Lyon, le mardi 4 octobre 2016 · 2017-06-22 · Lyon, le mardi 4 octobre 2016 1. ... Sivextro® :...

NouveauxAntibiotiques:Ya-t-il del’Espoir?

PrChristianChidiacMaladiesInfectieusesetTropicales,HCL-GHN-CroixRousse

CIRIU1111,UCBL1,UFRLyonSud– CharlesMé[email protected]

Lyon,lemardi4octobre2016

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TémocillineNégaban®

2

Qu’est-cequelaTémocilline ?

• Pénicillinedérivéedelaticarcilline,bactéricide• Spectreétroit:

• ActifsurlaplupartdesbactériesàGramnégatif:• Enterobacteriaceae :

• E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella,Shigella, …

• Non-fermentaires:• Burkholderia cepacia,• SAUF: P.aeruginosa,Stenotrophomonas,Acinetobacter (Rnaturelle)

• Autres:Neisseria,Haemophilus,Pasteurella• InactifsurlesbactériesàGrampositifetlesbactériesanaérobies

• Stabilitévis-à-visdesbêta-lactamases(groupe6-a-methoxy)• Classique,BLSE,AmpC and± KPC• Hydrolyséparlesmétallo-β-lactamases (ex:NDM-1)

3Négaban RCPANSMmisàjourle:23/12/2014

Activitévis-à-visdesentérobactériesproductricesdeBLSE(2008)

401entérobactériesproductricesdeBLSE(18hôpitauxBelges)

4

All isolates(n=401)

E.coli(n=225)

E.aerogenes(n=85)

K.pneumoniae(n=37)

E.cloacae(n=34)

PIP/TAZ 77.3% 86.7% 61.1 % 75.7% 70.6%

Cefotaxime 14.8% 9.1% 21.8% 9.4% 0%

Ceftazidime 3.3% 5.3% 0% 9.4% 0 %

Cefepime 70.9% 42.2% 95.3% 64.9% 91.2%

Temocillin 94.3% 96.9% 87.1% 100% 91.2%

Imipenem 98.3% 100% 96.6 % 100% 100%

Meropenem 99.1% 100% 97.6% 100% 100%

Ertapenem 93.5% 98.7% 78.9% 100% 70.5%

Ciprofloxacin 22.7% 20.1% 1.2% 24.4 % 32.4 %

Tigecycline 56.9% 85.8% 10.6% 29.4% 33.3%

Amikacin 62.8% 84.0% 18.8% 59.5 % 41.1%

Gentamicin 76.3% 76.0% 97.6% 62.1% 47.1%

AdaptédeRodriguez-Villalobos HJAntimicrob Chemother 2011;66:37-47

Témocilline :DéveloppementClinique

• Donnéescliniquesanciennes(années80)• 51étudescliniques;936patients

• 453infectionsurinaires:succèsclinique94,3%(361/383)• 164infectionsrespiratoirebasses:succèsclinique86,9%(113/130)• 115bactériémies:succèsclinique88,5%(69/78)• 37infectionsdelapeauetdestissusmous:succèsclinique87,9%(29/33)• 116autresinfections(génitales,péritonites,gastrointestinales,endocardites,sinusites,ostéomyélites,…)

• Donnéesrécentesplusrares:• Sériesrétrospectives• Case-report• Sériesprospectivesdansl’infectionurinairechezl’enfant

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Temocillin useinEngland inInfectionsCaused byExtendedSpectrumand/orDepressed AmpC Betalactamase-ProducingEnterobacteriaceae

• Étuderétrospective• SixcentresUK• Critèresd’inclusion:

• Traitementpartémocilline ≥3jpourUI,bactériémie,HAP,jan2008– Nov 2010

• Etpathogèneisoléetidentifié• Infectionurinaire:42• Bactériémie:42• PN:8

6Balakrishnan JAntimicrob Chemother 2011;66:2628-31

UTI BSI HAP Total

Clinical curea

ESBL/DAmpC - 6/7(86%)

15/18(83%) 4/5(80%)

25/30(83%)

ESBL/DAmpC + 26/28(93%) 19/23(83%) 2/2(100%)

47/73(89%)

Totalb 38/42(90%) 35/42(83%) 6/8(75%)

79/92 (86%)

Microbiological Curea

ESBL/DAmpC - 6/7(86%)

9/11(82%)

4/5(80%)

19/23(83%)

ESBL/DAmpC + 23/27(85%) 18/22(82%) nodata 41/49(84%)

Totalb 34/39(87%) 28/34(82%) 4/6(67%)

66/79(84%)

a:ESBL/dAmpC-positivevs ESBL/dAmpC-negative infected pts:NS

b:numbers include patientsinfected with strains ofundefined ESBL/dAmpC status

Clinical andmicrobiological efficacies stratified byESBL/dAmpC statusandtypeofinfection

Amoxicillin plusTemocillin asanAlternativeEmpiric TherapyfortheTreatment ofSevere HAP:Results from aRetrospectiveAudit

• Étuderétrospectivecomparativededeuxpériodes:• PIP-TAZ(94)versusAMX-TEM(98)• RéductionICD

PIPTAZ AMXTEM P

Overall mortality 15%(14/94) 13%(13/98) NSHospitalised inICU 44%(8/18) 28%(5/18) NSARDS 38%(6/16) 36%(5/14) NSMortality duetopneumonia 11%(10/94) 7%(7/98) NSHospitalised inICU 33%(6/18) 11%(2/18) NSARDS 25%(4/16 14%(2/14) NS

7Habayeb HEur JClin Microbiol InfectDis2015;34:1693–1699

Amoxicillin plusTemocillin asanAlternativeEmpiric TherapyfortheTreatment ofSevere HAP:Results from aRetrospectiveAudit

80%

16%4% 0%

82%

12%4% 2%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%

Clinical Outcome

PIPTAZ AMXTEM

PIPTAZvsAMXTEM:NS34%

7%4%

0%0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Significantdiarrhoea CDI

AdverseEvents

PIPTAZ AMXTEM

P <0,0001

P <0,006

8Habayeb HEur JClin Microbiol InfectDis2015;34:1693–1699

Témocilline :AMMenFrance(parReconnaissanceMutuelle)

• NEGABAN1gpoudrepoursolutioninjectableestindiqué,chezlesadultesetchezlesenfants,pourletraitementdesinfectionssuivantes:

• Voiesurinairescompliquées(incluantlespyélonéphrites);• Voiesrespiratoiresbasses,desbactériémiesetdesinfectionsdesplaies.

• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens.

• Posologie• Adultes(ycomprislespersonnesâgées):1à2gparjour,àrépartiren2administrations.Cetteposologiepeutêtredoubléeencasd'infectionssévères.

• Populationpédiatrique:25à50mgparkgparjour,àrépartiren2administrations,avecunmaximumde4g/jour.

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Témocilline :Enrésumé

• PénicillinecibléeversEnterobacteriaceae• PasdepressionsurlesGram+,anaérobies,nonfermentaires• ActivitésurB.cepacia (mucoviscidose)• Stabilitévisàvisdenombreusesb-lactamasesycomprislesBLSE;activitévis-à-visdelaplupartdesbactériesàGramnégatifmulti-résistantes

• Intérêt:politiqued’épargnedescarbapénèmes• Faiblepressionécologique,faibleprévalencedeC.difficileetunimpactlimitésurlafloreintestinale

• Bientoléré,aucunmonitoringnécessaire• Dosageoptimalde2gBDparinjectionIV/IMouperfusionIV• 2g/8h:infectionssévèresderéanimation?

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Témocilline :Propositions

• Infectionsurinairesgraves, tellesquelespyélonéphritesaiguesetlesprostatitesaigues,lorsqueuneentérobactériesMDRestsuspectée :

• ColonisationurinaireouinfectionurinaireàEBLSEdansles6moisprécédents• Antibiothérapieparpénicilline+inhibiteurdebétalactamase,C2G,C3GouFQdansles6moisprécédents

• Voyagerécentenzoned’endémieEBLSE• Hospitalisationdansles3moisprécédents• Vieenétablissementdelongséjour,• Enépargnedescarbapénèmes

• Pneumoniesderéanimation :• DocumentéesàEBLSE,• Sensiblesàlatémocilline,• Enépargnedescarbapénèmes,

• Suravisinfectiologique spécialisé

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TédizolidSivextro®

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Sivextro®:AMM

• Sivextro estindiqué• Dansletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous

• Chezlesadultes.• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens

Sivextro®

• Phosphatedetédizolide =prodrogue dutédizolide• Familledesoxazolidinones• Cemédicamentfaitl’objetd’unesurveillancesupplémentairequipermettral’identificationrapidedenouvellesinformationsrelativesàlasécurité.

• Lesprofessionnelsdelasantédéclarenttouteffetindésirablesuspecté.• ActifprincipalementcontrelesbactériesàGrampositif.• Bactériostatiqueinvitrocontrelesentérocoques,lesstaphylocoquesetlesstreptocoques

Sivextro®:danslesIcPTM

• Essaisrandomisésendoubleaveugledenon-infériorité• tedizolid 200mgOD6joursvslinezolid 600mgBID10jours• ESTABLISH-1(oral):667ptsetESTABLISH-2(IVpuisoral):666pts

ESTABLISH1 ESTABLISH2

Moranetal.LID2014,Prokocimer etal.JAMA2013

Sivextro®:EnRésumé

• Tedizolide 6jnoninférieuràlinézolide 10j• Mêmeprofildetoxicitéchezl’homme?• Meilleuretolérancechezl’animal?• Aucunptn’areçuplusde8jdetédizolide• Questions:

• Toxicitéhématologique• Toxiciténeurologique• Interactionsmédicamenteuses• InhibiteurMAO

Sivextro®:AvisHASetTransparence

• Lapertinencecliniquedecesrésultatsestdiscutableetleurtransposabilité estlimitéedanslesinfectionscutanéessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes relevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedesglycopeptides (telquelavancomycine)oudesoxazolidones (telquelelinézolide).

• Lapopulationcomporteessentiellementdesinfectionspeugraves• LesgermesétaientessentiellementdesbactériesàGrampositifaérobies(99%),avec>80%destaphylocoque

• Encasd’infectionsduesàSARM(42%dansl’étude112et27%dansl’étude113),lesuccèscliniqueaétémoinsfavorableavecletédizolide qu’aveclelinézolide

• Encasd’infectionsduesàdesStaphylocoquesavecCMIàlavancomycine>1μg/mL (seulement12sujetsdanslegroupetédizolide et11sujetsdanslegroupelinézolide danslesdeuxétudes),laréponseaétéégalementmoinsfavorableavecletédizolide

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Sivextro®:AvisHASetTransparence

• Servicemédicalrendu :importantdansletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous(IBAPTM)

• uniquementchezlespatientsadultesayantdesinfectionssansnotiondegravité,• pourlesquellesuneétiologiestaphylococciqueestprouvéeoususpectée(infectionssuppuratives)• etquelarésistanceàlaméticilline estprouvéeoufortementsuspectée.

• Avisfavorableàl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdanslesindicationsetauxposologiesdel’AMM

• AméliorationduServiceMédicalRendu:• Endépitdelasimplificationduschémad’administrationparrapportaulinézolide,comptetenu:

• deladocumentationinsuffisantedel’efficacitécliniqueetdelatolérancedesonprofild’activitéinvitro,d’efficacitéetdetolérancecomparableàceluidulinézolide ;

• etanslesinfectionscutanéessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes,• Letédizolide n’apportepasd’améliorationduservicemédicalrendu(ASMRV)parrapportaulinézolidedanslapriseenchargedesIBAPTMchezlesadultes.

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Sivextro®:Perspectives

• Avantages:• AvantagemicrobiologiquesurlessouchesdeSARMlinézolide-R• Absencederésistancecroisée• Avantagepotentielentermedetolérance(nondémontréencliniquehumaine)• Uneadministrationparjour

• Propositions:• Infectionsostéoarticulairescomplexes• Documentées à SARM• Aveccontre indicationauxglycopeptides• En alternativeaulinézolide• Suravis en réunion deconcertationpluridisciplinaire

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CeftarolineZinforo®

Ceftaroline

• Ceftaroline:• Métaboliteactifdelapro-drogueceftaroline fosamil• Nouvellecephalosporine injectable• ActivitéinvitrosurlesS.pneumoniae etS.aureusMulti-R,dontlessouchesméthi-R,Van-I,linézolide-Retdaptomycine–R.

• Poudre(flacon600mg)poursolutionàdiluerpourperfusion.

• AMM :Zinforo estindiquéchezlesadultesdansletraitementdesinfectionssuivantes :

• Infectionscompliquéesdelapeauetdestissusmous(ICPTM)• Pneumoniescommunautaires(PC)

MéthodologiedesEtudesIcPTM

RésultatsIcPTM

RésultatsIcPTM etLimites

• Non-inférioritédémontréedanslesdifférentesétudesauxseuilsprédéfinis(borneinférieuredel’ICdeladifférence>-10%),danslapopulationmITT etCE

• Pasdedonnéespourlesgroupesdepatientssuivants:• Immunodéprimés,ptsavecchocseptique/sepsis sévère,• fasciites nécrosantes,• abcèspérirectaux• Ptsavecbrûluresétenduesetdu3ème degré.

• Expériencelimitée• infectionsdupiedchezlediabétique.

• Laprudenceestrecommandéelorsdutraitementdetelspatients

Ceftaroline :PlacedanslaStratégieThérapeutique(HAS)

• Laceftaroline peutêtreproposéedanslesinfectionsassociéesauxsoins(nosocomialesounon)nonnécrosantesdetypecellulitesextensives,abcès,plaiesouescarressurinfectéessansnotiondecolonisationantérieureàpyocyanique.

• Elleal’avantaged’êtreaussiefficacequ’uneassociationd’antibiotiquedetypevancomycine/aztréonam.

• Enrevanche,encasd’infectiondespartiesmolleset/oucutanéeavecnécroseoudesuspiciond’infectionàpyocyanique,l’efficacitéserapotentiellementmoinsbonneenraisondelamoindreactivitéInvitroetdel’absencededonnéescliniques.

• Laceftaroline n’estpasmoinsbientoléréequelavancomycineetnenécessitepasdesurveillancedesconcentrationsplasmatiquesetdelafonctionrénale.

Ceftaroline :ASMR

• AméliorationduServiceMédicalRendu• ASMRmineure(ASMRIV)danslapriseenchargedes«infectionscompliquéesdelapeauetdestissusmous».

• ASMRestsansobjetpourlesPAC.

• LaCommissiondonneunavis:• Favorable àl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdansl’indication«traitementdesinfectionscompliquéesdelapeauetdestissusmous»

• Défavorable àl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdansl’indication«pneumoniesaiguëcommunautaire».

AuDelàdesRecommandations,Potentialités

• TraitementdesInfectionscompliquéesdelapeauetdestissusmous• Erysipèle : ?• Cellulitesextensives,abcès,plaiesouescarressurinfectées ?

• nonnécrosantes• associéesauxsoins(nosocomialesounon)• sansnotiondecolonisationantérieureàpyocyanique

• Cellulitesabdominalesetpérinéales :NON ?• TraitementdesPneumoniescommunautaires:NON ?• Autresinfections

• IOAdocumentéesàSARM ?• BactériémiedocumentéeàSARM ?• EIdocumentéeàSARM ?• PneumonienosocomialedocumentéeàSARM ?

CeftobiproleMabélio®

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Ceftobiprole

• Céphalosporineavecactivitéinvitro démontréesurlesSARM• Spectre:

• BactériesGram-positif• Staphylococcusaureus dontlessouchesrésistantesàlaméticilline,• Streptococcus spp,• Streptococcuspneumoniae dontlessouchesPRPceftriaxone-R)

• BactériesGram-négatif:• Escherichiacoli,Klebsiella pneumoniae,Pseudomonasaeruginosa,Haemophilus influenzae,Haemophilus parainfluenzae)nonsécrétantes debêta-lactamases àspectreétendu).

• Pasd’activitésurlesbactériesGram-négativesproductricesdebêta-lactamases àspectreétendu(BLSE).

AMMCeftobiprole

• MABELIOestindiquédansletraitementdesinfectionssuivanteschezl’adulte:• Pneumoniesnosocomiales(PN)àl’exclusiondespneumoniesacquisessousventilationmécanique(PAVM);

• Pneumoniescommunautaires(PC).


Ceftobiprole :EtudePhaseIIIPneumoniesNosocomiales

• Noninférioritédémontréesurlecritèredejugementprincipal :

Ceftobiprole :AnalyseenSousGroupe

Noninférioriténondémontréedanslesous-groupedepatientsavecunePAVM(37,7%versus55,9%).

Ceftobiprole :Limites,PlacedanslaStratégieThérapeutique

• Effectifsconsidérésparsoucheidentifiéetropfaiblespourpermettreuneinterprétationrobustedesrésultatsentermesdesuccèscliniqueetmicrobiologique,enparticulierpour

• leSARM,• lestreptocoque• lePseudomonasaeruginosa

• Pneumoniesnosocomialesàl’exclusiondesPAVM• Placedifficileàpréciserdufaitdeladocumentationinsuffisantedesonefficacitéclinique.• Danslesindicationsdel’AMM,àréserverauxpatients

• requérantuntraitementparvoieintra-veineuse,• encasd’infectionsàbactériesmulti-résistantes(Staphylococcusaureusméti-R,Streptococcuspneumoniaepéni-R)sensiblesauceftobiprole

• lorsqu’iln’existeaucunealternativethérapeutique• oulorsquelesautresalternativesthérapeutiquesnepeuventêtreutilisées.

Ceftobiprole :Perspectives

• Patients• Requérant untraitement parvoie intraveineuse,• En cas d’infections à bactéries multi-résistantes sensibles auceftobiprole• Lorsqu’il n’existe aucune alternativethérapeutique ou lorsque lesautres alternativesthérapeutiques nepeuvent être utilisées :

• Dans lespneumonies nosocomiales,en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser lesglycopeptideset/ou lelinézolide,età l’exception desPAVM.

• Dans d’autres infectionsà SARM,en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser lesglycopeptides,comme :

• lesinfectionsostéo articulaires complexesdocumentées,• lesbactériémies à SARM• lesEI à SARM• lesméningites à SARM?

• Chezlesmucoviscidosiques co-infectés BGNetSARM,greffés ou en attente degreffe (co-infectionPseudomonas etSARM).

34

Ceftolozane/TazobactamZerbaxa®

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Zerbaxa®:InfectionscompliquéesdesVoiesUrinairesASPECT-cUTI

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• ASPECT-cUTI :• étude randomisée,multice,trique,doubleinsu,double

aveugle,denon-infériorité (margedenoninfériorité10%)

• Critère principal:• Compositemicrobiologique etguérison clinique5–9jours aprèstraitement

n (%)PatientCharacteristics

C/T(n =398)

Levofloxacin(n =402)

Age,y,mean[SD] 49.1[19.7] 48.1[20.2]GenderMale 105(26.4) 103(25.6)

Primary diagnosisPyelonephritis 328(82.4) 328(81.6)cLUTI 70(17.6) 74(18.4)

Antibiotics14dayspriortofirstdose*

14(3.5) 6(1.5)

Urinarycatheteratbaseline#

11(2.8) 10(2.5)

Bacteremia 29(7.3) 33(8.2)Diabetes 42(10.6) 40(10.0)Hypertension 125(31.4) 119(29.6)

1,083patientsavec

cUTI

Randomisation(1:1)

C/T1.5gIVq8h

Lévofloxacine750mgIV/j

Wagenlehner FMetal.Lancet2015;385:1949–1956.

Zerbaxa®:ASPECT-cUTI.EfficacitéCritèrePrincipal

37

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Primaryendpoint(mMITT)

Secondaryendpoint(ME)

Secondaryendpoint

(mMITT)


Patie

nts(%)

ZERBAXA Levofloxacin

Compositemicrobiologicandclinicalcurerates

Microbiologiceradicationrates

8.5(95%CI:2.3to14.6)

8.0(95%CI:2.0to14.0)

8.3(95%CI:2.4to14.1)

76.983.3 80.4

86.2

68.475.4

72.177.6

8.6(95%CI:2.9to14.3)

Ceftolozane/tazobactam :

• Non-infériorité démontrée vslévofloxacine

surlecritère principalclinique

• Statistiquement noninférieur autraitement

parlévofloxacine (dosé élevée etdurée

prolongée)surlecritère principaletles

critères

• Chezlespatientsprésentant descUTI,

incluant lespyélonephrites

Wagenlehner FMetal.Lancet2015;385:1949–1956.

Zerbaxa®:ASPECT-cIAI

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• ASPECT-cIAI:• Étude randomisée,multicetrique,doubleinsu,denon-

infériorité (margedenoninfériroté 10%)

• Critère principal:• Guérison clinique 24–32jours aprèsinitiationdutraitement

n (%) Patient BaselineCharacteristics

C/T+ Metronidazole(n =389)

Meropenem(n =417)

Sex,male 218(56.0) 248(59.5)Age inyears,mean[SD]

50.8[18.3] 50.4[16.9]

Age≥75years 46(11.8) 37(8.9)APACHEIIscore*,mean[SD]

6.2[4.2] 6.0[4.1]

Peritonitis 337(86.6) 340(81.5)Localizedcomplicatedappendicitis

115(29.6) 142(34.1)

Originofcurrentinfection# in>10%Appendix 179(46.0) 205(49.2)Biliary-cholecystitis 73(18.8) 69(16.5)Colon 56(14.4) 62(14.9)Stomach/duodenum 40(10.3) 39(9.4)

* Data missing in one patient; # Investigator could choose > 1 site, totals are not mutually exclusive.

993patientsaveccIAI

Randomisation(1:1)

C/T1.5gIVq8h+métronidazole500mgIVq8h

Méropénème1gIVq8h

Solomkin Jetal.Clin InfectDis2015;60:1462–1471

Zerbaxa®:ASPECT-cIAI

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C/T plusmétronidazolevsméropénème :

• NoninférioritédémontréesurlecritèreprincipalàlavisiteTOC(populationMITT):différence:−4.2%,IC95%−8.91%à0.54%

• Noninférioritédémontrée:• Populationmicrobiologiquementévaluable(ME)

différence:−1.0;95%CI:−4.52à2.59• Populationcliniquementévaluable(CE):0.1%;95%

CI:– 3.30%à3.55%• Enintentiondetraiter(ITT):–2.6%;95%CI:–7.08%à

1.87%)àlavisiteTOC

0102030405060708090100

Primaryendpoint(MITT)


Secondaryendpoint(CE)

Secondaryendpoint(ITT)

Patie

nts(n%

)

ZERBAXA+metronidazole Meropenem

n=323/389

n=364/417

n=259/275

n=304/321 NRNR NRNR

–4.2(95%CI:–8.91to0.54) –2.6(95%CI:

–7.08to1.87)

83.0

94.2 94.1

83.687.3

94.7 94.0

86.2

–1.0(95%CI:–4.52to2.59)

0.1(95%CI:–3.30to3.55)

Solomkin Jetal.Clin InfectDis2015;60:1462–1471

Zerbaxa®:HAS&AvisdelaCommissiondelaTransparence

Infectionsurinairescompliquéesetpyélonéphrites• Pertinencecliniquedesrésultatsdiscutable

• Transposabilité estlimitéedanslesinfectionsurinairessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes carseules12,8% desbactériesétaientdesentérobactériesàBLSE(dont10,4%d’E.coli).

• Absenced’appréciationdelagravitédel’infection

• Faibleproportiond’hémoculturespositives(7%).

• Lévofloxacine :comparateursuboptimal• Prévalencedelarésistanceauxquinolonesparmilesespèces

bactériennesresponsablesdel’infection

• LimitationimportantedeladémonstrationdubénéficedeZERBAXA.

Infectionsintra-abdominalescompliquées• Pertinencecliniquelimitée

• Transposabilité desrésultatslimitéedanslesinfectionsintra-abdominalessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantesrelevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedescarbapénèmes.

• Lesinfectionstraitéesétaientessentiellementdesinfectionspeugraves:

• appendicitesperforéesoudesabcèspéri-appendiculaire,• dont70,1%n’étaientpascompliqués);

• Réponseplusfaibleavecceftolozane/tazobactam vsméropénème chezlespatientsayantunscoreAPACHE≥10etchezlespatientsâgésdeplusde65ans.

• NoninférioritédeZERBAXAvsméropénème nondémontréeencasd’infectionsduesàdesbactériesàGrampositif.Dansuncontexted’infectionsnosocomiales,lesinfectionsintra-abdominalescompliquéesàentérocoquessontfréquentesetnaturellementrésistantesauxC3G.

40http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf

Zerbaxa®:HAS&AvisdelaCommissiondelaTransparence

• ServiceMédicalrendu• LaCommissionconsidèrequeleservicemédicalrenduparZERBAXAestimportantdanslesindicationsdel’AMM.

• LaCommissiondonneunavisfavorableàl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdanslesindicationsetauxposologiesdel’AMM.

• AméliorationduServiceMédicalRendu• LaCommissionconsidèrequeZERBAXAn’apportepas d’améliorationduservicemédicalrendu(ASMRV)danslapriseencharge.

• LaCommissionsouhaitelamiseenplaced’uneétudedesuivipermettantdedécrirelesconditionsd’utilisationdeZERBAXAenvieréelle.

41http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf

Cetazidime/AvibactamZavicefta®

42

Zavicefta®:Mécanisme d’Action

• Ceftazidime:

• Inhibiteurdelasynthèsedelaparoicellulaire(peptidoglycanes)delabactérie

• FixationauxPLP

• Lyseetlamortdelabactérie.

• Avibactam :inhibiteurdeβ-lactamasesnon-β-lactamine

• Formeuncomplexecovalentavecl’enzyme,stableàl’hydrolyse.

• Inhibelesβ-lactamasesdesclassesAmblerAetCetcertainesenzymesdeclasseD,dontlesβ-lactamasesàspectreétendu(BLSE),lescarbapénémasesKPCetOXA-48etlesenzymesAmpC.

• N’inhibepaslesenzymesdeclasseB(métallo-β-lactamases)

• N’estpascapabled’inhiberdenombreusesenzymesdeclasseD.

D’aprèsRCP:http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004027/WC500210234.pdf

Zavicefta®:Ceftazidime/Avibactam

Présentation

• Ampoule:

• 2gceftazidime+500mgavibactam

• AMM:24juin2014

• Avisdetransparence?

• ATUnominative

Indications• Infectionsintra-abdominalescompliquées• Infectionsdesvoiesurinairescompliquées,dontlespyélonéphrites

• Pneumoniesnosocomiales,dontlespneumoniesacquisessousventilationmécanique

• Zavicefta estégalementindiquédansletraitementdesinfectionsduesàdesbactériesaérobiesàGramnégatifchezdespatientsadultespourquilesoptionsthérapeutiquessontlimitées


44

Zavicefta®:DonnéesComplémentaires

• Efficacitéclinique• Nonétablievis-à-visdesbactériespathogènes

suivantesquisontpertinentesauregarddesindicationsapprouvées,

• mêmesicesbactériesdevraientêtresensiblesinvitroenl’absencedemécanismederésistanceacquis.

• Bactéries à Gramnégatif• Citrobacter koseri• Enterobacteraerogenes• Morganella morganii• Proteusvulgaris• Providenciarettgeri• Serratia marcescens

• Espècesnonsensiblesinvitroàceftazidime/avibactam :

• Staphylococcus aureus• MSSA• MRSA

• Anaerobies• Enterococcusspp• Stenotrophomonas maltophilia• Acinetobacterspp

45D’aprèsRCP:http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004027/WC500210234.pdf

Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)

• Objectif delaphaseIII:• Démontrer lanon-inferiority(margede12.5%)deCAZ-AVI+métronidazole vsméropénème• Guérison clinique à lavisite de“TestofCure”(TOC),aumoins 14japrèsladernièreadministration

• Démontrer l’efficacité deCAZ-AVIchezlesPtsporteurs desouches CAZ-R

46

EOT (end-of-treatment)24 h après la dernière perfusion IV

Méropénème1000 mg, 30 min IV infusion, q8h

Ceftazidime-avibactam(2000–500 mg, perfusion IV 2 h)

+ métronidazole(500 mg, perfusion IV 60 min)

q8hPatients hospitalisés âgés

≥18 ans avec cIAI nécessitant unehospitalisation (5–14 jours)

Randomisation 1:1

LFU(late follow-up)

42–49 joursaprès randomisation

28–35 joursaprès randomisation

MargeNI12,5%(puissancepourmargedeNIselon FDA)

TOC(test-of-cure)


47

Parameter CAZ-AVI+MTZ(n=520) MER(n=523)

Age,years,mean(SD) 49.8(17.5) 50.3(18.3)Gender,male,n(%) 326(62.7) 332(63.5)Renalstatus– moderateimpairment(CrCL>30–≤50 mL/min) 41(7.9) 43(8.2)

APACHEIIscore,n(%)≤10 437(84.0) 434(83.0)>10–≤30 78(15.0) 80(15.3)>30 1(0.2) 0

Primarydiagnosis,n(%)Cholecystitis 87(16.7) 77(14.7)Diverticulardisease 35(6.7) 52(9.9)Appendicealperforationorperiappendiceal abscess 218(41.9) 213(40.7)Acutegastricandduodenalperforations 96(18.5) 99(18.9)Traumaticperforations 9(1.7) 8(1.5)Secondaryperitonitis 36(6.9) 33(6.3)Intra-abdominalabscess 39(7.5) 41(7.8)

Singleabscess 32(6.2) 35(6.7)Multipleabscess 7(1.3) 6(1.1)

cIAInotconfirmedatsurgery 0 0Bacteraemia,n(%) 22(4.2) 14(2.7)

Diseasecharacteristics(mMITTpopulation) n=413 n=410Ceftazidime-resistant,n(%) 47(11.4) 64(15.6)

Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133

• Noninfériorité deCeftazidime-avibactamversusméropénème dans toutes lespopulationsanalysées à lavisite TOC• Lalimite inférieure desICs95%pourlescritères secondaires à lavisite EOTsont numériquelment supérieures à –10%

Population n

Guérison cliniquen/N (%)Difference,%(IC95%)CAZ-AVI

+MTZ MER

MITT(EMAco-primaryanalysispopulation)

1043 429/520(82.5) 444/523(84.9) –2.4(–6.90,2.10)

CEatTOC(EMAco-primaryanalysispopulation)

826 376/410(91.7) 385/416(92.5) –0.8(–4.61,2.89)

mMITT(FDAprimaryanalysispopulation)

823 337/413(81.6) 349/410(85.1) –3.5(–8.64,1.58)

-30 -20 -10 0 10%differencetaux guérison clinique (95%CI)


Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133


49Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133

CAZ-AVI+MTZ(n=413)

MER(n=410) Comparisonbetweengroups

Pathogen nClinicalcure

n(%) nClinicalcure

n (%)Difference,%

(95%CI)

Allceftazidime-resistant 47 39(83.0) 64 55(85.9) –3.0(–17.89,10.60)

Allceftazidime-susceptible 289 237(82.0) 292 256(87.7) –5.7(–11.57,0.17)

RéponsecliniquepathogènesCAZ-R(populationmITT)

CAZ-AVI+métronidazole =guérison clinique similaire auméropénème dans lesinfectionsà BGNCAZSetR

InfectionsUrinaires

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Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)

• Deux études identiques,doubleinsu,doubleaveugle,randomisées,multicentriques,en groupeparallèles,comparant efficacité etsafetydeceftazidime-avibactamversus doripenem

• Analysepoolée detoutes lesdonnées desdeux études (RECAPTURE1&2)

Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378

EOT(Endoftreatment)within24

hrs lastIVinfusion

Doripénème(500mgq8h)

Ceftazidime-avibactam(2000mgCAZ+500mgAVI)q8h

Patientshospitalisés âgés≥18 ans,aveccUTIou pyélonéphrite

aigue(5–10jours dett IV†)

Randomisation 1:1

TOC(Testofcure)

LFU(Latefollow-up)

45–52 jours aprèsrandomisation

21-25jours aprèsrandomisation

†Traitement possiblement prolongé jusqu’à 14jours si bactériémie

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)

Critèreprincipal• FDAco-primaryendpoints

• Proportiondepatientsavecrésolution dessymptômes†(ou retourà l’état basal)à lavisite deJ5(basé surquestionnairepatient)

• Proportiondepatientsavecréponse microbiologiquefavorable ETrésolution dessymptômes (ou retouràl’état basal)à lavisite TOCdans lapopulationmMITT

• EMAprimaryendpoint• Proportiondepatientsavecréponse microbiologique

favorable par-patient(éradication)à lavisite TOCdanslapopulationmMITT

• Margedenoninfériorité spécifiée parlesponsorde–12.5%.Margedenon-infériorité requise parlaFDA:–10%

†Résolution dessymptômes spécifiques d’UTI,à l’exception deladouleur duflanc,avecrésolution ou amélioration deladouleur duflancdel’état initialà lavisite deJ5

Critèressecondaires• Réponse microbiologique parpatientauxvisites

EOT(IV)etLFU• Réponse microbiologique parpatientetpar

pathogèn auxvisites TOCetLFUchezlespatientsavec≥1pathogène nonsensibleà laceftazidimeouseulement sensibleà laceftazidimeà l’état initial.

• Guérison clinique selon l’investigateur auxvisitesEOT(IV),TOCetLFU

• Guérison clinique maintenue à lavisite LFU• Sécurité utilisationparsurveillancedesEIs

52Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378

Patientsrandomisésn=1033

CAZ-AVIn=516

Doripénème n=517

Population“safety”n=511(5n’ont pasreçu dett)

PopulationmMITT n=393

Population“safety”n=509(8n’ont pasreçu dett)

PopulationmMITT n=417

Visite TOCvisitn=490Étude finalisée n=473

Sortied’étude n=43(décisionpatientn=12,nonéligibilité

n=1,perdudevue n=20,autreraison=10)

Visite TOCn=492Étude finalisée n=476

Sortied’étude n=41(decisionpatientn=12),nonéligibilitén=6,perdudevue n=20,autre

raison3)

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)DesignRECAPTURE

Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)CaractéristiquesdesPatients(mMITT)


CAZ-AVI(n=393)

Doripenem(n=417)

Age,years,mean(SD) 51.4(20.2) 53.3(18.6)Gender,male,n(%) 121(30.8) 124(29.7)Bodymassindexkg/m2,mean(SD) 26.2(5.9) 26.3(5.6)Renalstatus,n(%)

Normalrenalfunction/mildimpairment(CrCL >50 mL/min) 350(89.1) 379(90.9)Moderateimpairment(CrCL >31to≤50 mL/min) 42(10.7) 35(8.4)Severeimpairment(CrCL <31 mL/min) 1(0.3) 3(0.7)

Whitebloodcellcount,109/mL,median(range) 8.5(3.3,27.8) 7.9(3.1,35.4)Bacteraemia,n(%) 38(9.7) 33(7.9)Diagnosis,n(%)

cUTIwithoutpyelonephritis 106(27.0) 121(29.0)Pyelonephritis 287(73.0) 296(71.0)

With≥1complicatingfactor 41(10.4) 39(9.4)MeetingsymptomcriteriaforcUTI 33(8.4) 31(7.4)

Baselinepathogeninurine,n(%)†Enterobacteriaceae 376(95.7) 396(95.0)

Escherichiacoli 292(74.3) 306(73.4)Klebsiellapneumoniae 44(11.2) 56(13.4)Proteusmirabilis 17(4.3) 13(3.1)

OtherGram-negativebacteria 18(4.6) 21(5.0)Pseudomonasaeruginosa 18(4.6) 20(4.8)

Priorsystemicantibioticuse,n(%) 28(7.1) 27(6.5)

19,6%despathogènes nonsensibles à laceftazidime

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)EfficacitéCritèrePrincipalmMITT


Patients, N (%)CAZ-AVI(n=393)

Doripenem(n=417)

Difference, %(95% CI)

FDA co-primary endpointsPatient-assessed symptomatic resolution at Day 5 276 (70.2) 276 (66.2) 4.0 (– 2.39, 10.42)Combined patient-assessed symptomatic resolution and favourable per-patient microbiological response at TOC 280 (71.2) 269 (64.5) 6.7 (0.30, 13.12)

Per-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)

Patient-reported symptomatic resolution at TOC 332 (84.5) 360 (86.3) – 1.9 (– 6.78, 3.02)EMA primary endpointPer-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)

Non-infériorité démontrée selon lecritère principalcompositeFDA,etsuperiorité démontrée selon lecritère principalEMA

Non-inferiority si la limite inférieure de l’IC 95% à la visite TOC est supérieuire à –12.5%. La marge d’infériorité de la FDA : limite inférieire de l’IC95%% supérieure à –10.0%.

Conclusion:Ya-t-il del’Espoir?

• Potentiel:microbiologiquementintéressant• Développementclinique:souventpénalisant• Tzenir comptede:• L’AMM• L’AvisdelaHAS• Populationcibletrèsdifférentedespopulationsdesétudes• Quelleutilisation?

• Documentationmicrobiologique+++• SurindicationhorsAMM• Placeenprobabilistelimitée• Épargnedescarpapénèmes

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