Lymphoproliférations et Infection HIV
Lionel GalicierHôpital Saint-Louis, [email protected]
octobre - 2008
Lymphomes et Infection HIV
• Epidémiologie
• Présentation clinique
• Thérapeutique
• Cas particuliers
Engels et al. AIDS 2006, 20:1645-54
SIR 79.8 53.2 22.6 SIR 5000 4850 1020
Evolution du risque de lymphome / HIVneg 1984-2002
Lymphomes systémiques Lymphomes cérébraux
N= 37,428Pts stade SIDA
Patients traités: Place croissante des LNH
The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration 2005
Lymphome : cause majeure de décès
SIDA (337) 36% Cancer 16% VHC 11% CardioVasc 9% Suicide 5% Infection 5%
Lewden et al. CROI 2007
Enquête « Mortalité 2005 »340 centres (78 000 pts) - 989 décès
SIDA
LNH (98)
MdH (8)
LNH c/o patients à charge virale indétectable
63% dans les 18 mois suivant le contrôle VIH
Saint-Louis 1997-2007
N = 107 / 345
Lymphome de Hodgkin
L’incidence du Lymphome de Hodgkin ne diminue pas …
Herida et al. J Clin Oncol 2004DMI2 - 62 hôpitaux - 332 000 pt.années
Lymphomes et infection HIV
• Epidémiologie• Présentation clinique• Thérapeutique• Cas particuliers
POLYMORPHE!
CLINIQUE
Fréquence des atteintes viscérales
Difficultés potentielles du diagnostic différentiel avec certaines I.O.
L’atteinte viscérale localisée peut toucher tous les organes
Les localisations extra-ganglionnaires les plus fréquentes sont - l’appareil digestif (25 %) - le système nerveux central (20 %).
Particularités cliniques des LNH associés au VIH
Deux grands cadres nosologiques:
A un stade précoce de l’infection VIH, patients asymptomatiques (T CD4 > 200/mm3) Burkitt avec une présentation clinique classique(atteinte ganglionnaire au premier plan). L’atteinte viscérale, témoigne d’une dissémination du lymphome.
A un stade tardif de l’infection VIH, CD4 < 100/mm3, Immunoblastique, souvent polymorphe, pratiquement toujours lié à l’EBV. L’atteinte viscérale localisée peut initialement orienter vers une autre pathologie et retarder le diagnostic.
Corrélations cliniques, immunologiques et histologiques
Plus de 95 % sont de type « B » correspondant aux groupes:
Classification parfois difficile et certaines tumeurs restent inclassables.
Lymphome de Burkitt Lymphome à différenciation plasmocytaire
Lymphome immunoblastique Lymphome des séreuses
Données de l’anatomopathologie
Une ou plusieurs adénopathies peuvent révéler un lymphome. A fortiori s’il s’agit d’adénopathies:- asymétriques- volumineuses- dures- non inflammatoires
L’étude cytologique en ponction peut parfois suffire au diagnostic…La biopsie reste l’examen de référence.
Formes classiques ganglionnaires
Fréquentes. La symptomatologie dépend du site de la tumeur:- dysphagie- syndrome obstructif- anémie, rectorragie, moelena- péritonite par perforation
L’endoscopie digestive ou la biopsie chirurgicale permettent le diagnostic. Parfois l’intervention avec résection ou dérivation est nécessaire.
Formes digestives
Lymphome primitif cérébralPatients très immunodéprimé (CD4 < 100):- troubles de la conscience- syndrome déficitaire- crise comitiale
Diagnostic parfois difficile (toxoplasmose, tuberculome)
En faveur du lymphome:- taille > 3 cm- franchissement ligne médiane (corps calleux)- aspect polylobé
Atteinte bilatérale du V
Formes neurologiques
Paires crâniennesLes atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs sont les plus fréquentes.
EpiduriteCompression médullaire.LCR : hyperprotéinorachie et méningite lymphocytaire. Mise en évidence de cellules lymphomateuses inconstante. La PCR EBV aurait une bonne valeur prédictive positive.
Méningite blastiqueParticulièrement fréquente au cours des lymphomes de Burkitt avec atteinte médullaire.
Atteinte occulaireAtteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure.
Formes neurologiques
Formes pulmonairesSouvent peu symptomatiques: toux, crachats hémoptoïques, et considérées initialement comme des infections à mycobactéries.Nodules multiples, parfois excavés, dont le diagnostic est difficile (fibroscopie, ponction sous scanner, abord chirurgical).
Formes musculaires et cutanéesDéveloppement d’une masse parfois nécrotique.
Le diagnostic en règle facile (biopsie).
Elles peuvent toucher n’importe quel segment osseux.Parfois ostéolytiques pures, parfois associées à un envahissement des parties molles.
Formes osseuses
Autres atteintes …
Tous les organes peuvent être atteints:Foie, rate, pancréas, testicules, thyroïde, ovaires, …
Lymphome de l’ovaire
• Atteinte viscérale par extension rapide (doublement en moins de 48 h) hépatique, splénique, médullaire et neurologique (PC et/ou méningite) • Syndrome de lyse:- insuffisance rénale- hypocalcémie, hyperphosphorémie- hyperuricémie- LDH > 10N
• Plusieurs présentations possibles:- masse axillaire, cervicale ou inguinale- masse abdominale : douleurs ou occlusion- pancytopénie fébrile ou hyperleucocytose (leucémie)- atteinte d’une paire crânienne (V3: hypoesthésie mentonnière)- tumeur testiculaire- insuffisance rénale
-> diagnostic en urgence, si possible par un examen cytologique, parallèlement à une prise en charge rapide en milieu spécialisé.
Lymphome de Burkitt
Réarrangement Ig –myc:
• t (8;14)
• t (2;8)
• t (8;22)
LAL3 - Burkitt
• Atteinte médullaire et neurologique
• Syndrome de lyse
• Urgence diagnostique et thérapeutique
• Chimiothérapie intensive
Le myélogramme permet le diagnostic des formes disséminées (LAL 3)
Le traitement débute par une corticothérapie qui peut à elle seule entraîner une disparition de la masse en quelques jours.
Une chimiothérapie intensive reste nécessaire pour assurer une rémission de bonne qualité.
Les rechutes après 18 mois sont exceptionnelles.
Lymphome de Burkitt
Castleman: diagnostic
Biologie* Cytopénies
* CRP très élevée
* Gammaglobuline > 20g/l
* Albumine < 30g/l
* Cholestase
* TP allongé
* Test de Coombs Direct +
* DNA-HHV8 / PBMCs +++
Symptômes* Symptômes "B"
* Polyadénopathies
* Splénomégalie
* Symptômes Respiratoires
* Œdèmes
* Sd sec
* Coma
* Kaposi
HHV8Caractéristiques épidémiologiques
L’incidence de la maladie de Kaposi dépend de la prévalence de l’infection KSHV / HHV8. Cette infection est rare dans les populations du nord de l’Europe (< 2%) avec un gradient vers la Méditerranée.
Dans les populations infectées par le VIH en Europe et aux Etats-Unis, la séroprévalence atteint 40%.
En Afrique Noire, la séroprévalence est variable mais se rapproche de 50% dans la population adulte des pays d’Afrique Centrale et de l’Est.
France, Grande-Bretagne, Europe du Nord 1,5 à 2%
Espagne: 6,5% Italie: fréquence globale 17 à 24%
Milan 4%, Sicile 11.5%, Sardaigne 25% et augmentation avec l'âge
Albanie: 20% Grèce: 12% Ouganda: 51% Argentine: 5.7% Brésil: 16%
MCM: diagnostic
« Plasmablastes » KSHV/HHV8 +
IHC (LNA moAb)
FièvreSplénomégalie
Foie - cholestase, cytolyseSNC - obnubilation, "méningite"Rein - sd néphrotiquePoumon - infiltrats interstitielsCœur - myocarditePeau - rashDigestif - hémorragie
CytopénieCoagulopathieTGFerritine
LDHCoombsAAN
SALH - Présentation clinique et biologique
• Fièvre• Splénomégalie• Cytopénie ≥ 2• TG, Fibrine, Ferritine
• Histiocytose• Hémophagocytose
• Moelle hypocellulaire• Ganglions: sinus• Foie: sinus, espace porte• Rate: pulpe rouge
SALH - Diagnostic
Critères diagnostics (Janka & Schneider)
Caractère familial / Déficit génétique5/8 critères:
Fièvre
Splénomégalie
2 cytopénies
Hypertriglycéridémie ou hypofibrinémie
Ferritine > 500 g/l
sCD25 > 2400 U/ml
Diminution activité NK
hémophagocytose
SALH - Etoposide
• EBV-HLH (Kyoto)S. Imashuku, JCO 2001
Enfants & jeunes adultes
Facteurs pronostiques ?
Analyse univariéeDélai: Diag. - Trait. ( .01)Délai: Diag. - VP16 (< .01)
Analyse multivariéeDélai: Diag. - VP16 (<.01)
Chimiothérapie Etoposide (VP16) 150-200 mg PO/IV
Antiviraux Ganciclovir, cidofovir: résultats discordant
Splénectomie Cytopénies sévère, splénomegalie persistente ou réponse
partielle
Immunothérapie Rituximab® : risque d’aggravation de SK
MCM: Traitement
Suivi: 26 mois
27 / 77 : 161 / 1,000 pt.y
( RR x 20 )
MCM associée à l’infection HIVIncidence accrue des lymphomes
5 ans :36%
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100 120 140 160
moisIn
cide
nce
LN
HLNH HHV8+
Infection HIV
* Median CD4: 163 (1-1567)
* HIV-RNA < 500: 11 / 44
histologie: 29 LNH / 27 pts• PEL 5
• « PEL-like » 10
• Plasmablastique 14
LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77)
0
,2
,4
,6
,8
1
0 5 10 15 20 25 30 35
Mois
Su
rvie
Primary Effusion Lymphoma (PEL)
Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV
• rare – terrain HIV ou sujets agés
• « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite
• Atteinte extra-séreuse fréquente
• Grandes cellules B
immunoblastique/anaplasique
• phénotype activé non-B non-T
CD30+ CD38+ HLA-DR+
• HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%
• Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes
90 – 96n = 51
96 – 03n = 63
CD4 médiane 171 201
HIV-RNA < 2.7 log - 45 %
Stade IV 64 % 58 %
Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03)Saint-Louis
SALHs (Saint-Louis, 1-2000 à 10-2002)n = 25
HIV- (n = 12)
LymphoproliférationLNH T: 3 B: 2 NK: 1 PTLD-EBV: 2 PTLD-HHV8: 1 MDH: 1
InfectionTuberculose 1
« primitif » 1
HIV+ (n = 13)
LymphoproliférationMDH: 6 MCD: 3LNH HHV8: 2
InfectionTuberculose 1Histoplasmose 1
En résumé
LPC BGCBtt
t 8;14MdH
HHV8
Castleman Séreuse
CD4 <100 200 / / / /
Fièvre - +/- +/- +++ +++ ++
Masse
Tumorale
Cerveau GG, Extra Nodal
+++
LDH Moelle+ Foie >
GG
GG,
rate
Séreuse
MAIS
PEL solid
Neuro exclusif rare +++
Houppe
jamais non non
Risque Engage-ment
Compres° Lyse
Compres°
SAM SAM SAM
Lymphomes et Infection HIV
• Epidémiologie
• Présentation clinique
• Thérapeutique
• Cas particuliers
Parallèlement au choix de l’examen diagnostique, il est nécessaire d’évaluer :
- l’extension du lymphome, - le retentissement clinique et immunologique de l’infection VIH - l’état général du patient.
Ce bilan doit être réalisé rapidement, sans retarder le début du traitement et doit se limiter aux examens susceptibles d’influencer les choix thérapeutiques.
Evaluation préthérapeutique
Evaluation préthérapeutiqueEtat général : score ECOG
0 : activité normale1 : symptômes ne limitant pas l’activité2 : alité moins de 50 % du temps3 : alité plus de 50 % du temps4 : alité en permanence
Signes généraux: Fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes
Le lymphome– Examen clinique– NFS, plaquettes– Bilan hépatique, électrophorèse des protéines, LDH, Iono sang, uricémie, calcémie– Hémostase– Radiographie de thorax– Tomodensitométrie thoracique et abdominale– Imagerie et endoscopie orientées par la clinique (sans multiplier les examens)-- Biopsie ganglionnaire ou d’un organe– Cytologie d’un épanchement ou d’un organe– Biopsie ostéomédullaire– Ponction lombaire
L’infection VIH– Histoire clinique– Traitements reçus (antirétroviraux, prophylaxies)– Sous-populations lymphocytaires (CD4, CD8)– Charge virale VIH
– Possibilités ultérieures de traitement
couché / debout
Principales chimiothérapies (IV) utilisables dans le traitement des lymphomes
Chimiothérapie Poso (mg/m2) Avantages Toxicité
Doxorubicine 25-75 efficacité ++ cytopénie ++ (Adriblastine®) cœur
Cyclophosphamide 300-1200 efficacité + cytopénie+ (Endoxan®)
Vincristine 1,4 non nerf périphérique + (Oncovin®) cytopéniant
Vindésine 2 peu nerf périphérique (Eldisine®) cytopéniant
Vinblastine 4-6 nerf périphérique (Velbé®)
Etoposide 100-300 cytopéniant (Vépéside®)
Bléomycine 6-10 non peau, poumon (Bléomycine®) cytopéniant
Méthotrexate 200-3000 pénétration rein, muqueuse (Méthotrexate®) SNC antidote :
acide folinique
Cyclophosphamide* 750 j1Doxorubicine* 50 j1Vincristine* 1,4 j1Prednisone (mg/j) 60 j1 à j5
* Les posologies sont exprimées en mg/m2.
Chimiothérapie classique d’induction des lymphomes : CHOP
98 vs 94 patientsCR: 41% vs 52%Survie médiane
35 sem vs 31 sem
« low-dose » fait aussi mal que « standard »
Low-dose vs standard mBACOD
QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser
cette image.
L Kaplan 1996
• Follow-up median : 70 mois (30 à 88)
• Décès : 34 (LNH: 21)
• Survie à 2 ans : 47.3 % (33.3 - 61.3%)
• Plateau à 4 ans : 33.6 % (19.8 - 47.4%)
LNHIV-91 survie (CD4 > 100, n = 52)
Oksenhendler et al. Leuk Lymphoma 2000
0
,2
,4
,6
,8
1
Est
imate
Surv
ival
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Years
LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis
P = 0.0001
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Mois
Post-HAART n=200
Pre-HAART n=165
Lymphomes et infection HIVPlace des antirétroviraux
• Améliorent la survie• Doivent être maintenus• Interactions (RTV)• Suspensions ?
A Antinori, 2001
NON !
LNH et infection HIV (6/96 - 10/03)Survie globale - St-Louis
n= 72
n= 58
n= 68
NaïfsTraités CV < 2.7 logTraités CV > 2.7 log
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Mois
Facteurs pronostiques
IPI (International Prognostic Index)
Critères : - Age > 60 ans- Stade Ann Arbor III ou IV- LDH supérieures à la normale- Plus d’un site extra-ganglionnaire- ECOG > 2
Shipp MA. N Engl J Med 1993; 329: 987-94
Favorables Défavorables
Âge du patient 60 ans > 60 ans
Indice d’activité ECOG 0-1 ≥ 2
Stade d’Ann Arbor I-II III-IV
Taux des LDH Normal > Normal
Nombre de localisations extra ganglionnaires
0-1 2 ou plus
Survie globale
% d
es p
atie
nts
Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)
• Médiane CD4 = 133 /mm3
• R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02)
-> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.
Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie
L.D. Kaplan, USA; Blood 2005
Survie globale en fonction du TT (OS)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150analysis time
grchim = Gpe CHOP grchim = Gpe R-CHOP
grchim = Gpe ACVBP grchim = Gpe CHOP-MTX
Kaplan-Meier survival estimates, by grchim
P = .0003
ACVBP
R-CHOPCHOP
CHOP-MTX
Time (months)
Survie à 2 ans :ACVBP 76% [66-84]R-CHOP 58% [39-72]CHOP 55% [42-66]CHOP-MTX 53% [38-66]
Survie à 4 ans :ACVBP 71% [60-80]R-CHOP 46% [21-68]CHOP 52% [42-66]CHOP-MTX 53% [39-63]
Description populations en fonction du TT
ACVPB R-CHOP CHOP P(n = 90) (n = 43) (n = 68)
CD4 254 [4-1290] 167[12-805] 140[2-686] .001 CD4 ≤ 200 34 (51%) 24 (56%) 44 (65%) CD4 ≤ 100 13 (14%) 11 (26%) 25 (37%)Gpe ARV .16 cART det. 28 (31%) 13 (30%) 25 (37%) cART indet. 23 (43%) 18 (42%) 24 (35%) naïfs 39 (43%) 12 (28%) 19 (28%)
ECOG ≥ 3 17 (19%) 20 (48%) 30 (45%) <10-3
IPI ≥ 3 30 (33%) 24 (57%) 33 (49%) .02
Facteurs pronostiques de survie
Univariée MultivariéeHR P HR P
CD4 ≤ 100 1.8 [1.3-2.6] .001 .95 [0.6-1.6] .27Gpe ARV .93 [.75-1.13] .44 .85 [0.6-1.1] .13ECOG ≥ 3 4.2 [2.9-5.9] <10-3 3.3 [2.2-5.0] 10-3
IPI ≥ 3 3 [2.1-4.3] <10-3 1.6 [1.01-2.4] .04Chimio .69 [.54-.88] .003 .79 [0.6-1.03] .08
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150analysis time
clecog = Non clecog = Oui
Kaplan-Meier survival estimates, by clecog
Proposition Thérapeutique
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150analysis time
grchim = Gpe CHOP grchim = Gpe R-CHOP
grchim = Gpe ACVBP
Kaplan-Meier survival estimates, by grchim
ACVBP
R-CHOP
CHOP
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150analysis time
grchim = Gpe CHOP grchim = Gpe R-CHOP
grchim = Gpe ACVBP
Kaplan-Meier survival estimates, by grchim
ACVBP
CHOP
R-CHOP
ECOG 0-2 ECOG 3-4
Thérapeutique: Cas particuliers
• Lymphome primitif cérébral
• LAL3 - Burkitt
• Burkitt - non-Burkitt - Burkitt
• Lymphoproliférations associés à HHV8– lymphome des séreuses
– Maladie de Castleman
– lymphome associé à une maladie de Castleman
• Maladie de Hodgkin
• HAART• Corticothérapie à forte dose• Mono-chimiothérapie
– methotrexate– aracytine
• Poly-chimiothérapie– CHOP-MTX
• Radiothérapie ?– encéphale < 20 Gy– surdosage sur la lésion
Lymphome primitif cérébral et infection HIVTraitement
Burkitt … le pronostic sous HAART
Pre HAART Post HAART
Kaplan 20052 ans
LMB 86 - Burkitt stade IV - n = 63
2-year estimate DFS: 67.8 %2-year overall survival : 47%
Kaplan-Meier survival estimate
Disease-free survivalanalysis time
0 50 100 150
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Kaplan-Meier survival estimate
Overall survivalanalysis time
0 50 100 150
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
2 ans
Burkitt - facteurs pronostic
a b
Good PI
Poor PI
p.<0.0001
months
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150analysis time
score4 = 1 score4 = 2score4 = 3 score4 = 4
KM OS Score4
months
a
A
B
C
D
CD4 < 200/mm3 ECOG > 2
PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005
Atcd KS: 20
Atcd MCD: 10 Lésions extraséreuses: 12
RR pPS> 2 63% 4.83 0.005Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02EBV+ 71.5% 0.23CD4<100 47% 0.87HAART+ 57% 0.39 0.036VL<200 42% 0.15HD-MTX 43% 0.30 0.01
P = 0.02
MdH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 20 40 60 80 100 120 140
Mois
Post-HAART n=63
Pre-HAART n=51
Maladie de Hodgkin et infection HIVTraitement
Protocole n HAART St III-IV CROS
À 2 ansDFS
À 2 ans
EBV 17 Non 88% 53% 11mo -
EBVP 35 Non 83% 74% 16mo 53%
Stfd V 59 Oui 71% 81% 68% 70%
VEBEP 28 Oui 68% 75% 86% 90%
Tirelli ASH 2005
ABVD – traitement de référence
OS n= 62 EFS n = 54
Xicoy - 2007
De l’importance de contrôler la charge virale HIV……
OS EFS
En fonction de la réponse immunologique
Xicoy - 2007
Pour conclure
• Diminution mais persistance de l’incidence
• « Des » lymphomes, « des pronostics », « des »
traitements
• Chimiothérapie + HAART
• Prise en charge en milieu spécialisé
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