L'IPTi mieux qu'un vaccin

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  • LIPTiLIPTi: :

    mieuxmieux quunquun vaccinvaccin ??

    Marcel Hommel

    Liverpool School of Tropical Medicine

  • GRANDES LIGNES DE LA REPONSE IMMUNE DANS LE PALUDISME

    un enfant n de mre immune est protg pendant les premiers mois de sa vie, par transfert passif de l'immunit maternelle.

    l'enfant est expos commence dvelopper sa propreimmunit: un processus lent, avec risque d accs palustre clinique, parfois grave

    l'ge scolaire, les accs palustres diminuent de frquence et de gravit: c'est le stade de l'immunit 'anti-maladie'

    ventuellement un stade de prmunition, avec non seulementune tolrance clinique,, mais des accs cliniques de courte dure et faible parasitmie.

    un stade d'immunit complte et strile ne sera jamais atteint

  • Pourquoi limmunit se dveloppe-t-ellesi lentement chez lhomme ?

    polymorphisme parasitaire trs important

    complexit de linoculum dans les infections naturelles, infections rptes, etc

    variation antignique

    * Facteurs gntiques lis l hte

    La prsentation initiale peut inhiber une rponse immune efficace (par exemple. effet desrythrocytes infectes sur la maturation des cellules dendritiques, ou effet de la cascade de cytokines dans laccs palustre)

  • Concept crucial: immunitest age-dpendente

    Aprs un certain nombre dannesdexposition rpte au paludisme, lenfant atteint un stadedimmunit anti-maladie, puis de prmunition

    Limmunit aux formes svrse est atteinte assez rapidement, puis peu peude moins en moins daccs palustres cliniques, sans diminution effective des densits parasitaires

    Eventuellement, la densit parasitaire diminue galement

    La prmunition peut tre atteinte beaucoup plus rapidement chez ladulte? (exemple des tudes chez les transmigrants en Irian Jaya)

  • PALUDISME ET GROSSESSE

    Paradoxe Paradoxe de de limmunit limmunit antianti--palustre palustre chez les femmes enceintes chez les femmes enceintes vivant en zone vivant en zone dendmie dendmie intense:intense:

    avant avant la la grossessegrossesse: : tat tat de de prmunitionprmunition, , survenue survenue occasionnelle dinfectionsoccasionnelle dinfections, , mait mait paludisme clinique est rare

    pendant la pendant la grossessegrossesse, , perte apparente perte apparente de de limmunitlimmunit, , particulirement particulirement chez les chez les primiparesprimipares, avec infection , avec infection du du placenta.placenta.Paludisme clinique, qui peut tre grave, avec anmie grave de la mre et faible poids la naissance du bb

    aprs la aprs la grossesse grossesse : : transmission dune immunit protectrice effective au nouveau-n qui durera pendant prs de 6 mois

  • Contribution des donnes du gnome de Plasmodium falciparum notre la connaissance de limmunit

    pas grand chose jusquici

    mais thoriquement::

    accs la squence des antignes importants

    identification de nouveaux antignes protecteurs (vaccinologie)

    donnes de protome et transcriptome permettant de dissquer la rponse immunitaire, par exemple expression spcifique de certaines molcules certains stades par micro-arrays

  • A QUOI VA SERVIR UN VACCIN ?

    aider lenfant passer du stade sans immunitau stade de protection/prmunition sans avoir le risque de morbidit et de mortalit normalementassoci ces annes dacquisition de limmunit

    fournir une protection durable

  • COMMENT DEVELOPPER UN VACCIN ?

    vivant, non attenu-sporozoites-merozoites-gametes

    vivant, attenu (X-irrad) organisms tus sous-unit molculaire toxine/toxoid polypeptide recombinant peptide synthetic ADN

  • CONTRAINTES AU DEVELOPPEMENTDUN VACCIN ?

    Parasitologiques: Complexit, cibles de surface diffrentes auxdiffrents stades, spcificit de souche, variation antignique

    Immunologiques: restriction MHC, ncessit dpitopes T et B risque damplification

    Contraintes associes au modle exprimental: souris vs primate vs humain

    Contraintes pidemiologiques: dose unique + challenge/boosting naturel, chaine du froid

    Contraintes financires: norme bonne volont internationale

  • LES ANTIGENES VACCINANTS POSSIBLES

  • LES DIFFERENTS VACCINS

    CSP Spf66 vaccins cocktails: mlange dantignes, cibles multiples, nouveaux adjuvants plus de 15 vaccins en tude clinique actuellement RTS,S est peut etre le plus encourgeant

  • Peut tre une touche de magie ?

  • CHIMIOPROPHYLAXIE ET IMMUNITE

    La chimioprophylaxie long-terme par la chloroquine chez les enfants (ounivaquinisation) na pas empch lacquisition dune immunit (eg projetGarki au Nigeria ou tudes en Gambie)

    episodes cliniques moins frquents et moins graves

    rduction significative de la morbidit et de la mortalit

    pas de rduction significative de la prvalence parasitaire

    effet rebond en fin dintervention

    De telles interventions ont permis le dveloppement dune immunitdpendante de lage, tout en rduisant le risque de complications graves et de mortalit. A lexeption de certains pays (dont Madagascar), la nivaquinisation na jamais t utilise de faon oprationnelle, et nest plus vraiment une option actuellement vue la rsistance la chloroquine

  • LA NIVAQUINISATION A MADAGASCAR

    Pratique avec la chloroquine entre 1949 et 1979, chez tous les enfants depuis la naissance jusqu leur sortie de lcole (plus quelques autres groupes risques, dont travailleurs trans-migrants).

    Couverture estime 32% de la population (70% en 1978 ?)

    Total de 41 millions de boites de chloroquine utilises

    Cout estim 198 millions de FMg en 1979 (approx. quivalent 600,000 par an)

    Effet rebond significatif aprs arrt de lintervention en 1979:

    Nombre de cas recenss augmente de 4,2% en 1979 28,3% en 1981 avec double de mortalit (1.160 en 1980 1,940 en 1981).

  • TPIe= TRAITEMENT PREVENTIF INTERMITTENT CHEZ LENFANT par opposition au TPI chez la femme enceinte

    En fait, ce dont il sagit= TRAITEMENT PRESUMPTIF DE MASSE

    NOUVEAU CONCEPT DINTERVENTION:

    INTERMITTENT PREVENTIVE TREATMENTIN INFANTS

    (IPTi)

  • cette intervention est operationellement plus raliste que la nivaquinisation, Le but de lIPTi est galement de rduire la morbiditet la mortalit due au paludisme, en permettant linfection de se faire mais, intervalles rguliers, de donner lenfant une chance de recuprerentre infections.

    Thoriquement, ce type dintervention devrait interfrer encore moins que la nivaquinisation sur le dveloppement normal de limmunit

    INTERMITTENT PREVENTIVE TREATMENTIN INFANTS

    (IPTi)

  • LES ETUDES EN COURS DUCONSORTIUM IPTi

    KENYAEldoret

    MOZAMBIQUEManhica

    GHANANavrongoKumasiTamale

    GABONLambarene

    La plupart avec S/P en monothrapie

    TANZANIASP/LapDap/Mefloquine

  • Exprience de Tanzanie/IFAKARA2000-2005

    (David Schellenberg et collaborateurs)

    SP donn au moment des vaccinations de routine (PEV)En 3 prises a 2, 3 et 9 mois

    Rduction de 50% de lincidence des anmies graves Rduction de 59% des accs palustres cliniques

    Pas deffet rebond Persistence dune protection significative 12 mois aprs

    larrt de lintervention

  • PROBLEMES POSSIBLES ?

    Effet de IPTi sur lefficacit des vaccinations de lenfant ou la logistique du PEV ?

    Faut-il continuer aprs les vaccinations ?

    Peut on appliquer les rsultats de Tanzanie des zones de moindre endmie ?

    Choix du mdicament ?