Lymphoproliférations et Infection HIV

Lionel GalicierHôpital Saint-Louis, Parislionel.galicier@sls.aphp.fr

octobre - 2008

Lymphomes et Infection HIV

• Epidémiologie

• Présentation clinique

• Thérapeutique

• Cas particuliers

Engels et al. AIDS 2006, 20:1645-54

SIR 79.8 53.2 22.6 SIR 5000 4850 1020

Evolution du risque de lymphome / HIVneg 1984-2002

Lymphomes systémiques Lymphomes cérébraux

N= 37,428Pts stade SIDA

Patients traités: Place croissante des LNH

The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration 2005

Lymphome : cause majeure de décès

SIDA (337) 36% Cancer 16% VHC 11% CardioVasc 9% Suicide 5% Infection 5%

Lewden et al. CROI 2007

Enquête « Mortalité 2005 »340 centres (78 000 pts) - 989 décès

SIDA

LNH (98)

MdH (8)

LNH c/o patients à charge virale indétectable

63% dans les 18 mois suivant le contrôle VIH

Saint-Louis 1997-2007

N = 107 / 345

Lymphome de Hodgkin

L’incidence du Lymphome de Hodgkin ne diminue pas …

Herida et al. J Clin Oncol 2004DMI2 - 62 hôpitaux - 332 000 pt.années

Lymphomes et infection HIV

• Epidémiologie• Présentation clinique• Thérapeutique• Cas particuliers

POLYMORPHE!

CLINIQUE

Fréquence des atteintes viscérales

Difficultés potentielles du diagnostic différentiel avec certaines I.O.

L’atteinte viscérale localisée peut toucher tous les organes

Les localisations extra-ganglionnaires les plus fréquentes sont - l’appareil digestif (25 %) - le système nerveux central (20 %).

Particularités cliniques des LNH associés au VIH

Deux grands cadres nosologiques:

 A un stade précoce de l’infection VIH, patients asymptomatiques (T CD4 > 200/mm3) Burkitt avec une présentation clinique classique(atteinte ganglionnaire au premier plan). L’atteinte viscérale, témoigne d’une dissémination du lymphome.

 A un stade tardif de l’infection VIH, CD4 < 100/mm3, Immunoblastique, souvent polymorphe, pratiquement toujours lié à l’EBV. L’atteinte viscérale localisée peut initialement orienter vers une autre pathologie et retarder le diagnostic.

Corrélations cliniques, immunologiques et histologiques

Plus de 95 % sont de type « B » correspondant aux groupes:

Classification parfois difficile et certaines tumeurs restent inclassables.

Lymphome de Burkitt Lymphome à différenciation plasmocytaire

Lymphome immunoblastique Lymphome des séreuses

Données de l’anatomopathologie

Une ou plusieurs adénopathies peuvent révéler un lymphome. A fortiori s’il s’agit d’adénopathies:- asymétriques- volumineuses- dures- non inflammatoires

L’étude cytologique en ponction peut parfois suffire au diagnostic…La biopsie reste l’examen de référence.

Formes classiques ganglionnaires

Fréquentes. La symptomatologie dépend du site de la tumeur:- dysphagie- syndrome obstructif- anémie, rectorragie, moelena- péritonite par perforation

L’endoscopie digestive ou la biopsie chirurgicale permettent le diagnostic. Parfois l’intervention avec résection ou dérivation est nécessaire.

Formes digestives

Lymphome primitif cérébralPatients très immunodéprimé (CD4 < 100):- troubles de la conscience- syndrome déficitaire- crise comitiale

Diagnostic parfois difficile (toxoplasmose, tuberculome)

En faveur du lymphome:- taille > 3 cm- franchissement ligne médiane (corps calleux)- aspect polylobé

Atteinte bilatérale du V

Formes neurologiques

Paires crâniennesLes atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs sont les plus fréquentes.

EpiduriteCompression médullaire.LCR : hyperprotéinorachie et méningite lymphocytaire. Mise en évidence de cellules lymphomateuses inconstante. La PCR EBV aurait une bonne valeur prédictive positive.

Méningite blastiqueParticulièrement fréquente au cours des lymphomes de Burkitt avec atteinte médullaire.

Atteinte occulaireAtteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure.

Formes neurologiques

Formes pulmonairesSouvent peu symptomatiques: toux, crachats hémoptoïques, et considérées initialement comme des infections à mycobactéries.Nodules multiples, parfois excavés, dont le diagnostic est difficile (fibroscopie, ponction sous scanner, abord chirurgical).

Formes musculaires et cutanéesDéveloppement d’une masse parfois nécrotique.

Le diagnostic en règle facile (biopsie).

Elles peuvent toucher n’importe quel segment osseux.Parfois ostéolytiques pures, parfois associées à un envahissement des parties molles.

Formes osseuses

Autres atteintes …

Tous les organes peuvent être atteints:Foie, rate, pancréas, testicules, thyroïde, ovaires, …

Lymphome de l’ovaire

• Atteinte viscérale par extension rapide (doublement en moins de 48 h) hépatique, splénique, médullaire et neurologique (PC et/ou méningite) • Syndrome de lyse:- insuffisance rénale- hypocalcémie, hyperphosphorémie- hyperuricémie- LDH > 10N

• Plusieurs présentations possibles:- masse axillaire, cervicale ou inguinale- masse abdominale : douleurs ou occlusion- pancytopénie fébrile ou hyperleucocytose (leucémie)- atteinte d’une paire crânienne (V3: hypoesthésie mentonnière)- tumeur testiculaire- insuffisance rénale

-> diagnostic en urgence, si possible par un examen cytologique, parallèlement à une prise en charge rapide en milieu spécialisé.

Lymphome de Burkitt

Réarrangement Ig –myc:

• t (8;14)

• t (2;8)

• t (8;22)

LAL3 - Burkitt

• Atteinte médullaire et neurologique

• Syndrome de lyse

• Urgence diagnostique et thérapeutique

• Chimiothérapie intensive

Le myélogramme permet le diagnostic des formes disséminées (LAL 3)

Le traitement débute par une corticothérapie qui peut à elle seule entraîner une disparition de la masse en quelques jours.

Une chimiothérapie intensive reste nécessaire pour assurer une rémission de bonne qualité.

Les rechutes après 18 mois sont exceptionnelles.

Lymphome de Burkitt

Castleman: diagnostic

Biologie* Cytopénies

* CRP très élevée

* Gammaglobuline > 20g/l

* Albumine < 30g/l

* Cholestase

* TP allongé

* Test de Coombs Direct +

* DNA-HHV8 / PBMCs +++

Symptômes* Symptômes "B"

* Polyadénopathies

* Splénomégalie

* Symptômes Respiratoires

* Œdèmes

* Sd sec

* Coma

* Kaposi

HHV8Caractéristiques épidémiologiques

L’incidence de la maladie de Kaposi dépend de la prévalence de l’infection KSHV / HHV8. Cette infection est rare dans les populations du nord de l’Europe (< 2%) avec un gradient vers la Méditerranée.

Dans les populations infectées par le VIH en Europe et aux Etats-Unis, la séroprévalence atteint 40%.

En Afrique Noire, la séroprévalence est variable mais se rapproche de 50% dans la population adulte des pays d’Afrique Centrale et de l’Est.

France, Grande-Bretagne, Europe du Nord 1,5 à 2% 

Espagne: 6,5%  Italie: fréquence globale 17 à 24%

Milan 4%, Sicile 11.5%, Sardaigne 25% et augmentation avec l'âge 

Albanie: 20% Grèce: 12% Ouganda: 51% Argentine: 5.7% Brésil: 16%

MCM: diagnostic

« Plasmablastes » KSHV/HHV8 +

IHC (LNA moAb)

FièvreSplénomégalie

Foie - cholestase, cytolyseSNC - obnubilation, "méningite"Rein - sd néphrotiquePoumon - infiltrats interstitielsCœur - myocarditePeau - rashDigestif - hémorragie

CytopénieCoagulopathieTGFerritine

LDHCoombsAAN

SALH - Présentation clinique et biologique

• Fièvre• Splénomégalie• Cytopénie ≥ 2• TG, Fibrine, Ferritine

• Histiocytose• Hémophagocytose

• Moelle hypocellulaire• Ganglions: sinus• Foie: sinus, espace porte• Rate: pulpe rouge

SALH - Diagnostic

Critères diagnostics (Janka & Schneider)

Caractère familial / Déficit génétique5/8 critères:

Fièvre

Splénomégalie

2 cytopénies

Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie

Ferritine > 500 g/l

sCD25 > 2400 U/ml

Diminution activité NK

hémophagocytose

SALH - Etoposide

• EBV-HLH (Kyoto)S. Imashuku, JCO 2001

Enfants & jeunes adultes

Facteurs pronostiques ?

Analyse univariéeDélai: Diag. - Trait. ( .01)Délai: Diag. - VP16 (< .01)

Analyse multivariéeDélai: Diag. - VP16 (<.01)

Chimiothérapie Etoposide (VP16) 150-200 mg PO/IV

Antiviraux Ganciclovir, cidofovir: résultats discordant

Splénectomie Cytopénies sévère, splénomegalie persistente ou réponse

partielle

Immunothérapie Rituximab® : risque d’aggravation de SK

MCM: Traitement

Suivi: 26 mois

27 / 77 : 161 / 1,000 pt.y

( RR x 20 )

MCM associée à l’infection HIVIncidence accrue des lymphomes

5 ans :36%

0

,2

,4

,6

,8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160

moisIn

cide

nce

LN

HLNH HHV8+

Infection HIV

* Median CD4: 163 (1-1567)

* HIV-RNA < 500: 11 / 44

histologie: 29 LNH / 27 pts• PEL 5

• « PEL-like » 10

• Plasmablastique 14

LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77)

0

,2

,4

,6

,8

1

0 5 10 15 20 25 30 35

Mois

Su

rvie

Primary Effusion Lymphoma (PEL)

Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV

• rare – terrain HIV ou sujets agés

• « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite

• Atteinte extra-séreuse fréquente

• Grandes cellules B

immunoblastique/anaplasique

• phénotype activé non-B non-T

CD30+ CD38+ HLA-DR+

• HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%

• Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes

90 – 96n = 51

96 – 03n = 63

CD4 médiane 171 201

HIV-RNA < 2.7 log - 45 %

Stade IV 64 % 58 %

Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03)Saint-Louis

SALHs (Saint-Louis, 1-2000 à 10-2002)n = 25

HIV- (n = 12)

LymphoproliférationLNH T: 3 B: 2 NK: 1 PTLD-EBV: 2 PTLD-HHV8: 1 MDH: 1

InfectionTuberculose 1

« primitif » 1

HIV+ (n = 13)

LymphoproliférationMDH: 6 MCD: 3LNH HHV8: 2

InfectionTuberculose 1Histoplasmose 1

En résumé

LPC BGCBtt

t 8;14MdH

HHV8

Castleman Séreuse

CD4 <100 200 / / / /

Fièvre - +/- +/- +++ +++ ++

Masse

Tumorale

Cerveau GG, Extra Nodal

+++

LDH Moelle+ Foie >

GG

GG,

rate

Séreuse

MAIS

PEL solid

Neuro exclusif rare +++

Houppe

jamais non non

Risque Engage-ment

Compres° Lyse

Compres°

SAM SAM SAM

Lymphomes et Infection HIV

• Epidémiologie

• Présentation clinique

• Thérapeutique

• Cas particuliers

Parallèlement au choix de l’examen diagnostique, il est nécessaire d’évaluer :

- l’extension du lymphome, - le retentissement clinique et immunologique de l’infection VIH - l’état général du patient.

Ce bilan doit être réalisé rapidement, sans retarder le début du traitement et doit se limiter aux examens susceptibles d’influencer les choix thérapeutiques.

Evaluation préthérapeutique

Evaluation préthérapeutiqueEtat général : score ECOG

0 : activité normale1 : symptômes ne limitant pas l’activité2 : alité moins de 50 % du temps3 : alité plus de 50 % du temps4 : alité en permanence

Signes généraux: Fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes

Le lymphome– Examen clinique– NFS, plaquettes– Bilan hépatique, électrophorèse des protéines, LDH, Iono sang, uricémie, calcémie– Hémostase– Radiographie de thorax– Tomodensitométrie thoracique et abdominale– Imagerie et endoscopie orientées par la clinique (sans multiplier les examens)-- Biopsie ganglionnaire ou d’un organe– Cytologie d’un épanchement ou d’un organe– Biopsie ostéomédullaire– Ponction lombaire

L’infection VIH– Histoire clinique– Traitements reçus (antirétroviraux, prophylaxies)– Sous-populations lymphocytaires (CD4, CD8)– Charge virale VIH

– Possibilités ultérieures de traitement

couché / debout

Principales chimiothérapies (IV) utilisables dans le traitement des lymphomes

Chimiothérapie Poso (mg/m2) Avantages Toxicité

Doxorubicine 25-75 efficacité ++ cytopénie ++ (Adriblastine®) cœur

Cyclophosphamide 300-1200 efficacité + cytopénie+ (Endoxan®)

Vincristine 1,4 non nerf périphérique + (Oncovin®) cytopéniant

Vindésine 2 peu nerf périphérique (Eldisine®) cytopéniant

Vinblastine 4-6 nerf périphérique (Velbé®)

Etoposide 100-300 cytopéniant (Vépéside®)

Bléomycine 6-10 non peau, poumon (Bléomycine®) cytopéniant

Méthotrexate 200-3000 pénétration rein, muqueuse (Méthotrexate®) SNC antidote :

acide folinique

Cyclophosphamide* 750 j1Doxorubicine* 50 j1Vincristine* 1,4 j1Prednisone (mg/j) 60 j1 à j5

* Les posologies sont exprimées en mg/m2.

Chimiothérapie classique d’induction des lymphomes : CHOP

98 vs 94 patientsCR: 41% vs 52%Survie médiane

35 sem vs 31 sem

« low-dose » fait aussi mal que « standard »

Low-dose vs standard mBACOD

QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser

cette image.

L Kaplan 1996

• Follow-up median : 70 mois (30 à 88)

• Décès : 34 (LNH: 21)

• Survie à 2 ans : 47.3 % (33.3 - 61.3%)

• Plateau à 4 ans : 33.6 % (19.8 - 47.4%)

LNHIV-91 survie (CD4 > 100, n = 52)

Oksenhendler et al. Leuk Lymphoma 2000

0

,2

,4

,6

,8

1

Est

imate

Surv

ival

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Years

LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis

P = 0.0001

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Mois

Post-HAART n=200

Pre-HAART n=165

Lymphomes et infection HIVPlace des antirétroviraux

• Améliorent la survie• Doivent être maintenus• Interactions (RTV)• Suspensions ?

A Antinori, 2001

NON !

LNH et infection HIV (6/96 - 10/03)Survie globale - St-Louis

n= 72

n= 58

n= 68

NaïfsTraités CV < 2.7 logTraités CV > 2.7 log

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Mois

Facteurs pronostiques

IPI (International Prognostic Index)

Critères : - Age > 60 ans- Stade Ann Arbor III ou IV- LDH supérieures à la normale- Plus d’un site extra-ganglionnaire- ECOG > 2

Shipp MA. N Engl J Med 1993; 329: 987-94

Favorables Défavorables

Âge du patient 60 ans > 60 ans

Indice d’activité ECOG 0-1 ≥ 2

Stade d’Ann Arbor I-II III-IV

Taux des LDH Normal > Normal

Nombre de localisations extra ganglionnaires

0-1 2 ou plus

Survie globale

% d

es p

atie

nts

Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)

• Médiane CD4 = 133 /mm3

• R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02)

-> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.

Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie

L.D. Kaplan, USA; Blood 2005

Survie globale en fonction du TT (OS)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 50 100 150analysis time

grchim = Gpe CHOP grchim = Gpe R-CHOP

grchim = Gpe ACVBP grchim = Gpe CHOP-MTX

Kaplan-Meier survival estimates, by grchim

P = .0003

ACVBP

R-CHOPCHOP

CHOP-MTX

Time (months)

Survie à 2 ans :ACVBP 76% [66-84]R-CHOP 58% [39-72]CHOP 55% [42-66]CHOP-MTX 53% [38-66]

Survie à 4 ans :ACVBP 71% [60-80]R-CHOP 46% [21-68]CHOP 52% [42-66]CHOP-MTX 53% [39-63]

Description populations en fonction du TT

ACVPB R-CHOP CHOP P(n = 90) (n = 43) (n = 68)

CD4 254 [4-1290] 167[12-805] 140[2-686] .001 CD4 ≤ 200 34 (51%) 24 (56%) 44 (65%) CD4 ≤ 100 13 (14%) 11 (26%) 25 (37%)Gpe ARV .16 cART det. 28 (31%) 13 (30%) 25 (37%) cART indet. 23 (43%) 18 (42%) 24 (35%) naïfs 39 (43%) 12 (28%) 19 (28%)

ECOG ≥ 3 17 (19%) 20 (48%) 30 (45%) <10-3

IPI ≥ 3 30 (33%) 24 (57%) 33 (49%) .02

Facteurs pronostiques de survie

Univariée MultivariéeHR P HR P

CD4 ≤ 100 1.8 [1.3-2.6] .001 .95 [0.6-1.6] .27Gpe ARV .93 [.75-1.13] .44 .85 [0.6-1.1] .13ECOG ≥ 3 4.2 [2.9-5.9] <10-3 3.3 [2.2-5.0] 10-3

IPI ≥ 3 3 [2.1-4.3] <10-3 1.6 [1.01-2.4] .04Chimio .69 [.54-.88] .003 .79 [0.6-1.03] .08

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 50 100 150analysis time

clecog = Non clecog = Oui

Kaplan-Meier survival estimates, by clecog

Proposition Thérapeutique

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 50 100 150analysis time

grchim = Gpe CHOP grchim = Gpe R-CHOP

grchim = Gpe ACVBP

Kaplan-Meier survival estimates, by grchim

ACVBP

R-CHOP

CHOP

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 50 100 150analysis time

grchim = Gpe CHOP grchim = Gpe R-CHOP

grchim = Gpe ACVBP

Kaplan-Meier survival estimates, by grchim

ACVBP

CHOP

R-CHOP

ECOG 0-2 ECOG 3-4

Thérapeutique: Cas particuliers

• Lymphome primitif cérébral

• LAL3 - Burkitt

• Burkitt - non-Burkitt - Burkitt

• Lymphoproliférations associés à HHV8– lymphome des séreuses

– Maladie de Castleman

– lymphome associé à une maladie de Castleman

• Maladie de Hodgkin

• HAART• Corticothérapie à forte dose• Mono-chimiothérapie

– methotrexate– aracytine

• Poly-chimiothérapie– CHOP-MTX

• Radiothérapie ?– encéphale < 20 Gy– surdosage sur la lésion

Lymphome primitif cérébral et infection HIVTraitement

Burkitt … le pronostic sous HAART

Pre HAART Post HAART

Kaplan 20052 ans

LMB 86 - Burkitt stade IV - n = 63

2-year estimate DFS: 67.8 %2-year overall survival : 47%

Kaplan-Meier survival estimate

Disease-free survivalanalysis time

0 50 100 150

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Kaplan-Meier survival estimate

Overall survivalanalysis time

0 50 100 150

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

2 ans

Burkitt - facteurs pronostic

a b

Good PI

Poor PI

p.<0.0001

months

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 50 100 150analysis time

score4 = 1 score4 = 2score4 = 3 score4 = 4

KM OS Score4

months

a

A

B

C

D

CD4 < 200/mm3 ECOG > 2

PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005

Atcd KS: 20

Atcd MCD: 10 Lésions extraséreuses: 12

RR pPS> 2 63% 4.83 0.005Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02EBV+ 71.5% 0.23CD4<100 47% 0.87HAART+ 57% 0.39 0.036VL<200 42% 0.15HD-MTX 43% 0.30 0.01

P = 0.02

MdH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

0 20 40 60 80 100 120 140

Mois

Post-HAART n=63

Pre-HAART n=51

Maladie de Hodgkin et infection HIVTraitement

Protocole n HAART St III-IV CROS

À 2 ansDFS

À 2 ans

EBV 17 Non 88% 53% 11mo -

EBVP 35 Non 83% 74% 16mo 53%

Stfd V 59 Oui 71% 81% 68% 70%

VEBEP 28 Oui 68% 75% 86% 90%

Tirelli ASH 2005

ABVD – traitement de référence

OS n= 62 EFS n = 54

Xicoy - 2007

De l’importance de contrôler la charge virale HIV……

OS EFS

En fonction de la réponse immunologique

Xicoy - 2007

Pour conclure

• Diminution mais persistance de l’incidence

• « Des » lymphomes, « des pronostics », « des »

traitements

• Chimiothérapie + HAART

• Prise en charge en milieu spécialisé