Lymphome à cellules du manteau - Edimark · La maladie résiduelle sser émaue 184 Correspondances...

La maladie résiduelle

d o s s i e r t h é m a t i q u e

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012184

Lymphome à cellules du manteauMantle cell lymphomaM.H. Delfau-Larue*

* Service d’immunologie biologique, hôpital Henri-

Mondor, Créteil.

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MÉ

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» Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est individualisé dans la classification OMS des lymphomes non hodgkiniens (LNH) et représente 6 % des lymphomes. C’est une prolifération maligne de lymphocytes B matures CD5+, CD23-, porteurs d’une translocation t(11;14) (q13; q32). Cette translocation implique le locus CCND1 (BCL1) qui code la cycline D1 sur le chromosome 11 et le locus de la chaîne lourde des immunoglobulines (IgH) sur le chromosome 14. Elle conduit à la surexpression de la cycline D1, une protéine impliquée dans la régulation du cycle cellulaire au cours de la transition G1/S. La démonstration de l’implication du locus CCND1 fait partie des critères diagnostiques actuels du LCM. Malgré des critères diagnostiques phénotypiques et moléculaires précis, la présentation histopathologique et génétique du LCM est hétérogène. Cette hétérogénéité se traduit par une grande diversité dans la présentation clinique, l’évolution et le pronostic de la maladie. L’âge médian au moment du diagnostic est d’environ 65 ans. La maladie est souvent agressive et répond mal aux traitements standard de chimiothérapie. L’utilisation d’anticorps anti-CD20 (rituximab) en combinaison avec la chimiothérapie (R-CHOP) a augmenté le taux de réponse, mais tous les patients ne parviennent pas à une réponse complète. La PCR clonospécifique est actuellement le gold standard pour la détection et la quantification des cellules tumorales dans le LCM. La cytométrie en flux multiparamétrique est en cours d’évaluation. Les données de la littérature montrant que la détection de la maladie résiduelle (MRD) après traitement est un facteur prédictif de rechute dans le LCM s’accumulent. Il est temps maintenant d’inclure la MRD dans l’évaluation de la réponse aux nouvelles molécules. Pour une approche de traitement préventif, certaines questions pratiques sont encore non résolues. Faut-il analyser la MRD sur le sang ou sur la moelle osseuse ? Combien de temps doit-on suivre les patients et à quel rythme ? Les analyses en cours des résultats de MRD des essais européens et du protocole Lyma devraient répondre à ces questions.

Mots-clés : Lymphome à cellules du manteau − Maladie résiduelle − Réponse moléculaire − Pronostic − PCR quantitative clonospéci-fique − Traitement préemptif.

Mantle cell lymphoma (MCL) is individualized in the WHO classification of non-Hodgkin lymphomas (NHL) and represents 6% of lymphomas. MCL is a malignant proliferation of CD5+ CD23- mature B cells carrying a t(11; 14) (q13; q32) translocation. This translocation involves the CCND1 locus (BCL1) which encodes cycline D1 on chromosome 11 and the locus of immunoglobulins heavy chains (IGH) on chromosome 14. It leads to overexpression of cycline D1, a protein involved in cell cycle regulation during the G1/S transition. Demonstrating the involvement of the CCND1 locus is part of current MCL diagnostic criteria. Despite precise phenotypic and molecular diagnostic criteria, MCL histopathological and genetic presentation is heterogeneous. This heterogeneity translates into a great diversity in the clinical presentation, course, and prognosis of the disease. The median age at diagnosis is about 65 years. The disease is often aggressive and responds poorly to standard regimens of chemotherapy. The use of anti-CD20 antibodies (rituximab) in combination with chemotherapy (R-CHOP) has increased the response rate, but not all patients achieve a complete response. Clonospecific PCR is currently the gold standard for detection and quantification of tumor cells in MCL. Multiparametric flow cytometry is under evaluation. Data from the literature showing that the detection of residual disease after treatment is predictive of relapse in MCL accumulate. It is now time to evaluate the efficacy of new therapeutic drugs by using MRD measurement. For a preemptive treatment approach, some practical issues are still unsolved. Should MRD be analyzed on blood or bone marrow samples? What are the best time points for monitoring? And for how long? Ongoing analysis of MRD results in European and Lyma trials should answer these questions.

Keywords: Mantle cell lymphoma − Minimal residual disease − Molecular response − Prognostic − Clonospecific quanti-tative PCR − Preemptive treatment.

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 185

Lymphome à cellules du manteau

LCM : une entité “moléculairement” bien définie, mais qui reste hétérogène biologiquement et cliniquement

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est individua-lisé dans la classification internationale des lymphomes non hodgkiniens de l’OMS, comme une entité distincte qui représente 6 % des lymphomes (1). L’âge médian au diagnostic est d’environ 65 ans. Le LCM est lié à une prolifération tumorale de lymphocytes B matures CD5+, CD23–, porteurs d’une translocation t(11;14)(q13;q32). Cette translocation implique le locus CCND1 (égale-ment appelé BCL1/PRAD) qui code la cycline D1 sur le chromosome 11 et le locus des chaînes lourdes des immunoglobulines sur le chromosome 14. La juxtaposi-tion du gène CCND1 et des séquences régulatrices des gènes des immunoglobulines conduit à la surexpression de la cycline D1, protéine impliquée dans la régulation du cycle cellulaire au moment de la transition G1/S. La démonstration de l’implication du locus CCND1 fait par-tie des critères diagnostiques actuels du LCM. Elle peut se faire par la mise en évidence en immunohistochimie de la surexpression de la protéine cycline D1 dans le tissu tumoral (figure 1A), par la détection de la sur-expression de l’ARN de la cycline D1 en PCR compétitive

(figure 1B), ou par la démonstration de la translocation soit en FISH sur le tissu tumoral (figure 1C), soit par PCR sur ADN (figure 1D). Les points de cassure sur le locus CCND1 sont cependant très hétérogènes et les techniques de PCR les plus répandues ne détectent que 30 à 40 % des translocations t(11;14).La définition immunophénotypique et moléculaire précise décrite ci-dessus est associée à une grande hétérogénéité histopathologique et génétique de ces tumeurs (2). Cette hétérogénéité se traduit par une grande diversité dans la présentation clinique, l’évolution et le pronostic. La plupart des patients consultent à un stade avancé de la maladie (70 % au stade IV de Ann Arbor). Ils présentent de multiples adénopathies, une splénomégalie et un enva-hissement de la moelle osseuse dans près de trois quarts des cas (60 % à 80 %). La présence de cellules tumorales dans le sang est observée chez 25 % à 50 % des patients et une atteinte du tractus gastro-intestinal est estimée dans 80 % des cas. La maladie est le plus souvent agressive et répond mal aux régimes standard de chimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), avec un taux de réponse complète (RC) qui n’excède pas 25 % et une progression rapide dans l’année qui suit le début du traitement. La survie globale (SG) est ainsi de seulement 3 ans en moyenne. L’utilisation

Figure �1. Mise en évidence d’une implication de la cycline D1 dans les LCM.

Immunohistochimie sur coupe tissulaire FISH interphasique sur coupe

Translocations t(11;14) détectées sur ADN par PCR

Hyperexpression de la cycline D1 par RT-PCR compétitive

Bcl1

11q13

1-5

BreakpointCCND1-Upstream CCND1-Downstream

163 kb 644 kb

(+)

(+)

(–)

A

B

C

D




d’anticorps anti-CD20 (rituximab), en association avec la chimiothérapie (R-CHOP), a permis d’augmenter le taux de réponse, mais seule une minorité de patients obtiennent une RC. La rechute survient généralement dans les 2 à 3 ans et la SG ne dépasse pas 5 ans (3).Ni l’index pronostique international (IPI) − utilisé pour les lymphomes diffus à grandes cellules B −, ni le FLIPI − index pronostique adapté aux lymphomes follicu-laires −, ne constituent de bons index pronostiques pour les LCM. Un index appelé MIPI (Mantle cell International Pronostic Index) a été développé récemment (4). Il est fondé sur 4 facteurs pronostiques indépendants : l’âge, le performance status, le taux de lactate déshydrogénase (LDH) sanguine et le nombre des leucocytes. Cet index permet de répartir les patients en 3 catégories :

✓ faible risque : 44 % des sujets, SG médiane non atteinte à 5 ans ;

✓ risque intermédiaire : 35 % des sujets, SG de 51 mois ;

✓ haut risque : 21 % des sujets, SG de 19 mois.

Problématiques de la MRD soulignées par les progrès thérapeutiques

Dès les années 1990, les cellules tumorales résiduelles étant considérées comme la source des rechutes, des procédures thérapeutiques − incluant une intensifica-tion de la chimiothérapie, suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (auto-CSH) − ont été envisagées chez les patients âgés de moins de 65 ans. À la suite de résultats décevants, il a été suggéré que la présence de cellules tumorales dans le greffon pouvait

participer aux rechutes après l’autogreffe. Cependant, les tentatives de purge, à la fois in vitro (5) et in vivo (6), se sont révélées le plus souvent inefficaces pour éradiquer la maladie détectée par PCR dans le greffon, excepté lorsque du rituximab était utilisé en purge in vivo (7). Bien que quelques données aient suggéré que l’administration d’un greffon purgé était associée à une meilleure survie sans événement, cela n’a jamais été réellement démontré.Avec l’introduction généralisée de nouvelles stratégies thérapeutiques telles que les protocoles d’immuno-chimiothérapie combinés à de fortes doses de radio-chimiothérapie, puis d’une auto-CSH chez les sujets jeunes, un nombre croissant de patients atteints de LCM obtient désormais des rémissions de longue durée (8).L’idée de démontrer une éventuelle “guérison” en recherchant la MRD est donc devenue de plus en plus pertinente.Les données de la littérature qui mettent en évidence que la détection d’une MRD après traitement est prédic-tive d’une rechute dans les LCM s’accumulent (tableau). Récemment, il a été montré, au sein du groupe européen des lymphomes du manteau (EU-MCL Network) que la détection d’une MRD après le traitement d’induction était prédictive de la durée de la réponse clinique (9), aussi bien chez les sujets âgés traités par immunochi-miothérapie combinée que chez les sujets jeunes chez lesquels ce traitement d’induction est suivi d’une auto-CSH (figure 2). La persistance ou non d’une MRD au cours de la première année suivant la fin de l’induction est, de plus, prédictive de l’évolution des patients (figure 3). Par ailleurs, l’essai concernant les sujets âgés a comparé l’efficacité de l’interféron à celle du rituximab en entre-tien. Le traitement d’entretien par rituximab a entraîné

Tableau. Principales études cliniques (> 20 malades) rapportant la valeur pronostique de la MRD dans les LCM.

Territoire analysé n Traitement Survie sans progression (MRD négative versus MRD positive)

p

Howard et al., J Clin Oncol 2002 (18)

Sang, moelle 25 R-CHOP 17 mois/19 mois NS

Pott et al., Blood 2006 (19)

Sang, moelle, greffon

27 TBI + ASCT + rituximab 92 mois/21 mois < 0,001

Geisler et al., Blood 2008 (20)

Sang, moelle 79 R-HD araC + R-ASCT NA/18 mois < 0,001

Pott et al., Blood 2010 (9)


190 R-CHOP + TBI + R-ASCT versus R-CHOP/R-DHAP

+ R-HD araC + TBI + R-ASCT(n = 109)

94 %/74 % (à 2 ans) 0,022

R-FC versus R-CHOP (n = 81)

77 %/34 % (à 2 ans) 0,015

Liu et al., Hematologica 2012 (21)


39 82 %/48 % (à 3 ans) NSNS



une durée de rémission significativement plus longue que celui par interféron (51 mois versus 24 mois [p = 0,0109]). Cet effet a été observé surtout pour les patients

présentant une MRD indétectable, car l’entretien par rituximab n’a pas pu prévenir les rechutes précoces chez les sujets gardant une MRD positive. Cela souligne que

Figure �2. Durée de rémission en fonction de la MRD après induction (études EU-MCL sujets jeunes et âgés poolés).

Mois

MRD détectée dans le sang (n = 205) MRD détectée dans la moelle osseuse (n = 144)

0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Nombre de patients à risqueSang (-) 139 97 59 32 5 1 0Sang (+) 66 40 21 5 2 0

Sang (-) : médiane non atteinteSang (+) : médiane 35p = 0,16

12 24 36 48 60 72

Mois

0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Nombre de patients à risqueMO < 0,0001 102 69 41 19 4 1 0MO ≥ 0,0001 42 27 13 2 0

MO < 0,0001 : médiane non atteinteMO ≥ 0,0001 : médiane 31p = 0,0118

12 24 36 48 60 72

Figure �3. Durée de rémission en fonction de la MRD durant la première année post-induction.

Mois depuis la retransfusion

Sujets jeunes : MRD post-autogreffe Sujets âgés : MRD post-R-CHOP ou R-FC

0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Nombre de patients à risqueSang (-) 79 64 44 16 2 0Sang (+) 24 17 11 6 0

Sang (-) : médiane non atteinteSang (+) : médiane 29p < 0,0001

12 24 36 48 60 72

Mois depuis la fin de l’induction

0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Nombre de patients à risqueSang (-) 52 38 23 13 2 1 0Sang (+) 23 16 5 2 0

Sang (-) : médiane non atteinteSang (+) : médiane 20p = 0,0005

12 24 36 48 60 72




l’effet du traitement d’entretien semble dépendre de la masse tumorale résiduelle à la fin de l’induction et renforce l’importance d’une chimiothérapie d’induction très efficace (10).

Quelle(s) technique(s) pour l’étude de la MRD ?

Technique de référence : PCR quantitative clonospécifiqueDans les LCM, 2 marqueurs spécifiques de la population tumorale peuvent être utilisés pour la détection et le suivi de la MRD.

✓ La translocation t(11;14), signature de la maladie, pourrait être un marqueur de choix, mais, malheureu-sement, la dispersion des points de cassure sur le chro-mosome 11 ne permet pas toujours l’amplification de la zone de jonction 11/14. Ce marqueur ne peut donc être utilisé pour la détection de la MRD que chez 30 à 40 % des patients.

✓ La zone de jonction VDJ du réarrangement codant la partie variable de la chaîne lourde (IgH) de l’immuno globuline tumorale est le deuxième mar-queur, communément utilisé dans les syndromes lym-phoprolifératifs B. La séquence VDJ est une séquence

d’ADN unique, générée pendant la recombinaison génique du locus 14q32 au stade pré-B de la diffé-renciation B. L’utilisation de la jonction VDJ comme marqueur tumoral est particulièrement adaptée aux LCM, car, contrairement aux cellules des lymphomes folliculaires, les cellules tumorales des LCM ne sont pas exposées aux mutations somatiques des idiotypes, ce qui rend le réarrangement VDJ stable au cours de l’évolution de la maladie.

La PCR clonospécifique est actuellement la technique de référence pour la recherche et la quantification des cellules tumorales (9). Dans cette technique, la jonction des segments géniques VDJ est séquencée après ampli-fication (figure 4). Un oligonucléotide complémentaire de la région VDJ, spécifique du clone tumoral du patient, est alors choisi, synthétisé et utilisé comme amorce de PCR avec un oligonucléotide consensus JH dans une réaction de PCR quantitative (Q-PCR) en temps réel. Cette technique est effectuée et les résultats sont interprétés selon des normes définies au sein du groupe européen EU-MRD (11). La Q-PCR a été conçue pour atteindre une sensibilité de 10– 5, la négativité de la MRD étant définie comme une Q-PCR négative avec une sensibi-lité d’au moins 10– 4. La réponse moléculaire est définie comme une MRD négative dans le sang périphérique

Figure �4. Différentes étapes de la quantification par Q-PCR clonospécifique.

G

N1 N2

240 250 260A A A G C C T T G C G G C G G A T T A C G A T T T T T G G A G T G G

350 106

1 3 5 7 9 11 13 15 17

Nombre de cycles

Courbe de la PCR

Nom

bre

de co

pies

19 21 23 25 27 29 31 33 35

300 106

250 106

200 106

150 106

100 106

50 106

0

Amplification du clone tumoral au diagnostic

Choix de l’amorce clonospécifique PCR quantitative des points de suivi comparée à une gamme de référence faite à partir du prélèvement tumoral initial

Séquençage de la jonction VDJA

C

B

D



et/ou la moelle osseuse. Elle fait l’objet de contrôles de qualité biannuels. Trois laboratoires de CHU français sont actuellement engagés dans le groupe lymphome EU-MRD (Créteil-Mondor, Paris-Necker et Grenoble). Ces contrôles de qualité ont également démontré qu’il était possible d’utiliser la t(11;14) dès lors qu’elle était amplifiable par PCR, avec la même sensibilité et la même gamme quantitative que la PCR IgH.On estime à 75 % le nombre de patients qui peuvent être suivis par ces techniques. La principale cause d’échec est l’absence de marqueur tumoral identifiable, le plus sou-vent par absence de disponibilité de matériel tumoral suffisamment envahi au diagnostic. L’ADN du diagnostic est en effet indispensable non seulement pour l’identi-fication du clonotype, mais aussi pour la réalisation des gammes de quantification associées à chaque recherche de MRD. Plus rarement, l’échec est lié à l’impossibilité d’obtenir une gamme de quantification linéaire. Deux techniques moléculaires récemment décrites peuvent alors être utilisées. L’une, peu différente de la technique classique, utilise la même séquence clonospécifique VDJ, mais la réaction de Q-PCR est orientée vers le seg-ment VH (12). Elle permet, en utilisant une amorce et une sonde se fixant sur le segment VH, d’éliminer les échecs liés à des mutations au niveau de l’amorce ou de la sonde JH. L’autre technique, publiée plus récem-ment par l’équipe grenobloise, implique le clonage du réarrangement VDJ tumoral dans un plasmide qui est ensuite utilisé pour réaliser la gamme de calibration (13). Elle nécessite un savoir-faire dans l’utilisation des plasmides en routine hospitalière mais a montré une parfaite concordance avec la technique de référence.

CMF : en cours d’évaluationLa cytométrie en flux (CMF) multiparamétrique permet une détection spécifique des cellules tumorales avec une sensibilité de 10– 4 (14). Avant le traitement, les approches moléculaires et cytométriques sont com-parables dans la détection de la MRD dans la moelle osseuse ou le sang. Cependant, au cours du suivi, la technique moléculaire reste plus sensible. Cela pourrait changer dans un proche avenir avec l’utilisation systé-matique des cytomètres de nouvelle génération ainsi que l’utilisation de nouvelles combinaisons d’anticorps, permettant une détection plus précise des aberrations phénotypiques et l’identification fine de populations rares. Ces techniques sont en cours d’évaluation au sein du groupe européen de l’EU-MRD.

FICTION : un échecLa FISH quantitative est théoriquement applicable à l’étude de la MRD. Cependant, la FISH 4 couleurs utilisant

le locus de point de cassure CCND1 sur le chromosome 11 et le locus IgH sur le chromosome 14, avec 2 sondes de couleurs différentes situées de part et d’autre des points de cassure (soit 4 sondes pour les 2 loci), a une sensibilité estimée à 10– 3. Ces techniques FISH peuvent être couplées à un immunomarquage détectant l’expression d’un anti-gène de tumeur dans le cas de la FICTION (Fluorescence Immunophenotyping and interphase Cytogenetics as a Tool for the Investigation Of Neoplasms). Dans le LCM, l’antigène tumoral testé a été la cycline D1, mais son marquage reste difficile. L’analyse de l’expression des gènes dans les LCM devrait permettre de développer de nouveaux marqueurs tumoraux pour cette technique.

PerspectivesRécemment, des techniques permettant de détecter des translocations situées en dehors des clusters domi-nants utilisés pour construire les PCR de routine ont été décrites. Une des plus séduisantes est la Tiling CGH-array (tCGH) [15]. Elle correspond à une simple modification de l’utilisation des puces de génomique comparative (Comparative Genomic Hybridization-array [CGH]) clas-siques qui permet l’identification rapide et simultanée de réarrangements récurrents équilibrés. Cette tCGH peut être effectuée dans n’importe quel laboratoire maîtrisant la CGH, et elle pourrait permettre l’identifi-cation du point de cassure t(11;14) chez 90 % des sujets.Une autre avancée technologique qui pourrait modi-fier nos pratiques est le séquençage haut débit ou Next Generation Sequencing (NGS). Cette technique permettrait d’identifier un marqueur tumoral (translocation ou réar-rangement) pour la majorité des patients, en particulier chez ceux actuellement non analysables du fait d’une trop faible infiltration tumorale périphérique. L’utilisation du NGS pour quantifier directement la MRD en dénombrant les réarrangements tumoraux présents dans l’échantil-lon (séquençage en profondeur) a été très récemment rapportée dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (16), et elle est en cours d’étude dans les LCM. La limite essentielle restera la quantité de matériel analysé.

Détection de la MRD : pour quoi faire ?

Accélérer l’évaluation des nouvelles thérapeutiques (8)Comme mentionné ci-dessus, le LCM est une maladie rare, mais la gamme des thérapies ciblées potentielles est en constante augmentation. L’identification de nou-veaux critères de jugement de l’efficacité thérapeutique, plus fiables que la simple réponse clinique, mais plus rapides à mettre en œuvre que la survie sans événe-



Prolonger la

Traitement jusqu’à progression de la maladie 1Évaluation du traitement après 6 cycles 1

Pour prolonger la survie*1. Résumé des Caractéristiques du Produit Vidaza®.* Le traitement par Vidaza® a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez les patients sous traitements conventionnels soit une différence de 9,4 mois avec une valeur p=0,0001 avec le test de log-Rank stratifié.

Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant 1 : - un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS) ; - une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif ; - une leucémie aiguë myéloblastique

(LAM) avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

VIDAZA (azacitidine) 25 mg/ml, poudre pour suspension injectable COMPOSITION Un flacon contient 100 mg d’azacitidine, excipient : mannitol (E421). Après reconstitution, chaque ml de suspension contient 25 mg d’azacitidine. INDICATIONS Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant : • un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS) • une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif • une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). POSOLOGIE/MODE D’ADMINISTRATION(*) Les patients doivent recevoir une prémédication par anti-émétiques contre les nausées et les vomissements. Posologie : La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours). Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie. Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient ; il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose. Insuffisance hépatique sévère : les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables. Patients âgés : Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé ; il pourra être utile de contrôler la fonction rénale. Enfants et adolescents : ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans. Analyses de laboratoire : un bilan hépatique et une mesure de la créatinine et du bicarbonate sériques doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement. Mode d’administration : Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients. Tumeur hépatique maligne à un stade avancé. Allaitement. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI(*) : Toxicité hématologique : Le traitement par l’azacitidine est associé à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles. Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique. Il devra être conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie. Insuffisance hépatique : Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30 g/l. Insuffisance rénale : Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine en voie intraveineuse en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/l associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/l), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide. En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/l) ou d’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée. Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement à leur médecin une oligourie et une anurie. En cas d’insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins. Analyses de laboratoire. Un bilan hépatique et une mesure

de la créatinine et du bicarbonate sériques doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement. Affections cardiaques et pulmonaires : La sécurité d’emploi et l’efficacité de Vidaza n’ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable ou d’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus de l’étude clinique pivot. INTERACTIONS(*) : D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST) ; la survenue d’interactions liées à ces enzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable. La survenue d’effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l’azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable. Aucune étude formelle d’interaction clinique médicamenteuse n’a été réalisée concernant l’azacitidine. FECONDITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT(*) : Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes : Les hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Grossesse : Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d’une nécessité clairement établie. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le foetus. Allaitement : contre-indiqué. Fécondité : Il n’existe pas de données concernant les effets de l’azacitidine sur la fécondité humaine. Déconseiller aux hommes de concevoir pendant le traitement. Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme. CONDUITE DES VEHICULES ET UTILISATION DES MACHINES(*) : La prudence est recommandée ; des effets indésirables ont été rapportés tels que de la fatigue pendant le traitement. EFFETS INDESIRABLES(*) : Lors des essais cliniques d’enregistrement, les réactions indésirables signalées le plus fréquemment lors du traitement par l’azacitidine ont été les réactions hématologiques (71,4%), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3 4), les événements gastro-intestinaux (60,6%), notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1 2), et les réactions au site d’injection (77,1% ; généralement de grade 1 2). Les réactions indésirables graves relevées le plus fréquemment (> 2%) lors de l’étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) et également signalées lors des études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0%) et des anémies (2,3%). Les autres réactions indésirables graves signalées ont été notamment des infections telles que septicémies sur neutropénie et des pneumonies (certaines d’issue fatale), des thrombocytopénies et des événements hémorragiques. De plus, de graves réactions d’hypersensibilité (0,25%) ont été décrites chez des patients sous azacitidine. En cas de réaction de type anaphylactique, le traitement par l’azacitidine doit être immédiatement interrompu. Des anomalies rénales, allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique et d’une hématurie à l’acidose tubulaire rénale, à l’insuffisance rénale et au décès, ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas d’insuffisance hépatique, de coma hépatique progressif et de décès ont été rapportés pendant le traitement par l’azacitidine. SURDOSAGE(*) : Traitement symptomatique. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES(*) : Agents antinéoplasiques, analogues de la pyrimidine ; code ATC : L01BC07 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. NUMEROS ET DATE D’AMM : EU/1/08/488/001 ; CIP 34009 391 265-8 (1 boîte de 1 flacon) ; AMM du 17 décembre 2008. Spécialité agréée à l’usage des collectivités et divers services publics, inscrite sur la liste de rétrocession et sur la liste des spécialités prises en

charge en sus de la T2A. PRIX : 354,000 € HT par UCD (927 476-2). TITULAIRE DE L’AMM : Celgene Europe Limited, Royaume-Uni. Représentant en France Celgene S.A.R.L., 16-18 rue du Quatre Septembre, 75002 Paris (*). Pour une information complète, consulter le RCP du médicament disponible sur le site de l’Afssaps. (Mise à jour 12/2011).

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R é f é r e n c e s

ment ou la SG, est souhaitable. L’intérêt de la mesure de la MRD dans ce contexte est en cours d’évaluation, en particulier par comparaison avec les techniques d’imagerie, notamment le PET scan (protocole Lyma, principal investigateur S. Le Gouill).

Traitement préemptifDès lors que la mise en évidence d’une rechute molé-culaire prédit la rechute clinique (9), la question de la mise en place de traitements préemptifs dès l’identifi-cation d’une résurgence des cellules pathologiques se pose. La faisabilité de cette approche a été démontrée par le groupe nordique (17). Une étude de la cinétique des rechutes après réémergence du clone tumoral est en cours d’évaluation dans le protocole européen des sujets jeunes. Après analyse des premiers résultats du Lyma, cette étude devrait conduire au dessin du futur protocole européen des sujets jeunes.

Des questions pratiques non résolues

Territoire à analyserL’étude de la réponse moléculaire au traitement d’induc-tion dans la moelle osseuse semble plus prédictive de la rechute que l’étude dans le sang (figure 2, p. 187) [9]. En revanche, après traitement d’induction, le sang semble le territoire de prédilection pour la détection de la MRD. Ces données devraient être confirmées dans le protocole Lyma.

Rythme du suivi moléculaire Le rythme de suivi idéal n’est pas défini. Actuellement, la tendance est de rapprocher les points de suivi les 2 premières années, puis d’espacer à 1 point tous les 6 mois ou 1 an. L’étude de la cinétique des rechutes nous apprendra peut-être qu’un patient négatif après induction doit être analysé 2 fois par an pendant 3 ans, puis tous les 3 mois par exemple.

Durée du suivi moléculaireActuellement, les patients sont soit suivis jusqu’à la rechute (protocole européen des sujets âgés), soit le plus souvent pendant 4 ans. Cependant, les courbes de survie de ces patients, bien que très améliorées en termes de SG ne montrent toujours pas de “plateau”, image qui est compatible avec la notion de “guérison”. Dans ce contexte, la définition d’une date d’arrêt d’étude est très arbitraire. De façon pragmatique, on peut sug-gérer qu’elle se superpose au suivi clinique.

Conclusion

Ainsi, par l’amélioration des moyens thérapeutiques et des techniques permettant de suivre finement l’évo-lution de la maladie, la MRD est en passe de devenir une technique de routine hospitalière dans la prise en charge des patients souffrant d’un LCM et traités à visée curative. ■

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