protine Tau est une macromolcule essentielle la stabilit de la tubuline, proticonstituant majoritairement l'assemblage des microtubules qui forment le cytosquelette des axones. Les protines tau se positionnent perpendiculairement l'axone et assurent la rigidit des microtubules et le bon transport axonal.

Normalement, des protines Tau se dtachent priodiquement des microtubules, mais sontremplaces et rapidement dgrades chez le sujet sain. La maladie d'Alzheimer est caractrise par des protines Tau se dtachant des microtubules et restant dans le milieuintracellulaire. Elles ne sont pas toutes dgrades et vont donc s'agrger. C'est celaqui va former les neurofibrilles. Trop de neurofibrilles bloquent le fonctionne

ment du neurone car elles ne permettent pas le transport axonal ncessaire son activit. Les neurofibrilles compriment le neurone et provoquent une mort neuronale par apoptose.

Il existe plusieurs explications au dtachement des protines Tau, la principale reposant sur un problme de phosphorylation. La protine tau est normalement peu phosphoryle. Lorsqu'elle est trs phosphoryle, elle ne peut pas s'attacher aux microtubules. Dans la maladie d'Alzheimer, les protines tau seraient hyperphosphoryles. Ellesse dtachent, se conforment en paire de filaments hlicodaux pathologiques et s'accumulent en formant des neurofibrilles. La cause de l'augmentation de la phosphorylation est inconnue. Une hypothse avance que les radicaux libres, dus la prsence de plaques amylodes, dtriorent la paroi membranaire des axones et laissent ainsi pnr des ions calcium qui vont sur-activer les Map kinases charges de contrler la pho

sphorylation des protines tau. Ces protines vont donc recevoir 5 9 groupements dephosphates, au lieu de 2 ou 3, et leur schma de construction va changer.

Les coupures protolytiques des protines tau, qui sembleraient intervenir de faon proce et seraient un vnement concomitant l'hyperphosphorylation de ces protines.

Diversit gntiqueComme pour toutes les protines, il existe un gne qui code la protine Tau. Le gne prnte notamment un motif appel motif R qui permet la protine tau de se fixer sur lesmicrotubules. Le gne tau a sept allles diffrents qui peuvent tre classs en deux cries selon le nombre de motif R qu'ils possdent :

ceux trois motifs R ;

ceux quatre motifs R.Les protines tau qui proviennent des allles trois motifs R ont une fixation moinsimportante que les protines qui proviennent des allles quatre motifs.

GntiqueLa majorit des cas de maladie d'Alzheimer sont dits sporadiques, ils ne sont pashrditaires, bien que la prsence de certains gnes soit un facteur de risque.

Cependant, environ 0,1 % des cas sont des formes gntiques familiales transmissionautosomale dominante (non-lie au sexe) qui se dclenchent habituellement vers 65 an


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s37. Cette forme de la maladie est connue comme la maladie d'Alzheimer familialeprcoce (Early onset familial Alzheimer's disease).

La majorit de ces formes familiales autosomales dominantes peuvent tre attribues ue mutation sur un des trois gnes suivants38 :

le gne prcurseur de la protine amylode (APP), situ sur le chromosome 21 (cinq mutans du codon 717 sont connues) ;le gne Prsniline 1 (PSEN1) situ sur le chromosome 14 (principalement des mutations aux sens) ;le gne Prsniline 2 (PSEN2) situ sur le chromosome 1.La plupart des mutations de ces trois gnes provoque une augmentation de la production de l'A42, le composant des plaques sniles amylodes39. Certaines mutations affectent uniquement le ratio entre la forme A42 et la forme normale A40, sans affecter le niveau de la protine A42 elle-mme39,40. Cela suggre que les mutations de la prseniline peuvent causer la maladie mme lorsqu'elle diminue la quantit totale d'Amylode-, ce qui suggre un rle de cette protine un autre niveau du mcanisme patholque sur le seul fragment A (ex. : : sur l'APP ou sur un autre fragment).

Facteurs de risque gntiquesUn des facteurs de risque gntiques les mieux dcrits est la possession de l'allle e4gne de l'apolipoprotine E (APOE)41,42. Ce gne se prsente sous trois allles possibchez l'homme : e2,e3et e4.Les allles e2et e3sont spcifiques de l' spc humaineennent d'un mutation du gne e4.L'alll le plus rpandu est l'alll e3(70 %), suiv

(20 %) puis de l'alll

e2(10 %). Les allles e2et e3sont associs au mcanisme de cneuritique (formation des axones et des dendrites). Cette croissance est importante pour la plasticit neuronale, un mcanisme assurant le bon fonctionnement et lalongvit du systme nerveux. Au contraire, l'allle e4inhibe la croissance neuritiqudiminue la plasticit neuronale et est par consquent associ aux maladies du dysfonctionnement neuronal. Dans certaines populations, entre 40 et 80 % des personnes touches par la maladie d'Alzheimer possdent au moins une allle APOEe442.La prsence l'allle APOEe4augmente le risque de la maladie de trois fois l'tat htrozygote etuinze fois l'tat homozygote37.

Le risque de maladie d'Alzheimer, toutefois, ne peut tre expliqu uniquement par lagntique. Par exemple, chez certaines populations nigrianes, il n'y a aucune relation entre la prsence de l'APOEe4et l'incidence ou l'ge de dclenchement de la maladie

d'Alzheimer38,43,44.

Une mutation particulire du gne TREM2 augmente, dans peu prs les mmes proportionse celle de l'APOE, le risque de contracter la maladie d'Alzheimer45,46. La protine code par ce gne interviendrait dans l'limination des neurones ncross par apoptos, la dysfonction de celle-ci pourrait alors contribuer la survenue des lsions propres l'Alzheimer48.

Les gnticiens s'accordent sur le fait que de nombreux autres gnes sont galement desfacteurs de risque ou, au contraire, ont des effets protecteurs et influent doncsur le dclenchement des formes tardives de l'Alzheimer. Nanmoins, des tudes commecelle effectue au Nigeria et la pntrance incomplte des facteurs de risque gntiqueocis aux formes sporadiques indique une trs forte influence de l'environnement. L'

influence de plus de 400 gnes diffrents a t teste38, la plupart sans donner de rss37.

les personnes porteuses de trisomie 21 (syndrome de Down)49,50,51.gne de la clusterine52 ;gne codant la protine PICALM (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein) qui contribue au systme immunitaire ;CR1 (rcepteur 1 du composant 3b/4b du complment) a aussi t ajout la liste des gtement suspects53.Effets des lsions selon la localisation


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Cette section ne cite pas suffisamment ses sources. Pour l'amliorer, ajoutez desrfrences vrifiables [Comment faire ?] ou le modle {{Rfrence ncessaire}} sur les s ncessitant une source.Selon les endroits touchs par les lsions causes par la dmence d'Alzheimer, les rsuts seront diffrents :

les lsions la formation hippocampique occasionneront de l'amnsie ;les lsions au cortex frontal occasionneront des troubles d'attention et d'action;les lsions au cortex postrieur occasionneront de l'aphasie, de l'agnosie et de l'apraxie ;les lsions au systme limbique occasionneront des troubles motifs ;les lsions au systme rticulaire occasionneront des problmes de vigilance et des trobles du sommeil.DiagnosticLa maladie d'Alzheimer ne peut pas tre diagnostique avec certitude. Seule l'autopsie, aprs le dcs du patient, permet de confirmer avec certitude le diagnostic de maladie d'Alzheimer, grce un examen anatomo-pathologique du cerveau. Le recours desbiopsies de tissu crbral est dangereux et s'avre peu utile. Le diagnostic de maladie d'Alzheimer est nanmoins donn lorsqu'un diagnostic clinique de dmence est tabli eque les examens complmentaires liminent l'ensemble des autres diagnostics possibles (diagnostic par dfaut)[rf. ncessaire].

Il faut noter d'autre part que des examens crbraux post mortem peuvent attester d'un

stade avanc de la maladie d'Alzheimer, sans que les malades n'aient prsent de signes cliniques de type altration cognitive. Ces observations ont entrain le dveloppement du concept de rserve cognitive ((en)), qui influe sur le profil d'volution dessignes cliniques : absence de signes au dbut de la maladie puis acclration rapidepass un seuil pour les personnes dotes d'une forte rserve54.

Diagnostic cliniqueDpistageActuellement, il n'est pas recommand de recourir au dpistage de la maladie, c'est--dire la recherche de la maladie chez des personnes qui n'ont aucun symptme55. Eneffet, en l'absence de traitement curatif, cette stratgie n'est pas pertinente auplan de la sant publique. Par contre, il est recommand de reconnatre la maladie chez des personnes qui ont des symptmes ou des signes vocateurs. Il est alors questi

on de dtection et de diagnostic.

Signes prcurseursOn peut retrouver des signes prcurseurs de la maladie d'Alzheimer jusqu' 12 ans avant le diagnostic56.

La maladie d'Alzheimer dbute habituellement par des troubles de la mmoire. Certains patients remarquent que leur mmoire fonctionne moins bien qu'autrefois et consultent leur mdecin pour cela. Chez d'autres patients, l'entourage plus que le patient lui-mme remarque ses difficults de mmoire. Les symptmes lis la mmoire (plaique) ne sont cependant pas spcifiques de la maladie d'Alzheimer (voir diagnosticsdiffrentiels).

La maladie peut aussi se manifester par d'autres symptmes, comme une dpression, une perte d'indpendance fonctionnelle (ncessit d'une aide humaine dans les gestes dela vie quotidienne), des chutes rptes, un amaigrissement ou encore des troubles ducomportement. un stade plus volu, d'autres troubles cognitifs apparaissent progressivement : altrations du langage, des gestes, de la motricit et de la communication. L'ensemble de ces symptmes ne sont pas spcifique d'un Alzheimer mais conduisentle patient consulter un mdecin qui le guidera le cas chant vers un diagnostic en entre spcialis.

Ce diagnostic est pos en deux tapes :


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rechercher l'existence d'un syndrome dmentiel par un mdecin pas forcment spcialis rechercher la cause de ce syndrome dmentiel.Pour poser le diagnostic de dmence, il est ncessaire de conduire une valuation dtaile des fonctions cognitives qui est habituellement ralise par un psychologue spcials en neuropsychologie.

Dmence et maladie d'AlzheimerLe terme dmence signifie que les troubles cognitifs de la personne ont un retentissement dans son autonomie au quotidien57. La dmence regroupe un ensemble de pathologies dont la maladie d'Alzheimer qui en est la forme la plus emblmatique et laplus frquente.

Critres de dmenceLes critres de dmence du DSM-IV reposent sur l'installation de troubles intellectuels portant de manire partielle ou complte sur :

la mmoire : amnsie des faits rcents puis anciens ;des troubles des fonctions excutives : faire des projets, organiser, ordonner dans le temps, avoir une pense abstraite ;une aphasie : perturbation du langage (manque du mot) ;une apraxie : altration de la capacit raliser une activit motrice malgr des foncmotrices intactes (difficult s'habiller) ;une agnosie : impossibilit de reconnatre ou d'id ntifi rdes objets malgr des foncti

ns sensorielles intactes.Ces troubles ont un retentissement socio-professionnel. Leur volution se fait demanire progressive et irrversible (dclin continu, etc.). Enfin, ces signes ne peuvent tre expliqus par d'autres causes : ni organique (tumorale, infectieuse, toxique), ni psychique (dpression, schizophrnie), et en dehors d'une confusion aigu.

Outils d'valuation cliniquesLe diagnostic de maladie d'Alzheimer ncessite l'valuation de plusieurs fonctions cognitives. Certaines perturbations sont en faveur du diagnostic.

Tests de diagnostic prcoce ralisables par un mdecinLe MMSE (Mini Mental State Evaluation, ou Test de Folstein), est le test le plusrpandu et celui recommand par la Haute Autorit de sant57. Il comporte 18 questions

ou tches et il est ralisable en 15 minutes environ. Il fournit un score variant de0 30 points : un score infrieur 24 sur 30 est suspect de dmence ; un score de 28ou plus est normal. Ce rsultat doit cependant tre interprt selon le niveau ducatifpatient car un haut niveau peut amliorer le score et donc fausser le test (quelest son dernier diplme obtenu, quel est son (ancienne) activit professionnelle). Il faudra s'assurer de l'absence de confusion avant sa ralisation. Il est recommand de ne pas faire ce test ds l'arrive des patients dans le services mais distance e quelques jours [rf. ncessaire].Le test Codex58 : ce test ralisable en 3 minutes combine une preuve de mmoire et untest de l'horloge : ces lments forment un arbre de dcision complt pour certains pents par des questions sur l'orientation spatiale. Il est redondant avec certains autres tests (raliss en routine en griatrie hospitalire) mais il est plus rapide t particulirement adapt la mdecine de ville59.

Le test de l'horloge 60 : il consiste faire dessiner la personne le cadran d'unemontre. On demande au patient d'indiquer une heure choisie par l'examinateur. Par exemple, mettez une petite aiguille et une grande aiguille pour indiquer cinqheures moins le quart. Il est ralisable en 2 minutes environ.Le test des 5 mots de Dubois61 : ce test value la mmoire en distinguant les procesus d'encodage et de rappel.D'autres tests peuvent galement tre raliss en pratique courante : le MoCA62, les flences verbalesOutils d'valuation cognitive en milieu spcialis raliss par un neuropsychologueOutre les tests prcdents, on peut citer :


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le test de Grber et Buschke pour explorer la mmoire63 ;le test Trail Making Test64, pour explorer les fonctions excutives et l'attention[rf. ncessaire] ;le test de Stroop pour explorer l'attention65 ;les tests de dnomination, pour explorer le langage [rf. ncessaire] ;la copie de figures complexes (ex. : la figure complexe de Rey)[rf. ncessaire].Examens complmentairesLe diagnostic de dmence est essentiellement clinique. Des examens complmentaires doivent tre raliss afin d'liminer des causes curables.

Les examens biologiques recommands sont57 : dosage de la thyrostimuline hypophysaire (TSH), un hmogramme, une CRP, une natrmie, une calcmie, une glycmie, une albumine et un bilan rnal (cratinine et sa clairance). Les examens biologiques raliser enfonction du contexte sont : vitamine B12, folates, bilan hpatique (transaminases,gamma GT), srologie syphilitique, VIH ou maladie de Lyme.

L'imagerie crbrale est systmatique :

L'IRM est l'examen d'imagerie de choix pour le diagnostic tiologique des dmences.Dans la maladie d'Alzheimer, elle peut montrer une atrophie corticale (on recherchera surtout une atrophie hippocampique en coupe coronale squence T1), cependantl'atrophie corticale ou sous-corticale n'est pas spcifique de la maladie d'Alzheimer. Cet examen permet aussi d'liminer notamment d'autres causes : tumeurs, acci

dent vasculaire crbral, hmatome intra-crbral ou sous-dural, encphalopathie thylis indices sont cependant en cours d'valuation pour tenter de faire un diagnosticprcoce (dont la diminution de la taille de l'hippocampe). Cependant, cet examen est peu accessible, son cot est lev et son dlai d'attente est long.Le scanner crbral est ralis si l'IRM est contre-indique ou n'est pas ralisable. Sest faible et son dlai d'attente est court. Il est moins prcis que l'IRM, mais permet d'liminer les causes curables sus-mentionnes.D'autres examens sont raliss dans certaines circonstances seulement :

le dosage dans le liquide cphalo-rachidien de la protine tau, des protines tau phosphoryles et du peptide amylode bta de 42 acides amins sont raliss aprs une ponctbaire. Ces dosages ne sont pas raliss en pratique courante car ils sont pratiqus lorsque le diagnostic tiologique de la dmence est incertain. Ils sont raliss dans cer

ains centres hospitaliers spcialiss ;la tomographie mission de positons ou TEP est un examen permettant l'analyse de certains traceurs radioactifs injects dans l'organisme qui sont des marqueurs de la perfusion ou du mtabolisme. On note une diminution assez nette du mtabolisme deplusieurs parties du cerveau (lobe temporal, parital et postrieur) avec une bonnesensibilit et spcificit [rf. ncessaire]. La diminution de l'activit de l'hippocamrait un indice prometteur. Cet examen n'est pas ralis de faon courante. Il est utilis lorsque le diagnostic tiologique de la dmence est incertain, malgr l'valuation nique et l'IRM. La TEP peut aussi tre utilise avec des traceurs qui se lient aux plaques amyloides (PIB). Ce type d'examen est ralis dans le cadre de protocoles derecherche ;la tomographie mission monophotonique (TEMP) utilise aussi des marqueurs de perfusion ou du mtabolisme crbral. Cette imagerie fonctionnelle est utile pour le diagno

stic tiologique des dmences, lorsque les donnes cliniques ou d'imagerie IRM ne suffisent pas poser le diagnostic. En particulier, la TEMP est utile pour identifierles dmences fronto-temporales. La TEMP peut aussi tre ralise avec des traceurs du ystme dopaminergique : c'est le Dat-scan, un autre examen d'imagerie isotopique utile pour diffrencier la maladie d'Alzheimer de la dmence corps de Lewy, une autredmence dgnrative. Dans cette maladie, il y a une hypofixation du traceur au niveaudu striatum (zone de fixation normale pour cet examen). La Dat-scan utilise un traceur fixant spcifiquement les transporteurs de la dopamine marque l'iode 123.Diagnostics diffrentielsOn peut voquer le diagnostic de maladie d'Alzheimer devant beaucoup de situations


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diffrentes. Nanmoins de nombreuses autres pathologies ou conditions peuvent expliquer certains symptmes et doivent tre cartes avant d'tablir de manire certaine lenostic de maladie d'Alzheimer.

Au stade initial de la maladie, un oubli bnin, un dficit cognitif lger (mild cognitive impairment (MCI)).Troubles cognitifs lis aux mdicaments (iatrognes) : prise de benzodiazpines, mdicats effet anticholinergique (antidpresseurs tricycliques, antihistaminiques de premire gnration, antispasmodiques anticholinergiques, neuroleptiques phnothiaziniques.Les troubles anxieux ou la dpression peuvent galement entraner des pertes de mmoiresans gravit. Cependant, ces troubles sont parfois associs la maladie d'Alzheimer et un traitement d'preuve par antidpresseur peut aider au diagnostic[rf. ncessaire].Le syndrome d'apne du sommeil peut-tre voqu devant des ronflements, une somnolence t un surpoids. Un bilan spcialis en centre du sommeil avec une prise en charge adapte peut amliorer les troubles de la mmoire.Le syndrome confusionnel.Tout trouble d'origine mtabolique (hypoglycmie, hyponatrmie, hypothyrodie) ou toxiqe (drogues, alcool).Une fois le diagnostic de dmence pos, une valuation cognitive globale, fonctionnelle, thymique et comportementale en centre mmoire spcialis va permettre de poser le diagnostic tiologique de la dmence66 :

Maladie d'Alzheimer

D'autres formes de dmences d'origine dgnratives comme la dmence corps de Lewy, lnces associes la maladie de Parkinson, la dmence frontotemporale (avec ses variantes : dmence smantique et aphasie primaire progressive), la chore de Huntington, Laparalysie supranuclaire progressive, la maladie de Creutzfeldt-JakobDmences non dgnratives comme la dmence vasculaire, la dmence traumatique, l'hydroe pression normale, les dmences mtaboliques ou infectieusesL'association d'un tableau voquant la maladie d'Alzheimer avec des signes cliniques et/ou radiologiques de lsions crbrales d'origine vasculaire est en faveur d'unedmence mixte.Facteurs de risqueLe premier facteur de risque reste avant tout l'ge (suprieur 65 ans), ce qui faitde la maladie d'Alzheimer une maladie du vieillissement. Un seul facteur gntique at retrouv l'allle e4du gne de l'apolipoprotine E. Cependant, l'utilisation du g

dans la pratique courante ou le dpistage n'est pas recommand ce jour du fait de l'absence de prise en charge spcifique. Voir Gntique. La petite taille, surtout chezles hommes, semble corrle un risque plus lev de contracter la maladie67,68.

Facteurs de risque cardiovasculairesLes maladies cardiovasculaires relativement prcoces ( partir du milieu de vie)69,70,71,72 peuvent tre un facteur de risque.

Un traitement contre l'hypertension artrielle limite le risque de mourir prcocement, mais aussi celui d'tre admis pour une longue dure dans un centre de soins (risque diminu de 49 %), pour des raisons encore incomprises. De manire gnrale, l'hypertnsion est un facteur de risque de dmence73. Certains se demandent mme si la maladie d'Alzh

im

rn'est pas une maladie vasculaire plutt que neurodgnrative74, notammen

ie une hypoperfusion crbrale75 et une mauvaise irrigation du cerveau76, comme dad'autres formes de dmence peut-tre77.

L'hypercholestrolmie78 est galement un facteur de risque. Un rgime riche en acides ras polyinsaturs omga-3 et omega-6, et pauvre en acides gras saturs pourrait l'invrse diminuer le risque de dvelopper la maladie d'Alzheimer79.

Le tabagisme augmenterait sensiblement le risque de survenue de la maladie d'Alzheimer80.


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Facteurs de risque mdicamenteuxL'usage des anxiolytiques81(en particulier des benzodiazpines82) et des somnifres83 augmenterait le risque de survenance de la Maladie d'Alzheimer. Le risque serait major de 20 % 50 %. La France est un pays de forte consommation de ces produits.

Facteurs de risques : maladies mtaboliquesLe diabte est un facteur de risque. Les diabtiques courent un risque environ deuxfois plus lev d'tre concern par la dmence vasculaire ou la maladie d'Alzheimer quereste de la population84. Mme pour les non-diabtiques un taux lev de glucose lveificativement le risque85.

Facteurs environnementaux autresD'autres facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer ont t voqus86 : des antcdenrsonnels de dpression87, un niveau socio-culturel bas88 Les hypothses du traumatisme crnien89,90 ou l'exposition l'aluminium91,92,93 sont controverses. L'inactivit pysique a t longuement tudie et semble pouvoir tre retenue comme facteur de risque9

Mise en cause du mercureCette section doit tre recycle. Une rorganisation et une clarification du contenu sont ncessaires. Discutez des points amliorer en page de discussion.Certains indices suggrent une relation causale entre l'exposition au mercure et la maladie d'Alzheimer95. En revanche, les amalgames dentaires contenant du mercure ont fait l'objet de nombreuses tudes qui n'apportent pas la preuve de leur res

ponsabilit au regard des maladies neurodgnratives96,97.Ce mercure aurait pour principale origine les plombages dentaires : l'OMSconsidreque le mercure-vapeur mis par les amalgames dentaires est la 1re source d' xpositionmercurielle des populations occidentales98. Les amalgames perdent environ 50 %de leur mercure (soit 1/2 gramme environ par amalgame), en 10 ans, avant stabilisation, et de nombreuses tudes rcentes ont confirm que le taux de mercure du cerveau est corrl au nombre d'amalgam s99,100,101,102,103.

Un

revue104 (des connaissances et tudes rcentes, faite par J. Mutter montre une grande cohrence des tudes disponibles. Boyd Haley et ses collgues (Universit du Kentcky) ont rcemment montr comment le mercure induit une neurodgnrescence caractristde la maladie d'Alzh im r, la suite d'une exposition chronique de faibles doses de

mercure-vapeur105.

Une tude (de faible puissance statistique[rf. ncessaire] et portant sur des vtransl'US Army) avait en 1993 mis en vidence un taux 7 8 fois plus lev de caries racinires chez les victimes de maladie d'Alzheimer par rapport un groupe tmoin (apparipour l'g et le niveau d'ducation)106.Le mercure inhal passe le mieux et plus direcent au travers des poumons et qu'il est facilement stock dans le cerveau qu'il gagne aisment grce sa lipophilie partielle. Ce sont les cellules gliales qui le stockent durablement, pour des dizaines d'annes, sous forme d'un complexe insoluble soufr de cations mercuriques (Hg2+), aprs qu'il y a t oxyd par le peroxyde d'hydrogs une raction catalyse par une catalase (la peroxydase).

En 2006, une tude sudoise montrait que les Sudois victimes de la maladie d'Alzheime

r avaient plus souvent des problmes dentaires que les non-malades107.

Chez le rat de laboratoire expos du mercure, des processus de dgnrescence du cervsont observs, semblables ceux de la maladie d'Alzheimer. Le cerveau de rats de laboratoire exposs une dose de mercure-vapeur quivalente celle de quelques amalgams dentaires, prsente les mmes anomalies molculaires que celles observes l'autopsie 80 % des cerveaux de patients morts aprs une maladie d'Alzh im r.Et la gravit del'anomalie est bien corrle au taux de mercure mesur dans le cerveau108.

Un taux de mercure est mesur plus lev dans le cerveau des malades d'Alzheimer, et t


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out particulirement dans le noyau basal de Meynert au centre de l'encphale, l o la escence neuronale est la plus forte chez les malades109,110. Les malades ont presque toujours un taux de mercure sanguin anormalement lev (2 3 fois plus lev que r l'chantillon tmoin)111 et le taux sanguin du mercure est plus lev chez les maladequi ont le plus de protines b-amylod

sse dposant dans le cerveau.

Le mercure et d'autres mtaux lourds ont une affinit pour les groupements thiols, or la tubuline possde plusieurs cystines, un acide amin possdant une fonction soufrhiol (indispensable la polycondensation de cette protine cytosolique et c'est cette polycondensation qui forme les microtubules rigides, principaux constituantsdu cytosquelette des neurones, ncessaire au transport axoplasmique qui nourrit leneurone. Les fonctions thiol ont une affinit trs leve pour les cations mercuriqueshydrosolubles112, elles interviennent d'ailleurs dans les phnomnes naturels de dtoxication des mtaux lourds.

In vitro, de faibles doses de mercure inorganique (Hg2+) suffisent inhiber la production de glutathion par les neuroblastomes (cellules neuronales modifies). Leglutathion est un tripeptide soufr normalement trs prsent dans le cerveau qu'il protge en tant que puissant antioxydant du milieu cellulaire. faible dose, le mercure induit aussi une hyperphosphorylation des protines tau et un dpt de protine b-amy,deux caractristiques de la maladie d'Alzh

im

r(dmontr exprimentalement chez le p)113.

La mlatonine est une hormone essentielle, produite par la glande pinale (ou piphyse

), synchronisant les biorythmes, mais jouant aussi un rle antioxydant et protgeantles neurones du mercure. L'effet cytotoxique du mercure via le stress oxydatifest connu, mais des chercheurs ont montr dans les annes 2000 qu'il augmente aussila scrtion de bta-amylode et la phosphrylation des protines Tau dans les cellules neuroblastome SHSY5Y. Ils ajoutent que la mlatonine protge bien les neurones contre l'actionoxydante des cations mercuriques114. In vitro, dans une culture de tissu crbral humain, de trs faibles doses de mercure inorganique suffisent inhiber la hosphorylation de la tubuline par la guanosine-triphosphate (GTP), cofacteur ncessaire la construction des microtubules, alors que d'autres mtaux (mme neurotoxiques connus comme le plomb, y compris sous leur forme ionise) n'ont pas cet effet, pas plus que le fer ou le zinc ou l'aluminium,un temps suspects115.

Le mercure inhibe la fixation des riboses sur l'adnosin diphosphate (ADP ; coenzym

e nuclotidique de la tubuline), ce qui inhibe la polycondensation de cette protine(30), entranant la formation d'amasneurofibrillaires cytotoxiques116. Des neurones mis en culture dgnrent quand ils sont exposs de trs faibles doses de mercure inique ionis (Hg2+) avec, dans le mme temps, formation d'amasde neurofibrilles. L'Universit de mdecine de Calgary a produit une vidomicroscopie qui montre qu'une doseinfime de (10-7 Mol) mercure suffit mettre nu une gaine de microtubules, par perte des neurofibrilles qui se dpolymrisent progressivement (Voir la vido). Cet effetn' stpas retrouv avec d'autr smtaux neurotoxiques : aluminium, plomb, manganse117

Des cultures de cellules souches de neurones ont t exposes de faibles taux de mercre inorganique : celui-ci y bloque les fonctions de la tubuline, et induit la mort des cellules, par apoptose, ainsi que la formation de protines connues pour trechaperonnes du stress thermique118.

Des chlateurs (molcules captant les mtaux) associs des antioxydants permettent unolubilisation de la protine b-amylod (PbA). C'est un indice de plus en faveur d'uneresponsabilit du mercure dans l'accumulation de cette protine pathogne119. Un mtablisme anormal (homostasie cellulaire perturbe) de deux autres cations mtalliques (cuivre et zinc, ncessaires au fonctionnement du cerveau) serait galement associ l'aparition des plaques amylodes. Dbarrasser le cerveau de ses excs de certains mtaux ourrait tre une piste thrapeutique contre la maladie d'Alzh

im

r120.In vitro, le mercure interagit ngativement avec le glutamate (neuromdiateur excitateur) dont il perturbe la synthse et le transport121,122. Or, le glutamate est essentiel pour le


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cerveau et la mmoire, mais ne doit pas tre prsent en excs. Dans la fente synaptiqu, les cations mercuriques ( dose micromolaire, 10-6 Mol), freinent la capture duglutamate par les astrocytes, en se fixant sur les fonctions thiols des transporteurs protiques du glutamate123[rf. insuffisante]. Le glutamate s'accumule et devient hyperexcitant, au point de tuer les cellules nerveuses.

In vivo, le liquide crbrospinal des M.A contient toujours un taux anormalement lev e glutamine synthtase (GS), ce qui peut tre d au fait que le mercure inorganique freine l'activitde la GS[Quoi ?] dans les astrocytes bien plus efficacement que le cation mthylmercure ( avec une relation dose-dpendante, et mme trs faible dose pu5 M de mercure inorganique durant 6 heures suffisent diminuer de 74 % l'activitdela GS)124. Le mercure, en augmentant le taux de glutamate excitotoxique peut entrainer la lyse d'astrocytes125.

Le taux d'adnosine triphosphate (ATP) des cellules neuronales est en outre pilot par une enzyme (la cratine kinase, ou CK), qui est galement vulnrable aux cations mercuriques car possdant un grand nombre de fonctions thiols. Or, un taux anormalement bas de cette enzyme est constate dans les zones du cerveau les plus affectes par la maladie d'Alzh

im

r126,127.

PronosticConsqu

nc

ssocialesLa famille comprend les enfants, les frres et surs, nices et neveux, etc. En se rft au nombre estim en 2007 de 800 000 malades en France et en considrant une moyenn

e de 3 cellules familiales autour d'un malade, ce sont plus de 2 400 000 personnes qui sont concernes plus ou moins directement par la maladie d'Alzheimer. C'estun problme majeur de socit, la progression du nombre de malades tant d'environ 250000 cas par an [rf. incomplte]128.

La famille a des ressources limites en temps pour offrir la personne malade le soutien dont elle a besoin de faon de plus en plus continue au fur et mesure de l'volution de la maladie. Pourtant, dans 70 % des cas, c'est la famille qui prend encharge la personne malade et lui permet de rester domicile.

On a pris conscience de l'apport considrable de l'aidant naturel (aussi nomm aidant familial) et les professionnels se rendent compte que l' aide aux aidants est probablement une des manires de rpondre cet norme dfi de sant publique.

En France, 70 % des poux et 50 % des enfants d'une personne souffrant de la maladie d'Alzheimer lui consacrent plus de 6 heures par jour. 24 % des aidants et 54% s'ils'agitd' nfantsd'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer doivent raer leur activit professionnelle. 20 % des aidants naturels d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer dclarent diffrer, voire renoncer une consultation, unehospitalisation ou un soin pour eux-mmes par manque de temps129[rf. incomplte]. Sila prvalence de la maladie continue d'augmenter, elle mobilisera elle seule et pour le simple nursing un dixime de la population active. Par ailleurs, il semblerait que la mortalit des personnes aidant soit suprieure celle de personnes du mme ne s'occupant pas d'un malade, mais cela n'est pas clairement tabli ce jour130.Dans le cadre du Plan Alzheimer 2008-2012, a t mis en place un mtier le Technicien-Coordinateur de l'aid

psycho-sociale aux aidants en rponse aux problmatiques de ces

aidants.

TraitementsTraitement prventifAucune mthode ne protge dfinitivement de la maladie d'Alzh im r,mais des facteurs ddiminution du risque sont connus :

Hygine de vieActivit cognitive et niveau scolaireUne activit cognitive aide rduire les risques de la maladie, la dgradation des fac


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lts intellectuelles tant d'autant rduite que le nombre d'activits (tricot, TV, cinlecture, jeux) augmente131.

La dure des tudes avant 25 ans n'a pas d'effet sur les pathologies l'origine de lamaladie d'Alzh

im

r,mais il protge des symptmes : le cerveau peut tre atteint, mailes signes cliniques de dgnrescence cognitives sont retards de 7 10 ans. Ce retaaboutit diviser par deux la possibilit d'en manifester les symptmes pour la population la plus instruite132. Cet effet retardateur des symptmes a t constat dans de nmbreuses tudes, bien qu'elles prsentent toutes des biais et aboutissent des rsultas dtaills divergents. Les diffrences portent sur l'effet protecteur des tudes dans e cas du stade de la dmence grave, ou dans le cas de cerveaux de poids lev auquel cas l'effet protecteur est divergent. Les mcanismes mis en uvre dans cette facult cmpenser les causes de la maladie, dsigns comme rserve cognitive ne sont pas connet il n'y pas de certitudes sur l'effet ou non d'autres facteurs tels que le style de vie dans les priodes ultrieures de la vie133.

Activit physiqueL'exercice physique tout au long de la vie pourrait prvenir le risque de maladied'Alzheimer chez les sujets risque134, peut-tre en diminuant le risque d'hypertension et d'accident cardiovasculaire135.

Alimentation quilibreriche en vitamines C et E provenant de l'alimentation136 ;pauvre en cholestrol137,138,139. Le cholestrol semble avoir un effet ngatif sur les

processus de mmorisation et sur certaines structures du cerveau;une alimentation moins riche en viande : plusieurs tudes cliniques tendent dmontrer que la consommation de viande140(y compris les ufs) en grande quantit favoriserait le dveloppement de la maladie d'Alzheimer141,142,143,144,145. Outre l'augmentation du risque lie au cholestrol, il est notamment voqu dans certaines tudes le rla mthionine, transform en homocystine par le mtabolisme intermdiaire. Une hyperhcystinmie est un facteur augmentant le risque cardiovasculaire, et semblerait jouer un rle dans l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Cependant, il est ncessairede rappeler que la mthionine est un acide amin tout fait indispensable la vie, qulorsqu'il est consomm dans les quantits habituelles ne pose aucun problme de sant ublique.[rf. ncessaire] Selon certaines thories, la hausse du nombre de cas dveloppnt la maladie d'Alzheimer pourrait correspondre la hausse de la consommation deviande dans le monde142 : ainsi, une recherche de l'Am ricanSociety for Nutrition

(en), concernant des populations d'Amrique latine, de Chine et d'Inde, conclut que la consommation de viande a t plus leve chez ceux dont on a diagnostiqu une d46. . La consommation de poisson semble avoir un effet protecteur selon certainestudes147, ou pas d'effet148, mais le poisson contient galement de la mthionine. Les tudes sont intressantes quand elles comparent deux groupes de mme origine ethnique et du mme ge qui ne consomment pas les mmes aliments: japonais migrs Hawaii149fricains envoys aux tats-Unis150. A chaque fois l'alimentation riche en viande etgraisses satures est lie un taux plus lev de maladie d'Alzheimer. Cette recommandon concerne la fois les protines animales et les matires grasses d'origine animale151 ;paralllement, un alimentation vgtarienne aurait un effet protecteur152,153. Les populations indiennes pratiquant le vgtarisme (depuis des gnrations) ont un taux d'indvidus touchs par la maladie d'Alzheimer qui est le plus faible enregistr de par le

monde154,155 ;pauvre en matires grasses153,151. Les matires grasses consommes devant prfrentiellnt tre polyinsatures en vitant les matires grasses satures et les acides gras tran6 ;pauvre en sel (pour limiter le risque d'hypertension157) ;riche en omga-3. L'effet prventif semble probable158, mais pas l'effet curatif159;caf et cafine ont t proposs comme l'un des moyens d'amliorer l'tat des patients1mais avec des effets secondaires possibles ; Le th vert aurait une incidence directe sur les fonctions crbrales, car il contrib


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e la prservation de ces fonctions et la rparation des cellules endommages162 erait le risque d'tre atteint de dmence et d'autres maladies neuro-dgnratives commeParkinson et l'Alzheimer163 ;une limitation de l'apport en sucre. Les produits de dgradation du fructose (AGEpour Advanced Glycation End-Products) pourraient favoriser le vieillissement164.des recommandations alimentaires combinant rgime mditerranen et d'autres facteurs vqus ci-dessus ont t dveloppes spcifiquement pour rduire le risque de maladie d'Ar165, suivre ces recommandations permettrait de rduire le risque de 53%166.certains nutriments mditerranens typiques semblent avoir un effet plus marqu, en particulier l'huile d'olive167.d'autres complments alimentaires sont tudis actuellement168,169, des antioxydants d'origine naturelle en gnral, que l'on trouve dans certains fruits et lgumes: astaxanthine, lycopne ou d'autres carotnodes, flavonodes...Jene et restriction caloriquePlusieurs tudes indiquent que le jene, la restriction calorique ou le jene intermittent auraient un effet protecteur contre les maladies dgnratives du cerveau170,171,172.

Lumire et rythmes biologiquesL'exposition la lumire naturelle semble amliorer certains symptmes. La prise de monine, associe une luminothrapie pourrait amliorer les troubles du sommeil, en agisant comme inducteur de sommeil mais aussi comme facteur d'allongement de la durede celui-ci173. L'exposition la lumire naturelle diminuerait aussi chez ces malades les symptmes de dpression (-19 %), les limitations fonctionnelles au quotidien

(- 53 %), la dtrioration cognitive (- 5 %). Chez les malades observs, la prise demlatonine facilitait l'endormissement. L'association lumire + mlatonine a aussi diminu les comportements agressifs (- 9 %), les phases d'agitation et de rveil nocturne. Il est donc conseill174 de bien clairer les pices en journe ( et) l'inversiminuer les sources de lumire en soire pour que l'organisme reoive le signal que lanuit est l .Traitements mdicamenteux des facteurs de risques cardiovasculairesLes traitements mdicamenteux contre les facteurs de risques cardio-vasculaires semblent diminuer la survenance de la maladie d'Alzheimer, ou la reculer.

Les traitements contre l'hypertension175,176,177, et notamment les diurtiques, etsurtout ceux qui agissent sur le potassium, ont t associs un moindre risque de maadie d'Alzh im r178.Ils diminuent le risque de n'importe quelle forme de dmence.

Les antihypertenseurs visant l'angiotensine semblent galement diminuer le risquede MA179.traitement contre l'hypercholestrolmie par des statines180.la prise rgulire d'aspirine ou d'anti-inflammatoires non strodiens pourrait rduirerisque181,182.Prise en charge ds les premiers signesApproche non-mdicamenteuseL'approche non-mdicamenteuse est une dimension importante de la prise en charge.Des approches trs diverses sont proposes. Peu ont une efficacit rellement documentar des tudes scientifiques. Elles ont l'avantage de ne pas avoir d'effets indsirables.

La rducation / stimulation cognitive a un effet modeste, qui disparat l'arrt[Info

tions douteuses] [?] ; les thrapies occupationnelles visant stimuler l'attentiondes malades ont une certaine efficacit183. Les interventions envers les aidants familiaux des patients semblent capables de retarder l'entre en institution griatrique, en particulier les interventions d'un type ducatif.Les aidants familiaux, par leur manire de se comporter, peuvent contrler les troubles psychocomportementaux des malades. L'ducation des aidants, la notion de basede scurit (un aidant choisi par le malade pour se scuriser), de rseau d'aidants our de l'aidant principal), de tuteur de rsilience pour l'aidant, sont autant d'lments qui font de l'aidant familial un traitement en soi184.Prises en charge sociale


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Article dtaill : prise en charge sociale dans les dmences.Le maintien domicile le plus longtemps possible est souvent la solution demande par les patients mais elle n'est pas toujours possible. La prise en charge sociale consiste trouver une solution prenne la plus adapte la personne en fonction de es souhaits et de ses capacits. Les dmarches sont souvent faites par les famillesaides des mdecins et des assistantes sociales.

Traitements mdicamenteuxIl n'existe actuellement aucun traitement pour gurir, ni mme arrter l'volution, de a maladie d'Alzheimer.

Mdicaments dconseills chez le patient atteint d'une Maladie d'AlzheimerTous les mdicaments ayant une action sur le cerveau ont un risque d'aggraver lestroubles cognitifs des personnes atteintes d'une dmence. Les principales classesthrapeutiques qu'il convient d'viter185 sont : les mdicaments effet anticholinergiue et les psychotropes.

Utilisation des psychotropes chez le patient atteint de la maladie d'AlzheimerPeu d'tudes ont t ralises chez le patient atteint de la maladie d'Alzheimer concert l'utilisation des psychotropes186. La plupart des recommandations sont faites partir d'extrapolation des donnes issues des patients jeunes ou de l'exprience clinique.

Les tudes ralises chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer montrent que

ces mdicaments sont malgr tout trs utiliss187 : ils sont prescrits chez plus de 2/des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer.

Les antidpresseurs : la prvalence de la dpression est estime entre 37 % et 50 % despatients188,189. Ils n'ont pas prouv d'efficacit190 sur l'volution de la maladie d'Alzheimer, mais ils peuvent avoir une efficacit sur la dpression associe, l'anxit les troubles du comportement191.Les neuroleptiques sont fortement dconseills chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer186,192 sauf dans des situations particulires d'agitation majeureavec des risques de blessure pour le patient ou les soignants186. Ce traitementncessite une rvaluation constante et doit tre arrt ds que possible. Par ailleursffets indsirables de ces traitements sont nombreux193 chez ces patients : ils majorent le risque d'accident vasculaire crbral et entranent une mortalit accrue. L'ar

de ces traitements en dehors des phases d'agitation aigu ne semble pas aggraverles troubles du comportement194.Les hypnotiques et anxiolytiques peuvent aggraver les troubles cognitifs195. Ilsdoivent donc tre utiliss avec prcaution.Traitements spcifiques des dmencesInhibiteurs de l'actylcholinestraseIls inhibent la dgradation de l'actylcholine, une molcule permettant la transmission entre certains neurones du cerveau par l'intermdiaire de ses synapses. Ainsi, ils visent corriger le dficit en actylcholine observ dans le cerveau des personnes tteintes de cette maladie.

Plusieurs inhibiteurs ont t tests de faon rigoureuse et ont prouv une certaine effcit, dans les formes lgres modrment svres : le donpzil196, la rivastigmine,

mine. En 2007 la Commission franaise de la transparence a rvalu quatre anticholinesasiques et a conclu une ASMR mineure197. D'aprs la revue Prescrire leurs effets sont modestes, de quelques mois, chez environ 10 % des patients198.Bien que modestes, leurs effets sont significativement suprieurs ceux du placebo: ralentissement ou retard du dclin cognitif et de la perte d'autonomie.

L'effet de ces traitements est stabilisateur et ils ne permettent pas de gurir lamaladie, ni de rcuprer le niveau de performances prexistant sa survenue. Leurs utlisations exposent de nombreuses interactions mdicamenteuses, ainsi qu' des effetsindsirables.


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Les anticholinestrasiques ont des effets secondaires199, surtout de type digestif(nauses et vomissement). Certains induiraient une surmortalit cardiovasculaire etdes tremblements et/ou une aggravation de symptmes parkinsoniens200 ce qui a t lrigine de controverses portant notamment sur leur justification conomique201. Nanmoins, les organismes d'expertise les plus srieux reconnaissent leur intrt202. Les grandes agences de sant, en France, la Haute Autorit de Sant, ne recommandent plus leur utilisation dans la maladie d'Alzheimer en dehors d'un cadre trs prcis203.

Antagonistes du NMDALes rcepteurs neuronaux au N-methyl-D-aspartate (NMDA) jouent un rle important dans les processus de mmorisation. Il semble que lors de la maladie d'Alzheimer cesrcepteurs soient hyperstimuls par le glutamate, ce qui serait dltre. Elle est rsex stades moyens ou avancs204.La vitamine D a dmontr une efficacit en synergie avec la mmantine. La mmantine et vitamine D isolment n'ont gure amlior l'tat de patients atteints de la maladie d'Aeimer mais ont permis des amliorations cognitives significatives en six mois lorsque prises conjointement205.RechercheModles animauxAfin d'tudier l'apparition de la maladie, des souris transgniques sont utilises pour reproduire les symptmes observs chez l'homme. Les mutations sont donc principalement effectues sur les gnes de la protine tau et/ou de la protine amylode. Cependales rsultats sur ces modles animaux restent difficiles interprter, notamment pour

l'efficacit des ventuels traitements tests et leur transfert vers l'homme[rf. ncesre].

Les souris ayant eu une mutation sur le gne codant la protine Tau montrent une apparition de la maladie peu prononce et les souris ayant eu une mutation sur le gnecodant la protine amylode se comportent comme des souris saines. C'est seulement lorsque les deux gnes sont muts que les souris dveloppent une maladie semblable cele d'Alzheimer[rf. ncessaire]. Cela ne se passe pas obligatoirement de faon identique chez l'homme, mais cela montrerait que les plaques amylodes potentialisent l'apparition de la maladie. Les neurofibrilles apparaissent dans un premier temps etlorsque les plaques amylodes apparaissent, la maladie se dclenche. Il est certainque chez l'homme, le processus pathologique se dveloppe bien avant que les premiers signes cliniques n'apparaissent[rf. ncessaire].

DiagnosticLe but des recherches diagnostic est de permettre un diagnostic plus sensible etplus spcifique de la maladie d'Alzheimer que l'interrogatoire et les tests neuropsychologiques. De meilleurs tests pourraient permettre peut-tre un diagnostic plus prcoce et un traitement plus prcoce pour freiner l'volution. L'intrtde dtectement la maladie d'Alzheimer pourrait permettre aux personnes atteintes de bnficierde traitements spcifiques plus prcoces. De nouveaux critres, provenant d'un combinison entre tests de mmoire, donnes d'imagerie crbrale et marqueurs biologiques, pouraient permettre de dtecter la maladie d'Alzheimer un stade prcoce, ds les premiersymptmes, avec un taux de certitude diagnostique suprieur 90 %. 206 [rf. incom

Projets de calcul distribu

Le projet international neuGRID est un systme d'analyse des images d'imageries crbrale. Il est financ par l'Union europenne, prvoit le dveloppement d'un

infrastructunumrique pour la recherche scientifique, fonde sur le systme Grid. Il est quip d'uterface d'utilisationfacile, qui permettra aux chercheurs europens de neurosciences de faire avancer la recherche pour l'tud de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodgnratives.

TraitementsImmunothrapie et vaccinAucun vaccin ou mdicament immunognique n'est aujourd'hui commercialis. Un vaccin po


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uvant soigner cette maladie semble envisageable d'aprs des tudes menes chez l'animal. Les premiers tests sur l'homme ont t trs dcevants avec des effets secondaires maeurs (dcs observs sans empcher l'volution de la maladie d'Alzheimer).

L'ide date de 1999 ; Dale Schenk, un chercheur amricain, prsentait dans la revue Nature une mthode semblant gurir la maladie chez des souris. En immunisant contre lepeptide A bta des souris transgniques qui le surexpriment, il arrivait prvenir lpparition de dpts chez les animaux jeunes et limiter et mme rduire leur extensionez les individus gs.

Un premier essai clinique de phase 1 chez l'homme conduit ensuite en Angleterrea permis l'analyse suivante : les 80 patients traits supportent bien la vaccination et le quart d'entre eux produisent bien des anticorps. Un second essai a t interrompu en raison d'effets indsirables graves (mningoencphalites). Le suivi ultrieurdes patients qui ont reu le vaccin est plus mitig : mme si chez certains patients traits les dpts amylodes intracrbraux sont moins importants, le vaccin n'a pas emprogression de la dtrioration intellectuelle jusqu'au stade terminal207.

Un autre espoir, port par le Japonais Tohru Hasegawa208 est d'utiliser l'acide homocystique comme cible d'un vaccin. Cet acide - chez des souris 3xTg-AD (transgniques, modifies de manire mimer les symptmes de la maladie humaine) - semble en effencessaire la progression de la dgnrescence typique de cette affection209,210.Le taux de cet acide est plus lev dans le cerveau des souris 3xTg-AD de 4 mois quechez les souris tmoins normales. Quand des souris 3xTg-AD sont soumises une care

nce en vitamine B6 (ce qui augmente la quantit d'acide homocystique dans leur cerveau), cela aggrave aussi leurs troubles mmoriels, sauf en cas d'injection d'anticorps anti-acide homocystique. Injecter ces mmes anticorps des souris 3xTG-AD plusvieilles et normalement alimentes a galement un effet curatif, en tous cas pour les troubles mmoriels. Les chercheurs restent prudents, car il a t vu dans le pass qula souris n'tait pas un modle parfait pour cette maladie. Le vaccin devrait tre test sur des singes avant tout essai clinique sur l'homme.

Champs magntiquesD'autres pistes sont en cours d'valuation. Selon une tude211, des souris (normales, et transgniques prsentant des troubles jugs comparables ceux induits par la malaie d'Alzheimer) exposs plusieurs mois certaines ondes lectromagntiques (de type tne portable ; 918 MHz ; 0,25 W/kg) amliorent leur mmoire, perdent moins de capacit

cognitive en vieillissant et produisent moins de plaques amylodes dans leur hippocampe (-35 %) et leur cortex entorhinal (-32 %). Une temprature crbrale plus leve 1 C et une acclration du dbit sanguin crbral sont constates, mais le mcanisme gst pas compris. Si un effet similaire tait constat chez l'Homme, une piste nouvelle de traitement, non mdicamenteuse et non chirurgicale s'ouvrirait.

pidmiologie

Esprance de vie corrige de l'incapacit concernant la maladie d'Alzheimer sur 100 000 habitants en 2004 Aucune donne 50 5070

7090 90110 110130 130150 150170 170190 190210 210230 230250 250


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Nombre de malades attendus, selon un scnario tendanciel (World Alzheimer Report 2010212)Deux formes de la maladie d'Alzheimer sont spares :

la forme familiale, plus prcoce, d'origine principalement gntique et donc assez rare ;la forme sporadique, forme la plus rpandue de la maladie et dont le risque augmente fortement avec l'ge.Dans le monde, le nombre de cas de malades d'Alzheimer est pass de 11 millions en1980 18 millions en 2000 et 25 millions en 2004213. Il est estim que 35,6 millions de personnes vivent dsormais avec une maladie d'Alzheimer dans le monde. Ellesseront 65,7 millions en 2030 et 115,4 millions en 2050212. l'chelle mondiale, lamaladie d'Alzh

im

rest la troisime cause d'invalidit pour les plus de 60 ans (aprsles atteintes de la moelle pinire et les cancers en phase terminale13) avec une prvalence de l'ordre de 4 6 % cet ge13. Ces chiffres proviennent essentiellement destudes pidmiologiques effectues dans les pays dvelopps, en effet bien que cette me s'observe sur tous les continents, elle est peu caractrise dans les pays en voiede dveloppement o l'esprance de vie est souvent plus courte et les enqutes pidmiques plus rares. La maladie d'Alzheimer est cependant considre comme une pandmie184.

part l'ge, les autres facteurs de risque de la maladie sont mal connus et les chercheurs se tournent de plus en plus vers la recherche de causes environnementale

s214.L'incid nc aux mmes ges est toujours plus forte dans les pays riches qu'ailleursauf au Japon, et moindrement en Amrique centrale et du Sud). Ceci est vrai pour les populations urbaines supposes plus exposes aux pollutions, mais aussi pour lespopulations rurales (qui par exemple en Inde dveloppent 5,4 fois moins d'Alzheimer qu'en Pennsylvanie215).

De mme, les Afro-Amricains vivant aux tats-Unis sont beaucoup plus touchs que les Yrubas du Nigeria. Des chercheurs ont compar l'incidence de Maladie d'Alzheimer (MA) dans une population Yoruba du Nigeria et chez des Afro-Amricains gntiquement proches (frquence comparable (26 29 %) et leve d'allles APOE4)216. Le risque de malad'Alzh im rpour ces individus est deux fois moindre au Nigeria (1,15 %) qu'en Amr

ique du Nord (2,52 %) ge gal, ce qui plaide aussi pour une cause environnementale,au moins dans 50 % des cas217.

Cette maladie est plus rare en Asie218. Le Japon est notamment une exception parmi les pays industrialiss et riches. La prvalence de la maladie y est presque 10 fois plus faible qu'en France. Cependant, un Japonais vivant Hawa ou aux tats-Unisvoit son niveau de risque augmenter (5,4 % pour les Japonais d'Hawaii)et se rapprocher de celui d'un Amricain moyen, d'un Caucasien ou Europen218,219). De mme, 5,7% des Japonais ayant migr au Brsil ont aprs quelques dcennies le mme risque de dr la maladie qu'un Brsilien moyen220,221. Cette analyse montre, comme pour l'tudesur les populations nigrianes, la prpondrance de l'environnement dans le dclenchemet de la maladie d'Alzh im r.Au Japon, l'Alzheimer est rare, mais la dmence vasculaire est - comme aux tats-Unis - trs leve, probablement en raison d'une consommation

trop importante de sel. Cette maladie diminue au Japon grce la prvention et une pise en charge plus efficace de l'hypertension222.

Aux tats-Unis, pays trs touch, 5,3 millions de personnes ont la maladie d'Alzheimer223, avec une prvalence double chez les africains-amricains et chez les hispaniques, par rapport la population d'origine anglo-saxonne.

Impact conomique

Comparaison du cot de la maladie dans le monde (2010) avec le budget de diffrents t


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ats (World Alzheimer Report 2010)212.La maladie d'Alzheimer tait, en 2010, dans les pays dvelopps, l'une des maladies les plus coteuses : 604 milliards de dollars. Aux tats-Unis, elle a cout 94 milliardsde dollars l'assurance maladie amricaine en 2008224.

Perspectives en EuropeEn Europe, l'incid

nc

des dmences devrait crotre en 50 ans de 1,9 million de nouveaux cas par an 4,1 millions, selon les scenarii225.

En Belgique, 5 10 % des plus de 65 ans sont touchs et prs de 20% des plus de 80 226.

En France, l'tude PAQUID (1988-2001) a fait ressortir que 17,8 % des personnes deplus de 75 ans sont atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'un syndrome apparent. D'aprs une valuation ministrielle de 2004, environ 860 000 personnes seraient tuches par la maladie d'Alzh im ren France. Un chiffre qui pourrait atteindre 1,3 million en 2020 et 2,1 millions en 2040. Le nombre de nouveaux cas est d'environ225 000 par an227. La prvalence des dmences chez les plus de 75 ans atteint presque 18 % (maladie d'Alzh

im

r 80 %)228. Ceci reprsente environ 900 000 malades (et dans les annes 2000 environ 220 000 nouveaux cas par an), avec des tendances et projections trs alarmantes : 1 200 000 malades en 2020, et plus de 2 000 000 vers 2040229[rf. incomplte].

Histoire et socit

HistoireAuguste Deter, patiente d'Alois Alzheimer, 1902. Son cas est le premier dcrivantles symptmes de ce qui fut par la suite appel la maladie d'Alzheimer.Ds l'antiquit, philosophes et mdecins associrent l'ge avanc une augmentation dece1.

Ce n'est qu'en 1901, qu'Alois Alzheimer (1864-1915), un psychiatre et neuropathologiste allemand, identifia le premier cas de la maladie qui portera son nom, chez une patiente de 50 ans, Auguste Deter. Il suivit son cas jusqu' sa mort en 1906 et dcrivit les altrations anatomiques observes sur son cerveau. Durant les cinq annes suivantes, onze cas similaires furent rapports dans la littrature mdicale, cerains employant dj le terme de maladie d'Alzheimer230.

Les caractristiques particulires de la maladie furent isoles pour la premire fois pr le psychiatre Emil Kraepelin (1856-1926), aprs le retrait de certains symptmes prsents dans le cas initial d'Auguste D. (dlire, hallucination et artriosclrose)231Il inclut cette toute nouvelle maladie d'Alzheimer, qu'il appela galement dmence pr-snile, comme un sous-type des dmences sniles dans son manuel de psychiatrie publin 1910232.

Durant la majeure partie du xxe sicle, le diagnostic de maladie d'Alzheimer fut rserv aux individus gs de 45 65 ans qui dveloppaient des dmences. La terminologie ea en 1977, lors d'une confrence sur la maladie d'Alzh

im

r,o il fut conclu que lesmanifestations cliniques et pathologiques des dmences sniles et pr-snile taient itiques, bien que les auteurs n'

xclur

ntpas qu'elles aient des origines diffrentes

233. Cela aboutit un diagnostic de Maladie d'Alzheimer indpendant de l'ge234. Le terme de dmence snile de type Alzheimer fut utilis durant un certain temps pour dcrie les cas d'Alzheimer suprieur 65 ans, et l'Alzh im rclassique ceux plus jeunes. Finalement, le terme unique de maladie d'Alzheimer fut formellement adopt dans lanomenclature mdicale pour dcrire les individus de tout ge prsentant un ensemble pariculier de symptmes, de progression dans le temps et de caractristiques neuropathologiques235.

L'aprs-baby boom (ou papy boom), la maitrise de la fcondit et le progrs mdical consent les socits devoir vivre une priode o les personnes ges seront trs nombreu


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e maladie fait donc l'objet d'une attention particulire, notamment en France avecl'observatoire national sur la recherche sur la maladie d'Alzheimer (ONRA)236.

En 2009, la maladie d'Alzheimer correspond plus de la moiti des cas de dmence de la personne ge dans les pays riches.

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