Maladie Alzheimer - Expertise Collective

Expertise collectiveMaladie dAlzheimer Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux

Maladie dAlzheimerEnjeux scientifiques, mdicaux et socitauxLa maladie dAlzheimer est une vritable pathologie et non un simple effet du vieillissement mme si elle se rvle, le plus souvent, aux ges avancs de la vie. La dtrioration progressive intellectuelle et physique associe cette maladie est douloureusement ressentie par les proches qui accompagnent au quotidien le patient. Les diffrentes ressources en termes dinformation, de diagnostic et de prise en charge sont encore trs htrognes sur le territoire. la demande de la Direction gnrale de la sant, lInserm a runi un groupe pluridisciplinaire dexperts afin de raliser, selon la procdure dexpertise collective, un bilan des avances de la recherche fondamentale, clinique, en conomie de la sant et en sciences humaines et sociales sur la maladie dAlzheimer, de manire impulser les volutions indispensables dans le domaine mdical, mdico-social et en recherche la hauteur de lenjeu de sant publique. Le groupe dexperts a mis des propositions pour amliorer la diffusion des connaissances, le diagnostic et le traitement des patients, le soutien aux aidants, linformation et la sensibilisation de la population et du corps mdical. Il a soulign la ncessit dune articulation pertinente entre recherche fondamentale, recherche clinique, formation des professionnels et actions auprs des malades et de leur famille en lien avec les associations de patients.

Maladie dAlzheimerEnjeux scientifiques, mdicaux et socitaux

Expertise collective

Prix : 50

E Expertise collectivehttp://fribok.blogspot.com/

ISBN 9782-85598-858-6 ISSN 1264-1782

Maladie dAlzheimerEnjeux scientifiques, mdicaux et socitaux

Expertise collective

http://fribok.blogspot.com/

Maladie dAlzheimer Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux

ISBN 9782-85598-858-6

Les ditions Inserm, 2007 101 rue de Tolbiac, 75013 ParisDans la mme collection Asthme et rhinites dorigine professionnelle. 2000

Ce logo rappelle que le code de la proprit intellectuelle du 1er juillet 1992 interdit la photocopie usage collectif sans autorisation des ayants-droits. Le non-respect de cette disposition met en danger ldition, notamment scientifique. Toute reproduction, partielle ou totale, du prsent ouvrage est interdite sans autorisation de lditeur ou du Centre franais dexploitation du droit de copie (CFC, 20 rue des Grands-Augustins, 75006 Paris). http://fribok.blogspot.com/

Couverture : conception graphique Frdrique Koulikoff, DISC Inserm

Lombalgies en milieu professionnel. Quels facteurs de risques et quelle prvention ? 2000 Dioxines dans lenvironnement. Quels risques pour la sant ? 2000 Hormone replacement therapy. Influence on cardiovascular risk ? 2000 Rythmes de lenfant. De lhorloge biologique aux rythmes scolaires. 2001 Susceptibilits gntiques et expositions professionnelles. 2001 ducation pour la sant des jeunes. Dmarches et mthodes. 2001 Alcool. Effets sur la sant. 2001 Cannabis. Quels effets sur le comportement et la sant ? 2001 Asthme. Dpistage et prvention chez lenfant. 2002 Dficits visuels. Dpistage et prise en charge chez le jeune enfant. 2002 Troubles mentaux. Dpistage et prvention chez lenfant et ladolescent. 2002 Alcool. Dommages sociaux, abus et dpendance. 2003 Hpatite C. Transmission nosocomiale. tat de sant et devenir des personnes atteintes. 2003 Sant des enfants et des adolescents, propositions pour la prserver. Expertise oprationnelle. 2003 Tabagisme. Prise en charge chez les tudiants. 2003 Tabac. Comprendre la dpendance pour agir. 2004 Psychothrapie. Trois approches values. 2004 Dficiences et handicaps dorigine prinatale. Dpistage et prise en charge. 2004 Tuberculose. Place de la vaccination dans la maladie. 2004 Suicide. Autopsie psychologique, outil de recherche en prvention. 2005 Cancer. Approche mthodologique du lien avec lenvironnement. 2005 Trouble des conduites chez lenfant et ladolescent. 2005 Cancers. Pronostics long terme. 2006 thers de glycol. Nouvelles donnes toxicologiques. 2006 Dficits auditifs. Recherches mergentes et applications chez lenfant. 2006 Obsit. Bilan et valuation des programmes de prvention et de prise en charge. 2006 La voix. Ses troubles chez les enseignants. 2006 Dyslexie, dysorthographie, dyscalculie. Bilan des donnes scientifiques. 2007

Cet ouvrage prsente les travaux du groupe dexperts runis par lInserm dans le cadre de la procdure dexpertise collective (annexe 1), pour rpondre la demande de la Direction gnrale de la sant (DGS)a concernant la maladie dAlzheimer et ses enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux. Ce travail sappuie sur les donnes scientifiques disponibles en date du premier semestre 2007. Prs de 2 000 articles ont constitu la base documentaire de cette expertise. Le Centre dexpertise collective de lInserm a assur la coordination de cette expertise collective.

a. En relation avec le Centre danalyse stratgique (ex-Commissariat gnral du Plan)

V


Groupe dexperts et auteursHlne AMIEVA, Institut de sant publique, dpidmiologie et de dveloppement, Inserm U 593, Bordeaux Sandrine ANDRIEU, Laboratoire dpidmiologie et analyses en sant publique, Inserm U 558, Universit Paul Sabatier Toulouse III, Toulouse Claudine BERR, Pathologies du systme nerveux, recherche pidmiologique et clinique, Inserm U 888, Hpital de la Colombire, Montpellier Luc BUE, Maladies neurodgnratives et mort neuronale, Inserm U 837, Centre de recherches Jean-Pierre Aubert, Universit de Lille II, Institut de mdecine prdictive et recherche thrapeutique, Facult de mdecine, Lille Frdric CHECLER, Institut de pharmacologie molculaire et cellulaire, UMR 6097 CNRS/UNSA, Valbonne Serge CLMENT, Laboratoire interdisciplinaire solidarits socits territoires, CNRS UMR 5193, Universit Toulouse-Le Mirail, Toulouse Jean-Franois DARTIGUES, Inserm U 593, Universit Victor Sgalen Bordeaux II, Centre mmoire de Ressources et de Recherche dAquitaine, CHU de Bordeaux, Bordeaux Batrice DESGRANGES, Laboratoire de neuropsychologie cognitive et neuroanatomie fonctionnelle de la mmoire humaine, Inserm-EPHE-Universit de Caen Basse-Normandie, E 0218, Caen Bruno DUBOIS, Fdration de Neurologie, Centre mmoire de Ressources et de Recherche Ile-de-France, Inserm U 610, CHU Piti Salptrire, Paris Charles DUYCKAERTS, Service de neuropathologie Raymond Escourolle, Hpital de la Salptrire, Paris Marie-Eve JOEL, Laboratoire dconomie et de gestion des organisations de sant, Universit Paris-Dauphine, Paris Jean-Charles LAMBERT, Sant publique et pidmiologie molculaire des maladies lies au vieillissement, Inserm U 744, Institut Pasteur de Lille, Lille Fatemeh NOURHASHEMI, Ple grontologique des hpitaux de Toulouse, Inserm U 558, Toulouse Florence PASQUIER, Clinique neurologique, Centre mmoire de Ressources et de Recherche, EA 2691, CHRU de Lille, Lille Philippe ROBERT, Centre mmoire de Ressources et de Recherche, Centre hospitalier universitaire, NiceVII


Ont prsent une communicationFranois BLANCHARD, Service de mdecine interne et grontologie clinique, Centre hospitalier universitaire, Reims Marie-Aline BLOCH, Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA), Paris Danile GANEM-CHABENET, Avocat au Barreau de Paris Lucette LACOMBLEZ, Fdration des maladies du systme nerveux, APHP, Hpital de la Salptrire, Service de Pharmacologie UMPC Paris VI, Paris Olivier SAINT-JEAN, Service de griatrie, Hpital Europen Georges Pompidou, Paris

Coordination scientifique, ditoriale, bibliographique et logistiqueFabienne BONNIN, attache scientifique, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Catherine CHENU, attache scientifique, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Jean-Luc DAVAL, charg dexpertise, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Jeanne TIEMBLE, directrice, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Ccile GOMIS, secrtaire, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Anne-Laure PELLIER, attache scientifique, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris Chantal RONDET-GRELLIER, documentaliste, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris

VIII


Prface

Face aux enjeux humains et mdicaux de la maladie dAlzheimer, lInstitut national de la sant et de la recherche mdicale (Inserm) renforce son engagement dans tous les domaines de la recherche consacre cette affection. De nombreuses quipes et laboratoires de lInserm, trs investis en recherche fondamentale et clinique, ont contribu une avance majeure des connaissances au cours des dernires annes. Aller plus loin, exige aujourdhui de la communaut scientifique une dmarche pluridisciplinaire intgrant lensemble des neurosciences, les sciences humaines et sociales, lpidmiologie et lconomie de la sant. Les quipes dj performantes dans ces domaines doivent mieux encore se structurer en rseaux, notamment dans les centres dexcellence rgionaux alliant des comptences complmentaires. Exprimenter de grands programmes de recherche pluridisciplinaire dans un contexte europen et international permettra de renforcer les partenariats entre les diffrentes institutions de recherche, ainsi quentre les secteurs acadmiques et privs. Le dfi relever est immense ! LInserm a rpondu favorablement la demande de la Direction gnrale de la sant de raliser une expertise collective sur les enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux de la maladie dAlzheimer. Prsents au terme de cet ouvrage, les constats et recommandations fonds sur lanalyse des donnes internationales disponibles ce jour permettent de proposer les principales pistes de recherche dvelopper pour mieux connatre, soigner et prvenir cette affection. Cette expertise tombe point nomm, au moment o le gouvernement diligente une commission prside par Jol Mnard, ancien Directeur gnral de la sant, charge de dresser un plan daction contre la maladie d'Alzheimer dont les premires orientations sont communiques le 21 septembre. Lvolution de la frquence de la maladie inquite les dcideurs politiques et l'ensemble de la socit. Des tudes pidmiologiques doivent permettre d'estimer la prvalence relle de la maladie dAlzheimer en France, afin den planifier la prise en charge. Les tudes de cohortes en cours sont particulirement prometteuses pour cerner les facteurs de risque, cibles dactions futures de prvention. Paralllement, et alors que la maladie reprsente un enjeu conomique majeur, les quipes de recherche en conomie de la sant sont encore trop peu nombreuses sintresser cette affection. Elles ont pourtant un rle dterminant pour clairer la dcision des pouvoirs publics sur la mise en place de nouvelles formes de prise en charge ou politiques de soins.

IX


Les experts runis par lInserm pointent galement la ncessit damliorer le diagnostic prcoce. Le dveloppement de nouveaux outils dans le domaine de la neuropsychologie, capables dexplorer les fonctions cognitives touches dans la maladie dAlzheimer, les progrs en neuro-imagerie (imagerie par rsonance magntique fonctionnelle ou imagerie molculaire), mme de quantifier ltendue des lsions, et la recherche de biomarqueurs de laffection sont autant de pistes de recherche devant permettre d'amliorer ce diagnostic prcoce. Mais ce progrs devra tre envisag paralllement au dveloppement de traitements plus efficaces. Il sagit l, videmment, dun point crucial. La recherche fondamentale (gnomique, transcriptomique, protomique, biochimie structurale, biologie cellulaire), doit apporter une meilleure connaissance de la physiopathologie de cette affection et permettre ainsi didentifier de nouvelles pistes thrapeutiques. Quant ltiologie de la maladie dAlzheimer, mme si elles demeurent partielles, les connaissances sur ses facteurs de risque ont progress et permettront douvrir des perspectives dintervention en matire de prvention. Le dveloppement des recherches en sciences humaines et sociales, devrait contribuer changer limage de la maladie dans la population gnrale, ainsi quauprs des dcideurs et des professionnels de sant. Tous les progrs issus de ces diffrentes approches doivent concourir une prise en charge optimale dans le respect et la dignit de la personne atteinte de la maladie dAlzheimer. Christian Brchot Directeur gnral de lInserm

X


SommaireAvant-propos ...................................................................................... XIII Analyse I Connaissances fondamentales...................................................1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Caractristiques neuropathologiques............................................... Cascade amylode............................................................................. Dgnrescences neurofibrillaires et protines Tau......................... Gntique ........................................................................................ Perspectives pharmacologiques innovantes et biomarqueurs.......... Neuropsychologie ............................................................................ Imagerie crbrale ............................................................................ 1 3 33 49 75 101 137 161 191 193 215 233 255 283 317 337 361 363 379 431 447 463 489 501XI

II Aspects cliniques et prise en charge de la maladie ..........8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Diagnostic ........................................................................................ Symptmes psychologiques et comportementaux ........................... Perte de poids, troubles de lquilibre et autres dficiences............. volution clinique ........................................................................... Prise en charge pharmacologique .................................................... Prise en charge non pharmacologique ............................................. Rles des aidants informels..............................................................

III Problmatiques de sant publique .......................................15. 16. 17. 18. 19. 20. Donnes de prvalence et dincidence ............................................ Facteurs de risque et facteurs de protection..................................... Accs au diagnostic et parcours de soins ......................................... Exprience de la maladie et reprsentations sociales ...................... Approches conomiques .................................................................. Politiques publiques et plans gouvernementaux..............................

Synthse, recommandations .........................................................


Communications ..............................................................................valuations des traitements de la maladie dAlzheimer......................... Traitements symptomatiques dans le dclin cognitif : contribution au dbat ............................................................................ Considrations thiques dans la prise en charge des patients................ Aspects juridiques .................................................................................. Missions et perspectives de la Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA) .....................................................................

581 583 597 609 621 633 641 643 649 651 653

Annexes ...............................................................................................Expertise collective Inserm .................................................................... Mini Mental Status Examination (MMSE) ........................................... Modles de prise en charge hirarchise en fonction des besoins des malades .......................................................................... Profil de poste pour la coordination des soins ........................................

XII


Avant-propos

En France, comme presque partout dans le monde, la maladie dAlzheimer touche une large proportion de la population, soit environ 6 % des personnes ges de plus de 65 ans. On estime que plus de 850 000 personnes sont aujourdhui atteintes, majoritairement des femmes, alors que prs de 225 000 nouveaux cas apparaissent chaque anne. Considre, tort, comme un effet du vieillissement, la maladie dAlzheimer a t ignore pendant longtemps des dcideurs politiques. Mme si aujourdhui la situation a nettement volu, limage de la maladie dans la population reste trs fataliste. Sagissant des soins ou de la recherche, la maladie dAlzheimer ne se situe pas au mme niveau de priorit que des maladies qui affectent des adultes plus jeunes. Cependant, cette pathologie, tout particulirement un stade avanc, constitue un vritable enjeu thique pour notre socit en exigeant le maintien dun lien de solidarit. Les pouvoirs publics ont mis en place des plans gouvernementaux successifs (2001-2004 puis 2004-2007) dont les objectifs principaux visaient amliorer la qualit de vie des malades et de leur entourage. Un rapport rcent de lOffice parlementaire dvaluation des politiques de sant (Opeps, 2005) a analys le dispositif lgislatif rglementaire (volet sanitaire, social et mdicosocial) et laction gouvernementale (plans spcifiques) ainsi que les dcrets et circulaires dapplication qui mettent en uvre les plans. Reconnatre la maladie dAlzheimer comme une cause nationale linstar du cancer devrait entraner un plus large consentement de la socit pour sa prise en charge. En dpit des progrs des connaissances sur la physiopathologie, les facteurs de risque et lvolution de la maladie, les praticiens demeurent mal informs concernant la spcificit de la maladie dAlzheimer et les soins prescrire aux patients. De grandes hsitations persistent quant lutilisation des traitements dont lefficacit est difficile valuer sur une maladie volutive. La dtrioration progressive des facults intellectuelles et physiques associe la maladie ncessite une prise en charge multimodale qui sinscrit dans la dure. Les proches et tous ceux qui assurent au quotidien une aide informelle ont souvent le sentiment dtre peu soutenus. Il reste une forte htrognit dans le maillage du territoire aussi bien au niveau de linformation, du diagnostic, des moyens, de la coordination de la prise en charge sanitaire et mdico-sociale. Le soutien la recherche institutionnelle est encore timide alors mme que les avances pourraient avoir des retombes majeures pour mieux comprendre la maladie, la soigner et la prvenir. Il est important de ne pas ngliger la

XIII


recherche en sciences humaines et sociales, permettant de rpondre aux besoins court terme des populations. La Direction gnrale de la santb a souhait disposer, travers la procdure dexpertise collective de lInserm, dun bilan des avances de la recherche fondamentale, clinique et en sciences humaines et sociales sur la maladie dAlzheimer, de manire engager une rflexion prospective sur les volutions indispensables de la prise en charge court, moyen et long termes. LInserm a runi un groupe pluridisciplinaire de 15 experts qui a travaill sur la grille de questions suivante : Quelles sont les avances en recherche permettant de mieux dfinir et tudier la maladie dAlzheimer ? Quelles sont les connaissances en neuropathologie, biologie cellulaire et molculaire, gntique, neuropsychologie ? Quels sont les apports de limagerie crbrale ? Quelles sont les perspectives innovantes en pharmacologie et immunothrapie ? Quels sont les progrs raliss dans le domaine du diagnostic ? Quel est lintrt du dpistage prcoce ? Quels sont les outils valids ? Quel est le poids des symptmes associs aux dficits cognitifs ? Quels sont les modes dvaluation et lefficacit des traitements pharmacologiques ? Quelles sont les valuations sur lefficacit des prises en charge non pharmacologiques ? Quelle est la place de laide informelle et comment le rle des aidants estil valu dans la prise en charge des malades ? Quelle est limportance de la maladie dAlzheimer en France ? Quelles sont les donnes de prvalence et dincidence ? Quelles sont les tendances volutives ? Quels sont les facteurs de risque et les facteurs protecteurs susceptibles dintervenir dans lapparition et lvolution de la maladie ? Des actions de prvention sont-elles envisageables ? Quelles sont les donnes sur laccs au diagnostic et une prise en charge dans la population ? Comment peut-on amliorer le parcours de soins ? Quelles sont les donnes en sociologie pouvant clairer les actions de sant publique ? Quelles approches permettent de prendre la mesure du problme conomique pos par la maladie (prise en charge, systmes de soins) ? Quelles sont les politiques de sant publique vis--vis de cette pathologie ? Comment doivent se poursuivre les programmes gouvernementaux au vu des nouvelles donnes scientifiques, mdicales et en sciences humaines et sociales ?

XIV

b. En relation avec le Centre danalyse stratgique (ex-Commissariat gnral du Plan)


Au cours de douze sances de travail, le groupe dexperts a fait une analyse critique des donnes actuelles en sappuyant sur prs de 2 000 publications scientifiques ainsi que sur diffrents rapports nationaux et internationaux. Il a centr son propos sur la maladie dAlzheimer et non sur lensemble des dmences. Le terme de dmence, appliqu la maladie dAlzheimer, nuit son image et sa spcificit et devrait pouvoir lavenir tre vit. Le groupe dexperts a auditionn plusieurs intervenants qui ont abord les questions difficiles de lvaluation des traitements mdicamenteux symptomatiques et de leur efficacit ainsi que les aspects thiques et juridiques associs la maladie. Il a pris connaissance des missions de la Caisse nationale de solidarit pour lautonomie (CNSA), nouvel tablissement public administratif destin en particulier financer laccompagnement des personnes ges et des personnes handicapes. Enfin, il a port une grande attention aux changes avec lassociation France Alzheimer pour tre lcoute des patients et de leur famille. lissue de lexpertise, le groupe dexperts a mis un certain nombre de propositions pour amliorer la diffusion des connaissances, le diagnostic prcoce de la maladie, le traitement des patients, le soutien aux aidants, lensemble sintgrant dans une meilleure stratgie de prise en charge globale. Le groupe dexperts a identifi des axes de recherche pour approfondir les connaissances sur ltiologie, les mcanismes sous-tendant la maladie et ainsi envisager de nouvelles pistes thrapeutiques potentiellement plus efficaces. Il a soulign la ncessit de promouvoir le dveloppement des recherches en sciences conomiques et sociales pour cette maladie aux retombes socitales multiples.

XV


AVERTISSEMENT : Nous appelons lattention des lecteurs sur le fait que la communication Aspects juridiques figurant en page 621 et suivants de louvrage Maladie dAlzheimer Enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux a t ralise en novembre 2006, soit avant que ne soit adopte la loi n2007-306 du 5 mars 2007 portant rforme de la protection juridique des majeurs. Les principaux points de cette rforme sont notamment les suivants : Ouverture de la mesure de protection juridique que si la personne est dans limpossibilit de pourvoir seules ses intrts en raison dune daltration, constate par un certificat mdical circonstanci, soit de ses facults mentales, soit de ses facults corporelles de nature empcher lexpression de sa volont. Il nest plus fait rfrences aux motifs de prodigalit, intemprance ou oisivet ; Renforcement des droits des personnes protges : protection de la personne et non plus seulement de son patrimoine, audition de la personne concerne qui pourra tre assiste par un avocat avant toute dcision de mise sous protection juridique, rvision de la mesure tous les 5 ans, ; Institution dun mandat de protection future permettant une personne de prvoir lorganisation de sa vulnrabilit future par la dsignation dun mandataire charg de la reprsenter pour le cas o elle ne pourrait plus pourvoir seule ses intrts. Ce mandat est conclu par acte notari ou par acte sous seing priv. Un modle de mandat de protection future sous seing priv est fix par un dcret n2007-1702 du 30 novembre 2007 ; Dsignation dun ou plusieurs tuteurs ou curateurs : dfaut de disposition spcifique prise par la personne concerne, la famille et les proches seront privilgis. La dsignation des intervenants extrieurs (mandataires judiciaires la protection des majeurs) se fera donc en dernier recours, si la famille ou les proches ne peuvent assurer la mesure de protection. Professionnalisation des mandataires judiciaires la protection des majeurs; Cration dune mesure daccompagnement social en amont du dispositif judiciaire.

-

-

-

-

La plupart des dispositions entreront en vigueur au 1er janvier 2009. Il est prcis que le mandat de protection future peut dores et dj tre rdig mais il ne prendra effet qu partir du 1er janvier 2009. En outre, aux pages 629 et suivantes, il faut lire loi du 9 aot 2004 et non pas loi du 9 aot 2006 et la page 630, il faut lire article L.1122-2 du Code de la sant publique et non pas article L. 122-2 du Code de la sant publique .

Janvier 2008


I Connaissancesfondamentales


Caractristiques neuropathologiques

La maladie dAlzheimer provoque des modifications de lintellect, des comportements et des affects mais il ne sagit pas dune maladie psychiatrique. Elle est la consquence de changements structuraux du cerveau que lon peut observer lil nu et au microscope, lexamen post mortem. Il sagit donc dune maladie neurologique. Ltude des modifications crbrales relve dune spcialit mdicale, la neuropathologie (mot traduit de langlais et qui signifie anatomo-pathologie neurologique). La neuropathologie joue un rle essentiel dans le diagnostic qui nest aujourdhui considr comme certain que si les constatations microscopiques sont effectivement celles de la maladie dAlzheimer (McKhann et coll., 1984) de mme que dans linterface avec la recherche visant aboutir un traitement. Les lsions observes lexamen neuropathologique sont non seulement ncessaires au diagnostic, mais sont aussi les tmoins des mcanismes physiopathologiques. Cest la raison pour laquelle les modles animaux de la maladie dAlzheimer ont t dvelopps afin de reproduire ces lsions que la recherche thrapeutique cherche prvenir ou gurir.

MacroscopieLes travaux de neuropathologie montrent que le volume du cerveau est diminu au cours de la maladie dAlzheimer. Cette atrophie nest cependant pas homogne. Elle concerne principalement la rgion hippocampique, lamygdale temporale et le ple du lobe temporal (pour revue voir Duyckaerts et Dickson, 2003). Le poids du cerveau diminue lui aussi de faon htrogne. Au dcs, le poids du lobe temporal chez un patient atteint de maladie dAlzheimer est en moyenne de 41 % plus lger, le lobe parital de 30 % et le lobe frontal de 14 % que chez une personne de mme ge exempte de maladie neurologique (Najlerahim et Bowen, 1989). En revanche, le poids du lobe occipital est gnralement similaire celui des sujets tmoins.

3


ANALYSE

1

Latrophie du cortex ne porte pas seulement sur la substance grise. Elle intresse galement la substance blanche (o passent les axones et les dendrites des neurones situs dans la substance grise). Le cortex tel quil peut tre vu en coupe apparat comme un long ruban, repli sur lui-mme en circonvolutions. On peut mesurer la longueur de ce ruban et son paisseur. Alors que lpaisseur est diminue dans la maladie dAlzheimer, cest surtout la longueur du ruban cortical qui est rduite (Duyckaerts et coll., 1985), ce qui suggre que la perte de neurones et de connexions se produit en colonnes perpendiculaires la surface du cortex. La perte de volume du cortex est associe une dilatation des ventricules, qui reste souvent modre. Cest ainsi quon a valu 57 % le taux de patients atteints de maladie dAlzheimer et prsentant une dilatation ventriculaire lexamen neuropathologique (Hubbard et Anderson, 1981). On peut ainsi comprendre que la dilatation ventriculaire observe au scanner ait une mauvaise sensibilit (4620 %) mais une relativement bonne spcificit (907 %) vis--vis de la maladie dAlzheimer (DeCarli et coll., 1990). cet gard, aucune des modifications macroscopiques constates au cours de la maladie dAlzheimer ne peut tre considre comme spcifique de la pathologie. Seul lexamen microscopique du cerveau permet daffirmer le diagnostic.

MicroscopieLexamen microscopique est effectu sur des prparations provenant dchantillons de quelques cm2 de surface, coups 5 et jusqu 10 mm dpaisseur pour les microscopes habituels lumire. Des coupes de quelques mm2 et de quelques dizaines de nm dpaisseur sont utilises en microscopie lectronique. Dans les deux cas, les coupes doivent tre prpares : pratiquement transparentes la lumire, elles sont colores par diverses techniques. Ltude de la maladie dAlzheimer a t rendue possible par la visualisation des lsions au moyen des techniques argentiques, dveloppes la fin du XIXe et au dbut du XXe sicle : elles consistent faire prcipiter sur la coupe microscopique, sous forme dargent mtallique, largent ionique dissous dans la solution o est immerge la coupe. Le prcipit dargent mtallique se dpose principalement sur les structures fibrillaires normales (en particulier les axones) et anormales (les lsions neurofibrillaires de la maladie dAlzheimer). Actuellement, on utilise, en microscopie photonique comme en microscopie lectronique, limmunohistochimie, une technique qui recourt un anticorps dirig spcifiquement contre la protine quon cherche mettre en vidence. Le dveloppement de cette mthode a grandement contribu aux connaissances acquises sur les lsions de la maladie dAlzheimer et sur leur constitution chimique.


Les chantillons doivent tre prlevs dans des rgions prcises ; en effet, les lsions de la maladie dAlzheimer sont rparties de faon strotype mais trs htrogne dans le cerveau. Si les chantillons taient collects au hasard, un grand nombre dentre eux apparatraient normaux lexamen mme trs dtaill. Cest la raison pour laquelle, dans les paragraphes suivants, il ne suffit pas dexposer la nature des lsions ; il faut aussi prciser leur topographie et comprendre la squence de leur apparition.

Nature des lsionsOn peut classer les lsions en deux groupes : celles qui consistent en modifications positives (les deux principales sont les plaques sniles et les dgnrescences neurofibrillaires) et celles qui sont en rapport avec des modifications ngatives (perte de neurones et de synapses). Ce sont les lsions positives qui permettent le diagnostic ; les lsions ngatives ont une grande importance physiopathologique mais elles sont peu spcifiques et souvent difficiles affirmer. On peut aussi classer les lsions selon les protines qui sy accumulent : peptide -amylode (A) ou protine Tau ; cest loption que nous avons choisie ici. Nous verrons quil ny a pas superposition exacte entre la classification biochimique (accumulation de peptide A ou de protine Tau) et la classification morphologique (plaque snile et dgnrescence neurofibrillaire) parce que la plaque snile, composite, comporte les deux protines. Lsions positives Les deux lsions positives sont laccumulation extracellulaire de peptide A et laccumulation intracellulaire de protine Tau.Accumulation extracellulaire de peptide A

Le peptide A4 (Glenner et Wong, 1984), amylode ou A (comme il est habituel de lappeler aujourdhui), est naturellement produit dans le cerveau (Seubert et coll., 1992). Il est issu, la suite de deux coupures enzymatiques (par les - et - secrtases), dune protine transmembranaire, la APP (pour -Amyloid Precursor Protein, Kang et coll., 1987). Dans la maladie dAlzheimer, pour des raisons qui restent encore mal comprises, le peptide saccumule principalement en dehors des cellules et chappe aux divers systmes biologiques dlimination, enzymatiques ou cellulaires. Des accumulations intracellulaires de peptide A ont t rapportes chez la souris transgnique (APP et prsniline 1 mutes) (Langui et coll., 2004) et, plus rarement, chez lhomme (Gouras et coll., 2000). Des observations rcentes laissent penser que la prsence de peptide A intracellulaire nest pas lie


la maladie (Wegiel et coll., 2007). Lagrgation provient dune modification des proprits stucturales du peptide : il senrichit en feuillets -plisss et, devenu insoluble, prcipite dans le tissu nerveux. Ce mcanisme nest pas propre au peptide A. Il sobserve dans dautres affections, neurologiques ou non. Les protines enrichies en feuillets -plisss qui ont prcipit dans le milieu extracellulaire sont qualifies d amylodes (Glenner, 1980). Elles ont des proprits communes : elles rsistent aux procds habituels de solubilisation, sont mises en vidence par divers colorants comme le rouge Congo ou la thioflavine et apparaissent fibrillaires en microscopie lectronique. Le peptide A saccumule sous diverses formes (Delare et coll., 1991) : le dpt focal constitue le cur, extracellulaire et sphrique, de la plaque snile (figure 1.1C). Il est amylode et en particulier color par le rouge Congo (Divry, 1927). La plaque snile comporte une couronne faite de prolongements nerveux. Des donnes rcentes obtenues par la spectromtrie de masse laissent penser que le cur de la plaque snile nest constitu que de peptide A (Soderberg et coll., 2006). Le dpt diffus nest pas amylode (Tagliavini et coll., 1988) et peut seulement tre visualis par immunohistochimie utilisant des anticorps dirigs contre le peptide A. Il est de plus grande taille (pouvant atteindre quelques centaines de microns), moins dense et souvent, du point de vue morphologique, mal limit. Le dpt diffus na pas de composante nerveuse mais il peut modifier la gomtrie des dendrites ou des axones qui le traversent ou sy trouvent (Knowles et coll., 1999 ; Buldyrev et coll., 2000). Les dpts diffus peuvent tre prsents en grand nombre chez des personnes ges dpourvues de troubles intellectuels, ou bien moins marqus (Delare et coll., 1990 ; Dickson et coll., 1991), une condition qui a t dnomme vieillissement pathologique (Dickson, et coll., 1991). On peut aussi penser que le dpt diffus constitue le stade prcoce de la plaque snile en voie de constitution : ce pourrait en effet tre le cas dans le cortex crbral mais dans certaines rgions crbrales, les dpts sont toujours diffus et ne constituent jamais de plaques sniles typiques comportant un cur damylode et une couronne nerveuse. Cest le cas, par exemple, dans le striatum (Brilliant et coll., 1997) ou le cervelet (Joachim et coll., 1989). Le dpt laineux (fleecy) qui sige dans les couches profondes du cortex entorhinal (Thal et coll., 1999) et le dpt en flaque (lake-like) qui intresse le prsubiculum (Wisniewski et coll., 1998) sont volumineux et concernent une ou plusieurs couches corticales sans interruption (cest--dire sans formation de plaques sphriques). Le dpt peut, au contraire, tre dense et de petite taille (moins de 5 mm) : cest le dpt stellaire (Delare et coll., 1991). Le dpt de peptide A se produit volontiers en superficie du cortex (dpt sous-pial). Il peut prendre une forme particulire (dite en laine de coton , cotton wool) : ces plaques ne prennent pas ou peu les colorants des substances amylodes, sont bien visibles aprs coloration par lhmatine-osine, et sont marques par les


anticorps anti-A 42. Elles ont t initialement dcrites au cours de la maladie dAlzheimer familiale due une dltion du gne de la prsniline 1 (Crook et coll., 1998). Plus rcemment, elles ont aussi t signales dans des cas sporadiques de maladie dAlzheimer, mais alors presque toujours associes des plaques sniles typiques (Le et coll., 2001). Le peptide A peut aussi saccumuler dans la paroi des vaisseaux, souvent de faon segmentaire (seule une partie du vaisseau est touche) ou mme sur une partie de sa circonfrence. Les petites artres perforantes du cortex crbral sont le plus souvent intresses mais des artres mninges plus volumineuses, dans certains cas des capillaires, et peut-tre des veines peuvent aussi tre affects. Le terme de dyshorique d Morel (Morel, 1950) sapplique un dpt vasculaire qui semble sortir de la paroi pour stendre dans le parenchyme (figure 1.1E), une topographie qui suggrait cet auteur un trouble (dys-) de la barrire (horos) hmato-encphalique. Il dsigne aujourdhui laccumulation de peptide A, dans la paroi de capillaires ou de petites artres, entoure de prolongements neuritiques. Le terme dangiopathie congophile dsigne au contraire latteinte des gros vaisseaux. Les termes de micro- et de macro-angiopathie sont aussi utiliss pour dcrire latteinte des petites ou des grosses artres. Langiopathie amylode est, sinon constante, au moins trs frquente dans la maladie dAlzheimer sporadique (Joachim et coll., 1987 et 1988). Langiopathie amylode des capillaires est statistiquement lie la svrit des lsions neuritiques de la maladie, alors que la macroangiopathie ne lest pas (Attems et Jellinger, 2004). Langiopathie amylode est particulirement svre dans les cas associs certaines mutations de lAPP ou de la prsniline 1. Cest ainsi que la maladie vasculaire est au premier plan (Rozemuller et coll., 1993) dans la mutation dite hollandaise qui remplace la glutamine par lacide glutamique en position 693 de lAPP (Levy et coll., 1990). La prsence de deux allles de lapolipoprotine E4 (Apoe4) est, elle aussi, associe une angiopathie marque (Vidal et coll., 2000) ; des vaisseaux amylodes sont frquemment observs au centre des plaques sniles. Ces plaques sniles angiocentriques sont aussi frquentes dans la mutation flamande de lAPP (Kumar-Singh et coll., 2002). En ralit, parler de peptide A comme sil sagissait dun peptide unique est une gnralisation. On sait aujourdhui quil existe une htrognit carboxy-terminale. Le peptide se termine parfois lacide amin 42 (A 42), parfois lacide amin 40 (A 40). Les dpts diffus sont principalement constitus de peptide A 42, les dpts vasculaires comportent principalement de lA 40 (Suzuki et coll., 1994), et le cur des plaques sniles comporte les deux formes du peptide. Dautre part, il arrive frquemment que le peptide ne commence pas lacide amin 1 parce que sa partie aminoterminale a t tronque. Ces formes N-tronques sont htrognes et abondantes dans les dpts diffus (Tekirian et coll., 1998 ; Thal et coll., 1999 ; Russo et coll., 2001 ; Liu et coll., 2006).


Figure 1.1 : Immunohistochimie des lsions corticales de la maladie dAlzheimerCes immunohistochimies ont t ralises avec la mthode du complexe avidinebiotine en utilisant la diamino-benzidine comme chromogne. Toutes les structures colores en marron sont pathologiques. A : Pathologie Tau dans le cortex crbral (faible grandissement). Protine Tau (anticorps polyclonal Dako). La pie-mre est visible la partie haute de limage ; la substance blanche est en bas. La protine Tau agrge apparat en marron. Les flches les plus volumineuses indiquent des plaques sniles, les flches plus petites, les neurones. noter la svrit des lsions (tout ce qui apparat marron est pathologique) et leur distribution laminaire. Barre dchelle=100 m. B : Gros plan de la vue prcdente sur une plaque snile. Immunohistochimie de la protine Tau. Le cur de la plaque snile (ttes de flche) nest pas immunomarqu. Des prolongements largis (flches) constituent la couronne, Tau positive, de la plaque. Labondance des fibres tortueuses explique lintensit du marquage du neuropile. Barre dchelle=20 m. C : Plaque snile telle quelle apparat aprs immunohistochimie du peptide A (anticorps monoclonal 6F3D, qui reconnat les acides amins 8-17). Le cur de la plaque est intensment marqu (flche). Le cytoplasme dune cellule microgliale est visible dans le halo clair qui entoure le cur de la plaque (tte de flche). Barre dchelle=20 m. D : Dgnrescences neurofibrillaires mises en vidence par immunohistochimie de la protine Tau (anticorps polyclonal Dako). Deux dgnrescences neurofibrillaires sont visibles (flches). Le neuropile contient dinnombrables fibres tortueuses. Barre dchelle=20 m. E : Angiopathie amylode mise en vidence par immunohistochimie du peptide A (anticorps monoclonal 6F3D). La lumire du capillaire est indique par un astrisque. La substance amylode sest dpose dans la paroi et dborde sur le parenchyme. Barre dchelle=20 m


Le peptide A en solution forme des oligomres, qui pourraient avoir une grande importance physiopathologique (Walsh et coll., 2002). Ils provoquent une inhibition fonctionnelle de la potentialisation long terme observe sur des tranches dhippocampe en culture (Walsh et coll., 2002 ; Wang et coll., 2004) et se fixent aux synapses in vitro, provoquant des modifications des pines dendritiques (Lacor et coll., 2007).Accumulation intracellulaire de protine Tau

Les colorations argentiques furent les premires permettre de visualiser la pathologie neurofibrillaire. Alos Alzheimer utilisa la technique de Bielschowsky (Bielschowsky, 1902 et 1903), dcrite peu de temps avant sa communication princeps (Alzheimer, 1907). Avec cette mthode, laccumulation de matriel fibrillaire dans le corps cellulaire du neurone est souligne par le dpt dargent mtallique, argyrophilie mise profit dans de nombreuses autres techniques (comme celles de Bodian et de Gallyas, encore couramment utilises aujourdhui). Ladjectif neurofibrillaire qui est utilis ici est d, en ralit, une erreur dinterprtation. Les neurofibrilles sont des constituants normaux des neurones identifis ds la fin du XXe sicle. Les progrs de la microscopie lectronique et de la biologie cellulaire ont montr quil sagissait de neurofilaments , un des lments du cytosquelette, constitu de protines spcifiques. Mais la Fibrillenvernderung dAlzheimer traduite en franais par dgnrescence neurofibrillaire (DNF) et en anglais par neurofibrillary tangle nest pas constitue de neurofilaments, comme on la dabord cru (Anderton et coll., 1982) mais dune protine normale qui intervient dans la polymrisation des neurotubules, la protine Tau (Brion et coll., 1985 ; Grundke-Iqbal et coll., 1986). Cette protine a t initialement isole par des spcialistes des tubules (Cleveland et coll., 1977) ; son squenage a t ralis bien plus tardivement (Goedert et coll., 1988 et 1989). Six isoformes sont connues. La protine comporte des segments rptitifs au nombre de 3 (Tau 3R) ou de 4 (Tau 4R). Les lsions de la maladie dAlzheimer comportent la fois des formes 3R et 4R, les unes et les autres anormalement phosphoryles. Au cours de la maladie dAlzheimer, la protine Tau saccumule presque exclusivement dans le neurone dont elle occupe les diffrents compartiments. Dans le corps cellulaire, les amas de protine Tau constituent la dgnrescence neurofibrillaire ; ils sont aussi prsents dans les extrmits axonales qui entourent le cur de la plaque snile et forment sa couronne ; les filaments du neuropile (neuropil threads) quon appelle aussi en franais, les fibres tortueuses (Duyckaerts et coll., 1989a), sont principalement en rapport avec laccumulation de protine Tau dans les dendrites (Braak et coll., 1986 ; Braak et Braak, 1988). Enfin, la concentration de la protine Tau peut tre leve dans le cytoplasme du neurone, sans que lagrgation ne se soit encore produite. Le marquage diffus du corps cel-


lulaire et des prolongements nerveux par les anticorps anti-Tau est dsign par le terme de pr-DNF (Bancher et coll., 1989).Plaque snile : un cur de peptide A et une couronne de protine Tau

La plaque snile classique ou mre (mature en anglais) est constitue dun dpt focal amylode de peptide A et dune couronne faite dun entrelacs de prolongements axonaux chargs de protine Tau ou, pour certains dentre eux, de APP. Nombre de ces prolongements sont aussi marqus par les anticorps anti-ubiquitine (He et coll., 1993). Cette plaque snile classique comporte invariablement une ou plusieurs cellules microgliales actives (Arends et coll., 2000). Leur rle a t discut : pour certains, elles sont indispensables la transformation amylode du peptide A (Frackowiak et coll., 1992) ; pour dautres, elles phagocytent les fibrilles damylode dj produits. Quoi quil en soit, elles expriment des chimiokines, contribuant entretenir une inflammation locale, bas bruit, sans composante lymphocytaire. Cette raction inflammatoire comporte des composants prcoces de la cascade du complment (McGeer et coll., 1989), de lalpha 1 antichymotrypsine (Abraham et coll., 1988), et des cytokines pro-inflammatoires (Dickson et coll., 1993). Les expriences de vaccination par des prparations comportant des pitopes du peptide A administrs de faon systmique, indiquent que la microglie active peut liminer la composante amylode de la plaque snile (Schenk et coll., 1999). La plaque comporte galement du cholestrol (Mori et coll., 2001) et de lapolipoprotine E, son transporteur (Uchihara et coll., 1995 ; Dickson et coll., 1997). La couronne de la plaque snile est principalement constitue de prolongements axonaux (Schmidt et coll., 1991). Lorigine de ces axones est encore imparfaitement connue. Certains sont catcholaminergiques (Berger et coll., 1980), mais beaucoup paraissent issus des connexions cortico-corticales (Duyckaerts et coll., 1986). Chez la souris transgnique APP (qui dveloppe des plaques sniles), les axones qui entourent les dpts de peptide A proviennent en majorit de connexions cortico-corticales (Delatour et coll., 2003). La couronne de la plaque snile se dveloppe aprs le dpt de peptide A (Metsaars et coll., 2003).

Lsions ngatives La perte neuronale et la perte synaptique sont les deux principales lsions ngatives.Perte neuronale : importance et mcanisme

Lampleur de la perte neuronale est trs diversement apprcie, en grande partie du fait de lutilisation de mthodes varies destimation de la densit neuronale (nombre de profils neuronaux par mm2 de coupe microscopique


ou de neurones par mm3 dchantillon) et dvaluation du nombre total de neurones dans le cortex crbral ou dans une aire corticale dtermine. Le compte non corrig des profils neuronaux sur une coupe examine au microscope est biais : il surestime en effet les grands neurones (qui ont une probabilit plus grande dtre coup) par rapport aux petits. Diverses mthodes strologiques (visant reconstituer la densit dans un volume partir de son estimation sur une coupe) ont t utilises pour pallier ce biais. La technique dite du disecteur (pour deux sections ) a t la plus utilise. Elle consiste ne comptabiliser que les profils neuronaux prsents sur lune des coupes et absents de lautre ce qui vite les effets de recoupe lorigine du biais. Limportance physiopathologique de la mort neuronale a fait lobjet de discussions : pour certains, elle constitue un lment essentiel et prcoce de la physiopathologie, lorigine directe des symptmes (Gomez-Isla et coll., 1996 et 1997). Pour dautres, au contraire, elle survient tardivement, une phase de la maladie o les symptmes sont dj installs (Regeur et coll., 1994 ; Grignon et coll., 1998). Les premires tudes nutilisant pas la mthode du disecteur mentionnaient une perte des grands neurones (Terry et coll., 1981 ; Hansen et coll., 1988), qui, la lumire de la strologie, pouvait tre interprte comme la consquence tout aussi bien dune diminution de volume des grands neurones que dune mort cellulaire (Duyckaerts et coll., 1989b). Les analyses initiales ayant eu recours la technique du disecteur ont permis de montrer quil nexistait pas de perte neuronale nocorticale globale dans la maladie dAlzheimer (Regeur et coll., 1994). En revanche, la mme mthode a dmontr que la perte neuronale tait trs marque dans des aires corticales spcifiques (comme laire entorhinale) ou mme dans des couches corticales spcifiques et dpassait le nombre des dgnrescences neurofibrillaires qui pourraient donc ne pas tre responsables, ou ne pas tre responsables elles seules, de la mort neuronale (Gomez-Isla et coll., 1996 et 1997). La mthode des polygones de Vorono, qui permet danalyser des variations locales de densit cellulaire, a elle aussi montr que la perte neuronale prdominait dans des couches spcifiques, celles prcisment affectes par les DNF (couches III et V) (Grignon, et coll., 1998). La perte neuronale est statistiquement lie la densit des DNF, surtout nette dans les chantillons o elles sont plus nombreuses que 5/mm2. Le nombre total de neurones dans le lobe parital tait infrieur de 98 millions chez les patients ayant plus de 5 DNF/mm2. Lanalyse multivarie montre que le statut intellectuel est mieux corrl laugmentation de la densit des DNF qu la perte neuronale (Grignon et coll., 1998). Le mcanisme de la mort neuronale a t discut. Plusieurs arguments laissent penser quelle pourrait tre provoque par les DNF elles-mmes. La perte neuronale est en effet marque dans les rgions o les DNF sont nombreuses (Grignon et coll., 1998). Elles peuvent subsister ltat de fantme (selon lexpression anglaise de ghost tangles ) lorsque les neurones dont elles occupaient le cytoplasme meurent. De nombreux


fantmes sont observs dans lhippocampe ou laire entorhinale. La somme fantmes plus neurones survivants est proche du nombre total de neurones observs dans les cas normaux (Cras et coll., 1995). La question dune apoptose a souvent t souleve (Cotman et Anderson, 1995). Rappelons que lapoptose est une mort cellulaire programme, ncessitant la synthse de nouvelles protines et comportant une fragmentation rgulire de lADN nuclaire qui, en lectrophorse, migre en bandes disposes en chelle. La technique de marquage in situ des extrmits polynuclotidiques ( in situ end labelling ou Isel) a montr que lADN tait souvent fragment dans les neurones au cours de la maladie dAlzheimer, mais ces rsultats ne signifient pas que lapoptose est frquente : la migration en chelle na pas pu tre mise en vidence (Cotman, 1998), les stigmates morphologiques dapoptose font dfaut (Stadelmann et coll., 1998) et le nombre de cellules marques par la technique Isel nest pas compatible avec une volution chronique. Lutilisation, plus rcente, danticorps dirigs contre la caspase-3 active, une enzyme intervenant dans la chane de ractions aboutissant lapoptose, a permis de conclure que la densit des neurones apoptotiques tait beaucoup plus faible (1 neurone apoptotique pour 1 100 5 000 neurones examins) que la technique Isel ne lavait laiss croire. Ces valeurs, contrairement celles qui avaient t avances auparavant, sont compatibles avec lvolution chronique de la maladie (Stadelmann et coll., 1999). Une relation entre les marqueurs de lapoptose et la prsence de DNF a t rapporte (Rohn et coll., 2001). Lexpression, par certains neurones en dgnrescence, de protines impliques dans la rgulation du cycle cellulaire a conduit formuler lhypothse selon laquelle le neurone, normalement post-mitotique, tenterait dentrer dans une phase de prolifration (Nagy et coll., 1998). Limpossibilit de se diviser le conduirait la mort.Perte synaptique

Le rle physiopathologique de la perte synaptique a t jug central par quelques auteurs (Terry et coll., 1991 et 1994 ; Masliah et coll., 1993 et 1994 ; Masliah et Terry, 1993). Elle a t apprcie par diffrentes techniques. La microscopie lectronique a rvl une diminution de la densit des synapses mais une augmentation parallle de leur surface dapposition, ce qui suggre que la taille des synapses augmente tandis que leur nombre diminue (Scheff et coll., 1990, 1993 et 1996 ; Scheff et Price, 1993 et 2006). Limmunohistochimie de la synaptophysine, une protine vsiculaire prsynaptique, rvle une diminution importante de limmunoractivit, interprte comme la consquence de la perte des synapses (Masliah et coll., 1989). Cependant, lapprciation de la perte synaptique varie selon les marqueurs utiliss et apparat beaucoup plus prononce pour les protines lies aux vsicules synaptiques que pour celles qui sont localises la membrane (Shimohama et coll., 1997). La perte synaptique ne semble pas lie laccumulation de peptide A (Boncristiano et coll., 2005) et nest sans doute pas


le meilleur corrlat des troubles cognitifs (Dickson et coll., 1995). Dans cette dernire tude, ctait nouveau la densit des DNF qui paraissait la plus troitement lie ltat cognitif. Les oligomres de peptide A se fixent aux synapses et la possibilit dune apoptose synaptique a t suggre (Mattson et coll., 1998).

Topographie des lsionsLes lsions de la maladie dAlzheimer, pratiquement confines la substance grise (cest--dire aux rgions contenant les corps cellulaires des neurones) ont une rpartition remarquablement htrogne. Elle est diffrente pour le peptide A et la protine Tau. Les dpts, diffus ou focaux, de peptide A sont principalement trouvs dans lisocortex ; des dpts uniquement diffus sont constats dans le striatum (Gearing et coll., 1997), le thalamus (Rub et coll., 2002) et le cervelet (Mann et coll., 1990), des stades plus tardifs. Des dpts dA sont aussi constats dans le tronc crbral (Iseki et coll., 1989). Les cellules pyramidales des champs ammoniens (CA) de lhippocampe, de la couche II du cortex entorhinal et de la couche III de lisocortex, les cellules multipolaires du noyau basal de Meynert sont celles qui sont le plus souvent et le plus prcocement affectes par la pathologie neurofibrillaire. Au contraire, les cellules granulaires du gyrus dent et de la couche IV de lisocortex ne sont atteintes que rarement et tardivement (figure 1.2).

Figure 1.2 : Densit moyenne des lsions neurofibrillaires chez un patient atteint de maladie dAlzheimer en fonction de la topographie. Face externe (image de gauche) et interne (droite) de la surface corticale (daprs Duyckaerts et Dickson, 2003)Lchelle de couleur va du moins au plus svrement touch. noter latteinte trs svre (rouge) du cortex transentorhinal, latteinte marque (chamois) du cortex entorhinal et le respect des aires sensorielles primaires (en bleu sombre).


Chronologie des lsionsLvolution relative des lsions les unes par rapport aux autres est bien connue (contrairement la vitesse avec laquelle elles se forment chez un individu donn, qui reste impossible apprcier aujourdhui o seul lexamen post mortem permet dtudier la topographie des lsions). Peu dtudes permettent de se faire une ide prcise de la prvalence des lsions dans la population gnrale. Chronologie dapparition des lsions les unes par rapport aux autres Quelle est la lsion initiale, le dpt de peptide A ou laccumulation intracellulaire de protine Tau ? La rponse est encore discute : des dpts de peptide A ont t observs, en labsence de DNF, dans le cortex de patients trisomiques 21 dcds un ge prcoce (Mann et Esiri, 1989) ou chez des patients porteurs de mutations responsables de maladie dAlzheimer familiale avant lapparition des premiers symptmes (Troncoso et coll., 1998). Mais ces constatations sont exceptionnelles. La dtection systmatique chez un grand nombre de sujets de dpts de peptide A et de protine Tau en fonction de lge a montr que, dans une proportion significative de la population, des DNF taient prsentes en labsence de dpts dA (Braak et Braak, 1997 ; Duyckaerts et Hauw, 1997a) mais conclure labsence de dpts ne peut tre aujourdhui quune approximation. Il est en effet impossible dexaminer lensemble du cerveau au microscope. Lobservation ne peut porter que sur un nombre dfini et limit dchantillons, le rsultat tant ensuite extrapol aux rgions non examines. La prcession au moins apparente des DNF sur laccumulation de peptide A dans les formes sporadiques nest pas prvue par lhypothse de la cascade amylode (Hardy, 1992) selon laquelle la perturbation du mtabolisme du peptide A est lorigine de lensemble des lsions. Selon un modle alternatif deux variables, le vieillissement crbral expliquerait lapparition des DNF, alors que la perturbation du mtabolisme du peptide A serait propre la maladie dAlzheimer. Linteraction entre les DNF et les dpts dA permettrait seule lextension des lsions (Duyckaerts et Hauw, 1997b). Une fois constitues, les DNF subsistent longtemps peut-tre pendant des dcennies dabord dans le neurone, puis, le neurone une fois mort, dans le milieu extracellulaire sous la forme de DNF fantmes . Non rsorbes par lorganisme, il est possible de les suivre dans les diffrentes aires corticales o elles apparaissent successivement : dabord le cortex transentorhinal et entorhinal, puis lhippocampe (secteurs pyramidaux avec respect au moins relatif du gyrus dent et du prsubiculum). Les aires associatives sont ensuite touches, les aires primaires sont les dernires intresses (Braak et Braak, 1991 ; Delacourte et coll., 1999 ; Metsaars, et coll., 2003). Des informations plus rcentes laissent supposer que laire 19 (cortex visuel associatif) pourrait


tre affecte ds les premiers stades de la maladie (McKee et coll., 2006). Ces dbuts focaux dans lisocortex sont peut-tre plus varis et plus frquents quon ne le pense, comme le suggrent, par exemple, les aphasies progressives primaires en rapport avec la maladie dAlzheimer. On dispose dinformations beaucoup moins prcises sur la chronologie des lsions dans les noyaux sous-corticaux, lexception du noyau basal de Meynert (Sassin et coll., 2000) o des altrations neurofibrillaires sont prsentes ds les premiers stades. Le dpt diffus de peptide A est la premire des lsions amylodes apparatre. Elle pourrait tre prcde ou accompagne de laccumulation intracellulaire de peptide A, une lsion bien documente chez la souris transgnique (Langui et coll., 2004 ; Knobloch, 2006). Chronologie dapparition dans la population Malgr le nombre considrable dtudes neuropathologiques concernant la maladie dAlzheimer, des chiffres solides de prvalence des lsions en population ou chez les patients en long sjour sont remarquablement peu nombreux. Dans ltude de Braak et Braak (1997), la slection de la population navait pas fait lobjet dune procdure particulire ; il est donc probable que les valeurs avances soient surestimes (car les spcimens provenaient notamment de mdecine lgale et dhospices o la proportion de dments est plus leve que dans la population gnrale). Dans cette tude, portant sur 2 661 cerveaux, des DNF sont observes dans la moiti de la population lge de 47 ans voir analyse de ces donnes dans Duyckaerts et Hauw, 1997b. La prvalence ne cesse de crotre ensuite pour atteindre 100 % chez les centenaires (Hauw et coll., 1986). Les dpts de peptide A atteignaient une prvalence identique celle des accumulations de protine Tau avec un dcalage de plusieurs dcennies (Braak et Braak, 1997 ; Duyckaerts et Hauw, 1997b). Ils taient galement systmatiquement dtects chez les centenaires (Delare et coll., 1993).

Corrlations entre la densit des lsions et le dficit intellectuelDe nombreuses tudes ont cherch tablir la relation entre la densit des diffrentes lsions et le dficit intellectuel. Nombre dentre elles ont conclu limportance des DNF, ou de faon plus spcifique des lsions Tau positives par rapport aux dpts de peptide A (Wilcock et Esiri, 1982 ; Dickson et coll., 1995 ; Duyckaerts et coll., 1995 et 1997 ; Berg et coll., 1998 ; Giannakopoulos et coll., 2007). La perte neuronale, plus difficile valuer, est gnralement moins bien corrle avec le dficit cognitif (Gomez-Isla, et coll., 1996 ; Grignon et coll., 1998). La baisse de la synaptophysine corticale a t considre comme le meilleur corrlat de la dmence (Terry,


et coll., 1994) mais ce point a lui aussi t contest (Dickson et coll., 1995) comme nous lavons signal. Diagnostic neuropathologique de la maladie dAlzheimer Les experts qui, sous la signature de Zaven Khachaturian, publirent les premiers critres formels de maladie dAlzheimer tentrent de dlimiter une population de cas post mortem qui pouvaient tre utiliss pour la recherche (Khachaturian, 1985). Ils proposrent un protocole de prlvement des chantillons, affirmrent que la plaque snile tait la lsion la plus significative et donnrent une valeur seuil partir de laquelle le diagnostic de maladie dAlzheimer tait port. Cette dmarche binaire de diagnostic ne rsista pas lexprience : les critres proposs par un consortium de centres Alzheimer nord-amricains, comportaient une analyse semi-quantitative de la densit des plaques : nombreuses , en nombre modr , rares , absentes qui aboutissait des catgories diagnostiques de maladie dAlzheimer neuropathologiquement possibles ou probables , entre les extrmes que constituaient le cerveau normal et la maladie dAlzheimer certaine (Mirra et coll., 1991). On dcouvrit alors que le compte de plaques sniles pouvait tre lev chez des sujets sans trouble cognitif apparent ou avec des troubles minimes et que le meilleur corrlat de la dmence tait la pathologie Tau. Ces deux observations conduisirent de nouveaux critres dits du NIA-Reagan (Institut National du Vieillissement-Institut Reagan) (Ball et coll., 1997). Ceux-ci ont modifi la perspective, puisquils dterminent la probabilit que les lsions observes post mortem expliquent la dmence dont souffrait le patient. En dautres termes, le cas de sujets non dments ou dont ltat intellectuel nest pas connu, nest pas considr. La dmence est relie aux lsions avec un haut degr de probabilit , un degr intermdiaire ou un bas degr , en fonction de la pathologie neurofibrillaire, value par les stades de Braak et Braak (Braak et Braak, 1991) et la densit des plaques, values de faon semi-quantitative (comme dans les critres du CERAD). Les lsions asymptomatiques ne sont pas prises en compte. Les donnes rcentes laissent penser quun diagnostic binaire est lorigine de difficults pratiques, en particulier pour lutilisation des chantillons par les chercheurs. Les lsions dAlzheimer noccupent pas ncessairement des aires contigus. Un chercheur peut donc recevoir un chantillon provenant dune aire normale ou peu atteinte provenant dun cas o le diagnostic de maladie dAlzheimer a t port. Dautre part, les lsions dAlzheimer sont beaucoup plus prvalentes quon ne le pensait nagure. Le cortex entorhinal, par exemple, est rarement normal partir dun certain ge : le chercheur peut donc recevoir des chantillons anormaux provenant dun sujet rput normal. Enfin, les lsions dAlzheimer peuvent ne constituer quun paramtre dans une quation complexe faisant galement intervenir les altrations vasculaires ou dautres


lsions neurodgnratives comme celles de la maladie de Parkinson. En consquence, la recherche ne peut tre entreprise que sur un chantillon tiquet sans lsion ou pourvu de lsions dAlzheimer et non sur un cas rput normal (o tous les chantillons seraient normaux ce qui est erron) ou rput maladie dAlzheimer (o tous les chantillons seraient anormaux ce qui ne lest pas moins). Lvaluation neuropathologique doit reposer sur une analyse topographique formalise par les stades de Braak qui dterminent les aires corticales o sont localises les lsions Tau et la phase de Thal (2002) qui dcrivent la topographie des dpts de peptide A. Dans les aires touches, la svrit des lsions dtermine leur grade (Metsaars et coll., 2003). Les critres ICDNS (International Classification of the Diseases of the Nervous System1 ; Achim et coll., 2002) sont fonds sur ces principes. Questions mthodologiques Le cadre neuropathologique de la maladie dAlzheimer est pos depuis une vingtaine dannes. Il serait erron den conclure que la neuropathologie a rempli historiquement son rle et quil est temps aujourdhui de passer dautres techniques pour lucider la cause de la maladie dAlzheimer et envisager son traitement. Il faut certes utiliser et perfectionner toutes les mthodes notre disposition et la place donne aujourdhui la biologie molculaire nest pas usurpe mais il faut continuer examiner les cerveaux des patients et des sujets considrs comme intellectuellement normaux mme si la lgislation a dict des rgles strictes concernant ltude scientifique de prlvements humains. Celles-ci ont conduit modifier la procdure permettant davoir accs au tissu et des campagnes de dons du cerveau pour la recherche ont t inities. Au moins deux constatations conduisent cette conclusion : nombre de questions que la neuropathologie de la maladie dAlzheimer continue de poser demeurent non rsolues ; lexprience dautres maladies neurodgnratives (comme les ataxies crbelleuses, les syndromes parkinsoniens ou tout rcemment la sclrose latrale amyotrophique et la dmence fronto-temporale) montre que ltude directe du tissu crbral peut modifier en quelques annes la faon dont nous apprhendons la pathologie. Il est trs important de dterminer aujourdhui des valeurs de prvalence des lsions en fonction de lge et des populations tudies afin de pouvoir analyser lefficacit des mesures de prvention ou des nouvelles thrapeutiques. Ces tudes en population nont pas encore t ralises en France et lont t trs peu dans le monde : on peut citer ltude des Nonnes o toutes les surs de Notre-Dame appartenant aux communauts tablies aux tats-Unis ont accept de passer des tests cognitifs de faon prospective et ont accept dtre autopsies le moment venu (Riley et coll., 2002), et ltude MRC-CFAS en Angleterre (Neuropathology Group et Medical Research

1. www.icdns.org


Council Cognitive Function and Aging Study, 2001). Ces deux tudes font tat dun grand nombre de lsions vasculaires et mentionnent la frquence des plaques sniles et des DNF chez des sujets considrs comme intellectuellement normaux, ou peu affects. Les critres diagnostiques actuels prennent mal en compte la prvalence leve des lsions dans la population gnrale et sous-estiment probablement la frquence des normaux-malades .

Lsions associesLes premires corrlations anatomo-cliniques ont t ralises chez des patients vivant dans des services de long sjour. Comme nous venons de le signaler, des tudes plus rcentes faites en population ont montr la frquence des lsions asymptomatiques ou bien tolres dans la population (Neuropathology Group et Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study, 2001 ; Riley et coll., 2002). Cest ainsi que dans 19 % des cas sans dmence tait note la prsence de lsions en nombre suffisant pour porter le diagnostic de maladie dAlzheimer dans ltude du MRC-CFAS. Lsions vasculaires La frquence des lsions vasculaires (27 % dans le groupe sans dmence de la mme tude, 16 % dans le groupe avec dmence) est plus inattendue. On sait que ces lsions abaissent le seuil partir duquel les lsions dAlzheimer sont symptomatiques. Le rapport entre les lsions vasculaires et celles de la maladie dAlzheimer est discut : pour certains, le lien est causal (de la Torre, 1994). Sil est bien tabli que le traitement anti-hypertenseur rduit lincidence de la dmence (Forette et coll., 2002) ou que les facteurs de risque vasculaires sont associs une prvalence plus leve des troubles cognitifs, la preuve dune interaction directe entre les deux pathologies na pas encore t apporte. Il a, en revanche, t montr qu dficit cognitif gal, la densit des lsions dAlzheimer tait plus basse lorsque des lsions vasculaires y taient associes, ce qui suggre un abaissement du seuil symptomatique (Zekry et coll., 1997, 2002 et 2003). Maladie de Parkinson et dmence corps de Lewy Les relations entre la dmence dAlzheimer et la dmence corps de Lewy ou la maladie de Parkinson ont fait couler beaucoup dencre : initialement considre comme la cause des troubles cognitifs observs dans la maladie de Parkinson (Boller et coll., 1980), il ne semble pas, en ralit, que la maladie dAlzheimer chez les malades atteints de Parkinson soit plus frquente que dans la population gnrale (Apaydin et coll., 2002). Cepen-


dant, il semble exister une interaction entre les deux pathologies, puisque la densit des corps de Lewy et celle des plaques sniles ou des dgnrescences neurofibrillaires sont statistiquement lies dans le cortex (Apaydin, et coll., 2002). Maladie des grains La maladie des grains est caractrise par la prsence dans lhippocampe et lamygdale de structures ovodes de quelques mm de diamtre, mises en vidence par limprgnation argentique de Gallyas ou le marquage immunohistochimique de la protine Tau (Braak et Braak, 1987). Il sagit daccumulation de protine Tau 4R dans les synapses (Togo et coll., 2002). La signification de ces lsions, fortement lies lge (Ding et coll., 2006), reste encore discute (pour revue voir Probst et Tolnay, 2002). Elles semblent pouvoir, elles seules, expliquer certains dficits cognitifs mais elles sont le plus souvent associes aux lsions de la maladie dAlzheimer.

Rapidit de lvolutionComme nous lavons mentionn, les plaques sniles et les DNF sont rares chez les sujets jeunes ; elles sont constantes chez les centenaires. Deux opinions ont t exprimes ce sujet : pour certains, les DNF sont normales partir dun certain ge ; elles sont le tmoin du vieillissement physiologique . Pour Braak et Braak, au contraire, elles sont toujours le tmoin dune maladie dAlzheimer dont lvolution est inluctable. Il est impossible aujourdhui de dterminer la rapidit de constitution des lsions. Il est douteux que la moiti de la population porteuse de DNF 47 ans souffre un jour dune maladie dAlzheimer clinique. Les mthodes neuropathologiques ne permettent pas davoir une vision dynamique des lsions : progressent-elles toutes au mme pas ? Au contraire, peuvent-elles rester stables pendant des annes, des dcennies ? Rgressent-elles parfois ? Il faudra sans doute attendre la visualisation des lsions in vivo ou lapparition de marqueurs biologiques sensibles et spcifiques pour mieux comprendre lvolution ou les volutions lsionnelle(s).

Relation entre lsions lies laccumulation de peptide A et celles dues laccumulation de TauDans lhypothse de la cascade amylode, les accumulations intracellulaires de protine Tau sont la consquence de laugmentation de production de peptide A. Si le rle essentiel du peptide A dans la physiopathologie est


gnralement accept, plusieurs lments de la cascade amylode restent discuts. Prcession des lsions de DNF Comme nous lavons vu, dans la grande srie de cas neuropathologiques tudis par Braak et Braak (1997), une proportion significative de cas prsentait des DNF en labsence de dpts de peptide A, ce qui a t interprt comme la preuve que les premires apparaissaient avant les secondes, mais il est vrai quil est difficile de dmontrer quaucun dpt de peptide A nest prsent dans le cerveau. Il faudrait multiplier les prlvements et chantillonner le cortex de faon systmatique et extensive pour rduire au maximum le nombre daires corticales non analyses, une tude qui reste faire. Impossibilit de reproduire la DNF par simple surexpression de peptide A chez les animaux modles Aucune DNF nest constate, mme un ge avanc, chez les souris transgniques qui surexpriment lAPP humain mut, parfois en association avec le gne mut de la prsniline 1. Tout au plus peut-on observer la prsence de protine Tau hyperphosphoryle (sans agrgation) autour des plaques sniles. Dans ces modles, la dgnrescence neurofibrillaire napparat pas comme la consquence directe de laccumulation de peptide A. Les souris transgniques Tau dveloppent des DNF. Elles ont t croises avec des souris APP. Des accumulations intracellulaires de Tau et extracellulaires de peptide A ont ainsi pu tre obtenues, mais linteraction entre les deux types de lsions tait limite une augmentation du nombre des DNF dans les systmes olfactifs et limbique chez la souris double transgnique (Lewis et coll., 2001). Les gnes muts de lAPP, de la prsniline 1 et de Tau sont prsents dans la souris triple transgnique dveloppe par le groupe de LaFerla (Oddo et coll., 2003). Des plaques sniles et des DNF sont observes ; lapparition des dpts de peptide A prcde celui des DNF. Linteraction entre laccumulation de Tau et de peptide A et son mcanisme restent lucider. Linjection de peptide A dans un modle transgnique Tau a conduit lapparition prfrentielle ou prcoce de DNF dans les neurones qui projetaient sur la rgion o le peptide A avait t inject (Gtz et coll., 2001). Il y a donc des indices dune interaction entre les dpts amylodes et laccumulation et lagrgation de la protine Tau, mais les mcanismes impliqus dans cette interaction sont encore peu connus. En conclusion, la neuropathologie de la maladie dAlzheimer est loin davoir livr tous ses secrets. Ses progrs ont t, ces 20 dernires annes, spectaculaires : lidentification du peptide A et de la protine Tau au sein


des lsions, par exemple, est mettre en partie son actif. Aujourdhui, lexamen de tissu humain post mortem nest plus la seule ressource dont le neuropathologiste dispose. Lanalyse de modles dynamiques, comme ceux obtenus par transgense chez la souris, a dj modifi notre comprhension. Demain, la visualisation des lsions in vivo nous permettra de mieux apprhender lvolution de la maladie. Dans un avenir proche, le rle des oligomres de peptide A, les interactions entre le peptide A et la protine Tau, le contenu lipidique des plaques sniles, les effets des traitements sont autant de sujets de recherche que la neuropathologie contribuera clairer, avec un corollaire : il faut continuer pratiquer des autopsies de patients et de sujets tmoins, et favoriser les programmes de don de cerveau pour la recherche scientifique , en particulier en population.

BIBLIOGRAPHIEABRAHAM CR, SELKOE DJ, POTTER H.

Immunochemical identification of the serine protease inhibitor a-1 antichymotrypsin in the brain amyloid deposits of Alzheimers disease. Cell 1988, 52 : 487-501

ACHIM C, AUER R, BERGERON C, CARDOZO A, DEPREZ M, et coll. Global democratic consensus on neuropathological disease criteria. Lancet Neurol 2002, 1 : 340 ALZHEIMER A.

Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschr Psychiatr Gerichtlisch Med 1907, 64 : 146-148 et coll. Monoclonal antibodies show that neurofibrillary tangles and neurofilaments share antigenic determinants. Nature 1982, 298 : 84-86 Parkinson disease neuropathology: later-developing dementia and loss of the levodopa response. Arch Neurol 2002, 59 : 102-112

ANDERTON BH, BREINBURG D, DOWNES MJ, GREEN PJ, TOMLINSON BE,

APAYDIN H, AHLSKOG JE, PARISI JE, BOEVE BF, DICKSON DW.

ARENDS YM, DUYCKAERTS C, ROZEMULLER JM, EIKELENBOOM P, HAUW JJ. Microglia, amyloid and dementia in Alzheimer disease. A correlative study. Neurobiol Aging 2000, 21 : 39-47 ATTEMS J, JELLINGER KA.

Only cerebral capillary amyloid angiopathy correlates with Alzheimer pathology--a pilot study. Acta Neuropathol (Berl) 2004, 107 : 83-90

BALL M, BRAAK H, COLEMAN P, DICKSON D, DUYCKAERTS C, et coll. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimers disease. Neurobiology of Aging 1997, 18 : S1-S2 BANCHER C, BRUNNER C, LASSMANN H, BUDKA H, JELLINGER K, et coll. Accumulation of abnormally phosphorylated tau precedes the formation of neurofibrillary tangles in Alzheimers disease. Brain Res 1989, 477 : 90-99 BERG L, MCKEEL DWJ, MILLER JP, STORANDT M, RUBIN EH, et coll. Clinicopathologic studies in cognitively healthy aging and Alzheimers disease: relation of histologic


markers to dementia severity, age, sex, and apolipoprotein E genotype. Arch Neurol 1998, 55 : 326-335BERGER B, TASSIN JP, RANCUREL G, BLANC G. Catecholaminergic innervation of the human cerebral cortex in presenile and senile dementia : histochemical and biochemical studies. In : Enzymes and neurotransmitters in mental disease. USDIN E, SOURKESET TL, YOUDIM MBH (eds). John Wiley & Sons, Chichester, 1980 : 317-328 BIELSCHOWSKY M.

Die Silberimprgnation der Achsencylinder. Neurologisches Zentralblatt (Leipzig) 1902, 21 : 579-584

BIELSCHOWSKY M. Der Silberimprgnation der Neurofibrillen. Neurol Centralbl 1903, 22 : 997-1006 BOLLER F, MIZUTANI R, ROESSMANN U, GAMBETTI P. Parkinsons disease, dementia and Alzheimers disease: clinico-pathological correlations. Ann Neurol 1980, 1 : 329-355 BONCRISTIANO S, CALHOUN ME, HOWARD V, BONDOLFI L, KAESER SA,

et coll. Neocortical synaptic bouton number is maintained despite robust amyloid deposition in APP23 transgenic mice. Neurobiol Aging 2005, 26 : 607-613 Argyrophilic grains: characteristic pathology of cerebral cortex in cases of adult onset dementia without Alzheimer changes. Neurosc Lett 1987, 76 : 124-127

BRAAK H, BRAAK E.

BRAAK H, BRAAK E. Neuropil threads occur in dendrites of tangle-bearing nerve cells. Neuropathol Appl Neurobiol 1988, 14 : 39-44 BRAAK H, BRAAK E.

Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl) 1991, 82 : 239-259

BRAAK H, BRAAK E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiol Aging 1997, 18 : 351-357 BRAAK H, BRAAK E, GRUNDKE-IQBAL I, IQBAL K.

Occurence of neuropil threads in the senile human brain and in Alzheimers disease. A 3rd location of paired helical filaments outside of neurofilament tangles and neuritic plaques. Neurosci Lett 1986, 65 : 351-355

BRILLIANT MJ, ELBLE RJ, GHOBRIAL M, STRUBLE RG. The distribution of amyloid beta protein deposition in the corpus striatum of patients with Alzheimers disease. Neuropathol Appl Neurobiol 1997, 23 : 322-325 BRION JP, PASSAREIRO H, NUNEZ J, FLAMENT-DURAND J. Mise en vidence immunologique de la protine tau au niveau des lsions de dgnrescence neurofibrillaire de la maladie dAlzheimer. Arch Biol (Brux) 1985, 95 : 229-235

et coll. Description of microcolumnar ensembles in association cortex and their disruption in Alzheimer and Lewy body dementias. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97 : 5039-5043CLEVELAND DW, HWO SY, KIRSCHNER MW. Purification of tau, a microtubule-associated

BULDYREV SV, CRUZ L, GOMEZ-ISLA T, GOMEZ-TORTOSA E, HAVLIN S,

protein that induces assembly of microtubules from purified tubulin. J Mol Biol 1977, 116 : 207-225


COTMAN

CW. Apoptosis decision cascades and neuronal degeneration in Alzheimers disease. Neurobiol Aging 1998, 19 : S29-S32

COTMAN CW, ANDERSON AJ.

A potential role for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimers disease. Mol Neurobiol 1995, 10 : 19-45

CRAS P, SMITH MA, RICHEY PL, SIEDLAK SL, MULVIHILL P, PERRY G.

Extracellular neurofibrillary tangles reflect neuronal loss and provide further evidence of extensive protein cross-linking in Alzheimer disease. Acta Neuropathol (Berl) 1995, 89 : 291-295 et coll. A variant of Alzheimers disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1. Nat Med 1998, 4 : 452-455

CROOK R, VERKKONIEMI A, PEREZ-TUR J, MEHTA N, BAKER M,

DE LA TORRE JC. Impaired brain microcirculation may trigger Alzheimers disease. Neurosci Biobehav Rev 1994, 18 : 397-401 DECARLI C, KAYE JA, HORWITZ B, RAPOPORT SI.

Critical analysis of the use of computer-assisted transverse axial tomography to study human brain in aging and dementia of the Alzheimer type. Neurology 1990, 40 : 872-883 et coll. The biochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimers disease. Neurology 1999, 52 : 1158-1165 Large amounts of neocortical A4 deposits without Alzheimer changes in a nondemented case. Neurosci Lett 1990, 116 : 87-93

DELACOURTE A, DAVID JP, SERGEANT N, BUEE L, WATTEZ A,

DELARE P, DUYCKAERTS C, MASTERS C, PIETTE F, HAUW JJ.

DELARE P, DUYCKAERTS C, HE Y, PIETTE F, HAUW JJ. Subtypes and differential laminar distributions of A4 deposits in Alzheimers disease : relationship with the intellectual status of 26 cases. Acta Neuropathol (Berl) 1991, 81 : 328-335 DELARE P, HE Y, FAYET G, DUYCKAERTS C, HAUW JJ. Beta A4 deposits are constant in the brain of the oldest old: an immunocytochemical study of 20 French centenarians. Neurobiol Aging 1993, 14 : 191-194 DELATOUR B, BLANCHARD V, PRADIER L, DUYCKAERTS C. The innervation of senile plaques: a link between amyloid and neurofibrillary pathology? In : Alzheimers disease and related disorders. Annual 2004. GAUTHIER S, SCHELTENS P, CUMMINGS JL (eds). Martin Dunitz, London, 2003 : 1-19 DICKSON DW, CRYSTAL HA, MATTIACE LA, MASUR DM, BLAU AD,

et coll. Identification of normal and pathological aging in prospectively studied nondemented elderly humans. Neurobiol Aging 1991, 13 : 179-189

DICKSON DW, LEE SC, MATTIACE LA, YEN SC, BROSNAN C. Microglia and cytokines in neurological disease, with special reference to AIDS and Alzheimers disease. Glia 1993, 7 : 75-83 DICKSON DW, CRYSTAL HA, BEVONA C, HONER W, VINCENT I, DAVIES P. Correlations of synaptic and pathological markers with cognition of the elderly. Neurobiol Aging 1995, 16 : 285-304


Relationship between apolipoprotein E and the amyloid deposits and dystrophic neurites of Alzheimers disease. Neuropathol Appl Neurobiol 1997, 23 : 483-491DING ZT, WANG Y, JIANG YP, YOSHIDA M, MIMURO M, INAGAKI T, et coll. Argyrophilic grain disease: frequency and neuropathology in centenarians. Acta Neuropathol (Berl) 2006, 111 : 320-328 DIVRY P.

DICKSON TC, SAUNDERS HL, VICKERS JC.

Etude histochimique des plaques sniles. J Belge Neurol Psych 1927, 9 :

643-657DUYCKAERTS C, HAUW JJ. Diagnosis and staging of Alzheimer disease. Neurobiol Aging 1997a, 18 : S33-42 DUYCKAERTS C, HAUW JJ.

Prevalence, incidence and duration of Braaks stages in the general population: can we know? Neurobiol Aging 1997b, 18 : 362-369, discussion 389-392

DUYCKAERTS C, DICKSON D. Neuropathology of Alzheimers disease. In : Neurodegeneration: the molecular pathology of dementia and movement disorders. DICKSON D (ed). ISN Neuropath Press, Basel, 2003 : 47-65 DUYCKAERTS C, HAUW JJ, PIETTE F, RAINSARD C, POULAIN V, et coll. Cortical atrophy in senile dementia of the Alzheimer type is mainly due to a decrease in cortical length. Acta Neuropathol (Berl) 1985, 66 : 72-74 DUYCKAERTS C, HAUW JJ, BASTENAIRE F, PIETTE F, POULAIN C,

et coll. Laminar distribution of neocortical plaques in senile dementia of the Alzheimer type. Acta Neuropathol (Berl) 1986, 70 : 249-256

DUYCKAERTS C, KAWASAKI H, DELARE P, RAINSARD C, HAUW JJ. Fiber disorganization

in the neocortex of patients with senile dementia of the Alzheimer type. Neuropath Appl Neurobiol 1989a, 15 : 233-247DUYCKAERTS C, LLAMAS E, DELARE P, MIELE P, HAUW JJ.

Neuronal loss and neuronal atrophy. Computer simulation in connection with Alzheimers disease. Brain Res 1989b, 504 : 94-100

et coll The relative merits of tau- and amyloid markers in the neuropathology of Alzheimers disease. In : Treating Alzheimers and other dementias. BERGENER M, FINKEL SI (eds). New York, Springer, 1995 : 81-89DUYCKAERTS C, BENNECIB M, GRIGNON Y, UCHIHARA T, HE Y,

DUYCKAERTS C, DELARE P, HE Y, CAMILLERI S, BRAAK H,

et coll. Modeling the relation between neurofibrillary tangles and intellectual status. Neurobiol Aging 1997, 18 : 267-273 et coll. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002, 162 : 2046-2052

FORETTE F, SEUX ML, STAESSEN JA, THIJS L, BABARSKIENE MR,

FRACKOWIAK J, WISNIEWSKI HM, WEGIEL J, MERZ GS, IQBAL K, WANG KC. Ultrastructure of the microglia that phagocytes amyloid and the microglia that produces beta-amyloid fibrils. Acta Neuropathol (Berl) 1992, 84 : 225-223


GEARING M, LEVEY AI, MIRRA SS.

Diffuse plaques in the striatum in Alzheimer disease (AD): relationship to the striatal mosaic and selected neuropeptide markers. J Neuropathol Exp Neurol 1997, 56 : 1363-1370

GIANNAKOPOULOS P, GOLD G, KOVARI E, VON GUNTEN A, IMHOF A, et coll. Assessing the cognitive impact of Alzheimer disease pathology and vascular burden in the aging brain: the Geneva experience. Acta Neuropathol (Berl) 2007, 113 : 1-12 GLENNER GG.

Amyloid deposits and amyloidosis. The -fibrilloses. N Engl J Med 1980, 302 : 1283-1292

GLENNER GG, WONG CW. Alzheimers disease: Initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun 1984, 120 : 885-890 GOEDERT M, WISCHIK CM, CROWTHER RA, WALKER JE, KLUG A. Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of the paired helical filament of Alzheimer disease: identification as the microtubule-associated protein tau. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85 : 4051-4055 GOEDERT M, SPILLANTINI MG, POTIER MC, ULRICH J, CROWTHER RA.

Cloning and sequencing of the cDNA encoding an isoform of microtubule-associated protein tau containing four tandem repeats: differential expression of tau protein mRNAs in human brain. Embo J 1989, 8 : 393-399

GOMEZ-ISLA T, PRICE JL, MCKEEL DW, MORRIS JC, GROWDON JH, HYMAN BT. Profound loss of layer II entorhinal cortex neurons occurs in very mild Alzheimers disease. J Neurosci 1996, 16 : 4491-4500 GOMEZ-ISLA T, HOLLISTER R, WEST H, MUI S, GROWDON JH, PETERSEN RC,

et coll. Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimers disease. Ann Neurol 1997, 41 : 17-24

GTZ J, CHEN F, VAN DORPE J, NITSCH RM. Formation of neurofibrillary tangles in P301L tau transgenic mice induced by Abeta42 fibrils. Science 2001, 293 : 1491-1495 GOURAS GK, TSAI J, NASLUND J, VINCENT B, EDGAR M, et coll. Intraneuronal Abeta42 accumulation in human brain. Am J Pathol 2000, 156 : 15-20 GRIGNON Y, DUYCKAERTS C, BENNECIB M, HAUW JJ. Cytoarchitectonic alterations in the supramarginal gyrus of late onset Alzheimers disease. Acta Neuropathol (Berl) 1998, 95 : 395-406 GRUNDKE-IQBAL I, IQBAL K, TUNG YC, QUINLAN M, WISNIEWSKI HM, BINDER LI. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology. Proc Natl Acad Sci USA 1986, 83 : 4913-4917 HANSEN LA, DETERESA R, DAVIES P, TERRY RD. Neocortical morphometry, lesion counts, and choline acetyltransferase levels in the age spectrum of Alzheimers disease. Neurology 1988, 38 : 48-54 HARDY J.

An anatomical cascade hypothesis for Alzheimers disease. Trends in Neurosciences 1992, 15 : 200-201


HAUW JJ, VIGNOLO P, DUYCKAERTS C, BECK M, FORETTE F,

et coll. Etude neuropathologique de 12 centenaires: la frquence de la dmence snile de type Alzheimer nest pas particulirement leve dans ce groupe de personnes trs ges. Rev Neurol (Paris) 1986, 142 : 107-115

HE Y, DELARE P, DUYCKAERTS C, WASOWICZ M, PIETTE F, HAUW JJ.

Two distinct ubiquitin immunoreactive senile plaques in Alzheimers disease: relationship with the intellectual status in 29 cases. Acta Neuropathol 1993, 86 : 109-116 Age, senile dementia and ventricular enlargement. J Neurol Neurosurg Psychiat 1981, 44 : 631-635

HUBBARD BM, ANDERSON JM.

ISEKI E, MATSUSHITA M, KOSAKA K, KONDO H, ISHII T, AMANO N.

Distribution and morphology of brain stem plaques in Alzheimers disease. Acta Neuropathol (Berl) 1989, 78 : 131-136 Amyloid angiopathy in 100 cases of Alzheimers disease. Neurology 1987, 37 (suppl 1): 225

JOACHIM CL, MORRIS JH, SELKOE DJ.

JOACHIM CL, MORRIS JH, SELKOE DJ. JOACHIM CL, MORRIS JH, SELKOE DJ.

Clinically diagnosed Alzheimers disease: autopsy results in 150 cases. Ann Neurol 1988, 24 : 50-56 Diffuse amyloid plaques occur commonly in the cerebellum in Alzheimers disease. Am J Pathol 1989, 135 : 309-319 et coll. The precursor of Alzheimers disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature 1987, 325 : 733-736 Diagnosis of Alzheimers disease. Archives of Neurology 1985,

KANG J, LEMAIRE H-G, UNTERBECK A, SALBAUM JM, MASTERS CL,

KHACHATURIAN ZS.

42 : 1097-1105KNOBLOCH M, KONIETZKO U, KREBS DC, NITSCH RM. Intracellular Abeta and cognitive deficits precede beta-amyloid deposition in transgenic arcAbeta mice. Neurobiol Aging 2006 Jul 28; [Epub ahead of print] KNOWLES RB, WYART C, BULDYREV SV, CRUZ L, URBANC B, et coll. Plaque-induced neurite abnormalities: implications for disruption of neural networks in Alzheimers disease. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96 : 5274-5279 KUMAR-SINGH S, CRAS P, WANG R, KROS JM, VAN SWIETEN J,

et coll. Dense-core senile plaques in the Flemish variant of Alzheimers disease are vasocentric. Am J Pathol 2002, 161 : 507-520

LACOR PN, BUNIEL MC, FURLOW PW, CLEMENTE AS, VELASCO PT, et coll. Abeta oligomer-induced aberrations in synapse composition, shape, and density provide a molecular basis for loss of connectivity in Alzheimers disease. J Neurosci 2007, 27 : 796-807 LANGUI D, GIRARDOT N, EL HACHIMI H, ALLINQUANT B, BLANCHARD V, et coll. Subcellular topography of neuronal A-beta peptide in APPxPS1 transgenic mice. Am J Pathol 2004, 165 : 1465-1477 LE TV, CROOK R, HARDY J, DICKSON DW. Cotton wool plaques in non-familial

Maladie Alzheimer - Expertise Collective

Documents

Transcript of Maladie Alzheimer - Expertise Collective