Lettre de biotechnocentre n° 62

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Les Biosciences

en Région centRe

SOMMAIREOnt collaboré à la rédaction de cette lettre : Luigi Agrofoglio ; Christian Andres ; Pierre-Marie Handrault ; Hélène Bénédetti ; Marc Bertrand ; Christian Breton ; Franck Brignolas ; Norbert Bromet ; Bertrand Castaing ; Jean-Claude Chénieux ; Marlène Chirault ; Jean-Louis Dacheux ; Catherine Dagorn-Scaviner ; Dimitri Daudu ; Wissem Deraredj ; Sophie Ehrhardt ; Claire Elfakir ; Éric Eveno ; Audrey Gambade ; Francis Gauthier ; Nathalie Guivarc’h ; Julien Haran ; Améziane Herzine ; Éric Lespessailles ; Michel Monsigny ; Marion Morgand ; Laure Peyta ; Philippe Roingeard ; Henri Salmon ; Amandine Serrano ; Hechmi Toumi ; Marie-Claude Viaud-Massuard.Secrétariat : Nathalie Riche

• Éditorial de la Présidente

• Actualités de Biotechnocentre ° Les nouveaux conseils de l’association depuis janvier 2015

° Les doctorants à l’honneur au 27e colloque

• Laboratoire en Région Centre ° Imagerie Multimodale Multiéchelle et Modélisation du Tissu Osseux

et articulaire (I3MTO)

• Spécificités régionales ° Ambition Recherche & Développement 2020 : « COSMETOSCIENCES », la

région Centre-Val de Loire se fédère autour de la cosmétique ° Polepharma, le cluster français de la production pharmaceutique ° Entreprises et startups (R&D Biotechnologie) de la région Centre

• Liste des thèses

• Brèves biotechnologiques ° De nouveaux OGM (PGM) prometteurs ? ° OGM toujours, … en dehors du laboratoire, point de salut… ° Fonctions régulatrices potentielles pour des molécules naturelles

d’ARN double brin présentes dans les cellules humaines ° L’évolution… en dehors des gènes !!! ° Un facteur de croissance indispensable pour fabriquer de nouveaux neurones ° Exec&Share : Un service Web pour la recherche reproductible ° 3e Assises Industrielles du LabEx MAbImprove - Jeudi 2 juillet 2015 à Tours ° Des espoirs pour traiter les patients atteints de mucoviscidose

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Chers membres et amis,

Le 27e colloque de Biotechnocentre : Quel succès cette année ! Avec plus de 135 participants dont

57 doctorants, 28 conférences et une soixantaine de posters, nous avons encore réussi notre pari

de faire communiquer entre eux des chercheurs de disciplines très différentes du monde du vivant.

La mobilisation des doctorants et les témoignages des lauréats du colloque, doctorants de l’école

doctorale 549 SSBCV, nous le montrent et je vous engage à les découvrir dans les premières pages

de cette Lettre d’information. Que soient aussi remerciés, dans cet édito tous ceux et celles qui par

leur présence et leur participation à ce colloque s’engagent dans cette association et en assurent

la pérennité. La diversité et la qualité des travaux scientifiques présentés montrent le dynamisme et

la richesse de la recherche en Région Centre. Je remercie aussi, les collègues venus de Marseille,

Toulouse ou encore Paris d’avoir fait partager à la salle le fruit de leurs recherches des plus passion-

nantes. Je n’oublie pas les industriels qui sont aussi venus témoigner de la nécessité des collabora-

tions avec les laboratoires du secteur public pour faire avancer l’innovation ! La tribune leur est ou-

verte. Cette année encore, les soutiens financiers de nos partenaires privés, de l’école doctorale 549

SSBCV, de la Délégation Centre Limousin Poitou-Charentes du CNRS, du Centre INRA Val de Loire,

des universités de Tours et d’Orléans ont permis de financer les prix des doctorants, qu’ils soient ici

très sincèrement remerciés. Enfin, au nom du Conseil d’Administration et du Conseil Scientifique et

Technique de Biotechnocentre, je remercie le Conseil régional de la Région Centre pour son soutien

financier mais aussi moral à la préparation du Colloque. Sans ces aides Biotechnocentre ne serait

pas tout à fait le même!

C’est d’ailleurs lors du bilan de ce colloque que nous avons décidé d’innover nous aussi à Biotech-

nocentre en initiant dès l’année 2015, en parallèle du colloque annuel, un nouveau format d’une

Journée Scientifique qui impliquera d’avantage les chercheurs du secteur privé. Elle aura lieu le 26

juin prochain et nous diffuserons très prochainement les informations et modalités de participation.

Alors restez à l’écoute ! Enfin, notez et réservez aussi dès à présent dans vos agendas les prochaines

dates du colloque Biotechnocentre 2015 : les 15 et 16 octobre.

Afin de continuer nos missions je vous engage aussi à lire les informations concernant le dernier

ARD2020 Cosmactifs lauréat au niveau de la Région Centre qui a débuté en 2015 et qui vient com-

pléter les deux déjà engagés depuis 2 ans.

Je vous souhaite chers membres et collègues une très bonne lecture de cette 62e lettre et vous attend

encore nombreux aux prochaines manifestations organisées par votre réseau biotechnocentre.

Nathalie Guivarc’h

Présidente de BiotechnocentreÉdito

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Moments choisis du 27e colloque

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Les nouveaux conseils de l’association depuis Janvier 2015

Conseil d’Administration

Présidente

• Nathalie Guivarc’h, Professeur, EA 2106, UFR

des Sciences et Techniques, Université de Tours

Vice-présidents

• Christian Andrès, Professeur, INSERM, U930,

CHU, Tours

• Marie-Claude Viaud-Massuard, Professeur,

EA 6306, Faculté de Pharmacie, Université de

Tours

Secrétaire et secrétaire adjoint

• Hélène Benedetti, Directeur de Recherche

CNRS, CBM Orléans

• Henri Salmon, Directeur de Recherche Ho-

noraire, INRA, Tours-Nouzilly

Trésorier et trésorier adjoint

• Marc Bertrand, Chef de Département « Re-

cherche Biopharmaceutique », Technologies

Servier, Orléans

• Christian Breton, Chargé de Recherche,

UAGPF, INRA Orléans-Ardon

Responsable « Lette d’information » et cor-

respondant CNRS• Bertrand Castaing, Directeur de Recherche

CNRS, CBM Orléans

Correspondant PME• Norbert Bromet, Directeur Honoraire Biotec

Centre, Orléans

• Sophie Ehrhardt, Chargée de mission innova-

tion biomédicaments, Polepharma, Tours

Correspondant INRA• Catherine Beaumont, Directrice de l’INRA

Centre Val de Loire

Correspondant École Doctorale• Franck Brignolas, Professeur, EA 1207, Uni-

versité d’Orléans

Commission École Doctorale Santé, Sciences

Biologiques et Chimie du vivant (SSBCV) du

PRES Orléans-Tours• Philippe Roingeard, Professeur, UMR 966,

INSERM, Université de Tours

• Luigi Agrofolio, Professeur, ICOA, UMR 7311,

Université d’Orléans

Conseil Scientifique et Technique

• Jean-Claude Chénieux, Professeur Honoraire à l’Université de Tours, Membre d’honneur

• Jean-Louis Dacheux, Directeur de Recherche Honoraire CNRS

• Nicolas Dubouloz, Directeur de la Recherche et de la Technologie du Conseil Régional du Centre

• Francis Gauthier, Professeur Emérite, Univer-sité de Tours

• Didier Georgeault, Délégué Régional à la Recherche et à la Technologie

• Emmanuel Lesigne, Vice-président du conseil scientifique (CS), chargé de la recherche, des études doctorales et de la valorisation, Univer-sité François-Rabelais, Tours.

• Michel Monsigny, Professeur Emérite, Uni-versité d’Orléans, Membre d’honneur

• Christine Rousselle, Vice-Présidente de la Politique Recherche de l’Université d’OrléansA

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Doctorants à l’honneur au 27e colloque

Depuis janvier 2012, un partenariat a été établi entre Biotechnocentre et l’École Doc-torale 549 ‘Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant’ commune aux Universités d’Orléans et de Tours. Ce partenariat vise à développer l’animation de l’École Doctorale (ED) dans le cadre du colloque annuel organisé par l’association. Suite au succès que nous avons connu en 2012 et 2013, un nouvel appel à résumé a été émis par l’ED au printemps 2014. Les membres du Bureau ont retenu 12 doctorants pour des présentations orales (3 doctorants par filière) et 48 doctorants pour des présentations sur affiche (12 doctorants par filière). Deux prix de 1000 e ont été attribués aux deux meilleures présentations orales (toutes filières confondues), huit prix de 250 e ont récompensé les huit meilleures affiches.

Les membres du bureau de l’Ecole Doctorale 549 SSBCV et des Conseils d’Administra-tion, Scientifique et Technique de Biotechnocentre, remercient vivement tous les doctorants qui ont participé au 27ème Colloque. Nous avons tous souligné la qualité scientifique de vos présentations (orales et affiches), la clarté de vos propos et le soin apporté aux supports de vos travaux. Nous comptons sur votre présence à notre prochain colloque qui se dérou-lera à Seillac les 15 et 16 octobre 2015.

• Prix « Communication orale »LL-37: un peptide antimicrobien à la fois substrat et inhibiteur de cathepsinesLes cathepsines à cystéine participent à l’hydrolyse et à l’inactivation de certains peptides/protéines antimi-crobiens tels que la protéine du surfactant (SP-A), la lactoferrine, le secretory leucocyte peptidase inhibitor (SLPI) et les b-défensines 2 et 3 chez les patients atteints de mucoviscidose, favorisant ainsi la colonisation des poumons par des bactéries opportunistes (P. aerugino-sa, S. aureus). Notre étude a porté sur la capacité des cathepsines à hydrolyser un autre peptide antimicro-bien, LL-37 qui est important dans l’immunité innée. Les cathepsines S et K de macrophages alvéolaires dégradent efficacement LL-37 et inactivent son activité antimicrobienne vis-à-vis de P. aeruginosa et S. aureus. À l’inverse la cathepsine L est inhibée par LL-37 via un mécanisme compétitif et réversible (Ki = 150 nM). En plus de leur rôle dans la dégradation matricielle, les cathepsines pourraient être impliquées dans le déve-loppement des infections observées lors de pathologies inflammatoires telle que la mucoviscidose.

Pierre-Marie ANDRAULT (Pathologies Respiratoires, Inserm UMR U1100, Univ., Tours)« J’ai beaucoup apprécié la diversi-té des thématiques abordées durant ce colloque. C’est aussi l’occasion d’échanger avec d’autres docto-rants et chercheurs dans une atmosphère conviviale. Biotechnocentre est une bonne opportunité de pré-senter ses travaux de thèse et j’encourage vivement les doctorants à y participer. »

• Prix « Affiche » Filière ALe peptide humain LL-37 augmente la migration et le calcium intracellulaire dans les cellules cancéreuses par activation des canaux TRPV2 et BKCaInitialement caractérisé pour ses propriétés antimicro-biennes, le peptide humain LL-37 est retrouvé surex-primé dans plusieurs types de cancer. Dans un modèle murin, il favorise le processus métastatique de cellules

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tumorales mammaires mais son mécanisme d’action reste inconnu. Dans une lignée de cellules tumorales mammaires, MDA-MB-435s, l’application de LL-37 augmente la migration cellulaire. Le processus de mi-gration est souvent associé à la signalisation calcique. Par des analyses de fluorimétrie et de patch clamp, nous avons montré que LL-37 augmente fortement le cal-cium intracellulaire par l’activation du canal calcique

TRPV2 et du canal potassique BKCa. L’inhibition de ces canaux bloque la migration cellulaire induite par LL-37. L’identification de ces 2 canaux ioniques donne de nouvelles per-ceptives d’études précliniques et cliniques pour comprendre l’action de LL-37 dans le processus de dissé-mination des cellules cancéreuses.

Audrey GAMBADE (NCC, Inserm U1069, Univ., Tours)« La multidisciplinarité des communications, orales et posters, permet de s’ouvrir à différents domaines et d’échanger dans un cadre convivial avec d’autres doctorants et acteurs de la recherche. Le colloque Bio-technocentre a vraiment été une expérience très enri-chissante que je conseille à tous les doctorants. »

• Prix « Communication orale »Etude des processus de dispersion de Monochamus galloprovincialis, vecteur du nématode du pin : le rôle potentiel de la chaîne pyrénéenne.

Le nématode du pin (Bursaphelenchus xylophilus) est une espèce nord-américaine. Ce nématode est à l’ori-gine de dégâts considérables dans les forêts naturelles et les plantations de pins dans ses zones d’introduction en Europe et en Asie. Depuis son arrivée au Portugal en 1999, il a rapidement colonisé une grande par-tie du pays et a été détecté dès 2008 en Espagne où il poursuit son expansion. La dispersion naturelle du nématode en Europe est assurée par M. galloprovincia-lis (Coleoptera, Cerambycidae). Nous avons combiné une approche génétique pour estimer la dispersion « in situ » du coléoptère et un modèle de diffusion afin de

prédire la propagation du nématode et de son vecteur en Europe. Nos résultats montrent que le relief pyré-néen est une barrière naturelle à la propagation de M. galloprovincialis et du nématode qu’il porte, bien que les altitudes plus faibles aux extré-mités du relief semblent constituer des couloirs de dispersion.

Julien HARAN ((URZF, INRA, Orléans)« Biotechnocentre est un excellent moyen de s’ouvrir aux disciplines voisines, tout en découvrant des ap-proches transversales applicables à son modèle. On

y rencontre une ambiance conviviale qui favorise les interactions, à ne pas manquer ! »

• Prix « Affiche » Filière DSpermatogénèse et allocation spermatique chez un hyménoptère parasitoïde .

De nombreuses études ont rapporté une différence d’investissement dans la production des gamètes (taille et nombre) entre les sexes. Face à cette différence, les stratégies de reproduction des femelles ont été les plus étudiées. Alors que la production de spermatozoïdes au cours de la vie du mâle est un élément essentiel à connaître pour comprendre les stratégies d’allocation spermatique et le choix du partenaire sexuel. Chez les insectes, le succès reproducteur du mâle peut être in-fluencé par sa durée de vie (heures ou mois) et par la capacité à trouver des partenaires sexuels (juste après éclosion ou tout au long de sa vie). Notre objectif était d’identifier le système reproductif (spermatogénèse et allocation spermatique) chez une guêpe parasitoïde, Nasonia vitripennis qui a une durée de vie moyenne

et qui doit s’accoupler tout de suite après éclosion. Mon travail a permis de décrire la spermatogénèse chez cette espèce et de découvrir une gestion originale du stock de sper-matozoïdes entre les testicules et les vésicules séminales, ce qui permet aux mâles d’allouer correctement les spermatozoïdes au cours des accouplements successifs.

Marlène CHIRAULT (IRBI, UMR7261, CNRS-Univ. Tours)« Biotechnocentre permet de présenter ses travaux de thèse dans une ambiance décontractée et conviviale avec un public de tous horizons scientifiques. Ce col-loque m’a permis de découvrir les thématiques de re-cherche et les financements disponibles dans la région. Je conseille vivement ce colloque à tous les doctorants qui permet également de retrouver et de découvrir les travaux de thèse d’amis de Master et de doctorants enseignants. »

• Prix « Affiche » Filière CEffets neurotoxicologiques de l’exposition chronique à de faibles doses de pesticides pendant la période péri-natale.

Ce projet a pour objectifs l’analyse des effets neurodé-veloppementaux consécutifs à des expositions périna-tales et à de faibles doses de pesticides, notamment ici d’un herbicide, le glufosinate d’ammonium. L’approche transversale utilisée permet d’aborder les effets com-portementaux à cours et à long termes, ainsi que les effets cellulaires et moléculaires (Laugeray et al, 2014). Ainsi, les données transcriptomiques et histologiques

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obtenus nous ont conduit à analyser plus en détails les aspects cellulaires et moléculaires impliqués dans la migration neuroblastiques. Ainsi, des expériences ex vivo et in vitro ont confirmées l’altération de la prolifé-

ration des neuroblastes au niveau de la zone sous ventriculaire mais aussi mis en évidence la perturbation de leur migration vers les bulbes olfac-tifs puis de l’apoptose dans cette structure. L’altération de la migra-tion cohérente des neuroblastes et la modification de leur morphologie suggèrent une atteinte du cytosque-lette, hypothèse en cours de valida-tion.

Améziane HERZINE (INEM, UMR 7355 CNRS-Univ. Orléans)« Biotechnocentre est un colloque qu’il ne faut pas rater !! La multidisciplinarité des présentations m’ont permis d’élargir un peu mes connaissances et m’ont fait sortir de ma bulle et j’ai pu échanger avec différents acteurs de la recherche scientifique qui n’hésitent pas à partager leurs expériences. J’ai beaucoup apprécié ce colloque car cela fut une expérience agréable dans un cadre magnifique. En effet, le domaine de Seillac est un bel endroit et nous avons été très bien reçu, je recom-mande ce colloque aux autres doctorants ! »

• Prix « Affiche » Filière ACharacterization of the five cytokinin receptors in apple tree and their implications in biotic interactions.

De récentes études ont révélé le rôle majeur des cyto-kinines (CK) dans les interactions biotiques. Dans ce contexte, l’étude de la signalisation CK a été initiée chez le pommier Malus domestica, avec la caracté-risation des 5 récepteurs aux CK nommés MdCHK2, MdCHK3a, MdCHK3b, MdCHK4a et MdCHK4b. L’analyse de la spécificité et sensibilité des MdCHK par complémentation fonctionnelle en levure a mis en évi-dence des profils particuliers vis-à-vis des CK. L’étude de leur localisation a indiqué qu’ils sont ancrés dans la membrane du RE. De plus, l’implication des récep-teurs MdCHK a été soulignée dans l’interaction entre le

pommier et plusieurs agents infec-tieux tels qu’Erwinia amylovora et Venturia inaequalis, agents respon-sables du feu bactérien et de la tave-lure du pommier. L’ensemble de ces données suggère que les MdCHK joueraient des rôles distincts dans la perception des CK au cours de pro-cessus physiologiques ainsi qu’en réponse aux stress biotiques.

Dimitri DAUDU (BBV, EA2106, Univ. Tours)« Le colloque Biotechnocentre offre l’opportunité

d’avoir un aperçu de la diversité des domaines étudiés au sein de la région. Le cadre et la bonne ambiance qui y règne favorisent des échanges faciles entre doc-torants et chercheurs, ce qui est toujours une bonne expérience scientifique. »

• Prix « Affiche » Filière CEtude du récepteur 5-HT6 de la sérotonine comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de la neurofibromatose de type 1 .

La Neurofibromatose de type 1 est une maladie géné-tique humaine due à des mutations du gène NF1 co-dant pour la neurofibromine (Nf1) et qui induit l’ap-parition de tumeurs au niveau du système nerveux et des troubles de mémorisation et d’apprentissage. Notre travail porte sur l’étude d’un partenaire de Nf1, le ré-cepteur 5-HT6 de la sérotonine (R5-HT6), qui appar-tient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et qui est impliqué dans les processus de mémorisation et d’apprentissage. Grâce à l’utilisation de tests pharmacologiques basés sur des techniques biophysiques (BRET, HTRF, Alpha-Screen...), nous avons : (i) identifié les domaines de Nf1 mais aussi ceux du récepteur 5-HT6 qui sont néces-

saires à l‘interaction (ii) démontré que cette interaction est régulée par la liaison de ligands du R-5HT6 (iii) montré sur neurones en culture que l’activité constitutive du récepteur est diminuée en absence de Nf1. Ces résultats démontrent pour la première fois le rôle de Nf1 comme régulateur de l’activité d’un GPCR.

Wissem DERAREDJ (CBM, UPR4301 CNRS, Orléans)« Le colloque BioTechnoCentre m’a permis de vivre une expérience scientifique et humaine très enrichis-sante. Les divers travaux qui y étaient présentés reflé-taient parfaitement l’interdisciplinarité présente en région centre dans le domaine des sciences de la vie. En plus du fait que le colloque soit une très bonne opportunité pour les doctorants à s’exercer à présen-ter leur projet de thèse, il favorise les échanges entre doctorants et chercheurs dans une ambiance très conviviale. »

• Prix « Affiche » Filière CExpression de GALIG, gène inducteur de la mort cellu-laire, dans des cellules normales et pathologiques.

Les cellules sanguines se développent à partir de pré-curseurs qui subissent plusieurs stades de maturation (différenciation). Dans le cas des leucémies aiguës myéloïdes (LAM), le blocage de la maturation des pré-curseurs conduit à leur prolifération anormale. Com-prendre les mécanismes liés à la maturation des cellules

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myéloïdes est donc important au regard du développe-ment des LAM. Nous travaillons sur un gène dénommé GALIG, qui a été décrit précédemment comme entraî-nant la mort cellulaire programmée. Nous rapportons que dans les patients avec LAM, l’expression de GALIG est fonction du stade de différenciation des cellules tumorales. Ces observations sont corroborées par des

études in vitro qui montrent éga-lement une forte augmentation de l’expression de GALIG dans différents modèles de différencia-tion de cellules myéloïdes. Ainsi, GALIG, bien plus qu’un gène ca-pable d’induire la mort cellulaire, pourrait également être impliqué dans la différenciation des cellules myéloïdes.

Amandine SERRANO (CBM, UPR4301 CNRS, Orléans)« Le colloque du Biotechnocentre a été une très bonne expérience pour moi, tant par sa convivialité que par ses thématiques très pluridisciplinaires, c’est un excellent exercice pour nous préparer et nous mettre en confiance pour d’autres colloques de plus grande envergure. »

• Prix « Affiche » Filière ARégulation de la synthèse hépatique des cardiolipines par TNFα et IL6 et mécanismes à l’origine des altéra-tions bioénergétiques mitochondriales hépatiques dans la cachexie cancéreuseLa cachexie cancéreuse, est caractérisée par une ba-lance énergétique négative consécutive à une réduction des apports énergétiques, un hypermétabolisme et une inflammation systémique. Nos précédents travaux ont démontré une altération du métabolisme énergétique mitochondrial hépatique corrélée à une augmentation de la quantité de cardiolipines (CL), phospholipides spécifiques de la membrane interne mitochondriale Les résultats obtenus ont montré une importante augmen-tation de l’expression de la PGPS dans les foies des rats cachectiques pouvant contribuer à l’accumulation de CL observée. De plus, in vitro, l’incubation d’hépato-cytes en présence de TNFα induit une augmentation significative et spécifique de l’expression génique de la PGPS, une augmentation de la quantité de CL et une

augmentation de la consommation d’oxygène mitochondriale liée au gaspillage énergétique. Ainsi, l’in-flammation systémique chez les rats cachectiques pourrait participer à l’accumulation de CL via l’augmen-tation de l’expression de la PGPS et ainsi au gaspillage énergétique mitochondrial hépatique.

Laure PEYTA (NCC, UMR1069, INSERM-Uni-versité de Tours)« Biotechnocentre est un congrès très agréable qui donne l’opportunité aux doctorants de présenter leurs travaux de thèse. Les différentes communications nous ont montré la diversité des recherches menées dans la région Centre. »

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Laboratoire d’Imagerie Multimodale Multiéchelle et Modé-lisation du Tissu Osseux et articulaire (I3MTO)Le laboratoire Imagerie Multimodale Multiéchelle et Modélisation du Tissu Osseux et articulaire (I3MTO) est un laboratoire labellisé Équipe d’Accueil 4708, dirigé par le Dr Eric LESPESSAILLES et le Pr. Hechmi TOUMI. Il regroupe des médecins et chercheurs universitaires, un post-doctorant, un ingénieur, un technicien, une assistante de direction et 12 doctorants. Le laboratoire s’appuie sur des collaborations avec le CHR d’Orléans et l’IPROS (Institut de Prévention et de Recherche sur l’Ostéoporose) en particulier ; avec le CHU de Tours, le CHU de Lyon, CHU de Lille et le CHU de Clermont-Ferrand ainsi que des labo-ratoires pharmaceutiques tels que AMGEN, DEPUY, JOHNSON & JOHNSON, LILLY, SANOFI, SERVIER, UCB, ZIMMER.

Le laboratoire I3MTO a été créé en 2012, donnant suite au laboratoire Inserm UMR S 658 dont les travaux étaient dédiés à l’imagerie de la qualité osseuse. Dirigé par le Dr Claude Laurent Benhamou, ce laboratoire mixte Inserm Université intitulé « Caractérisation du tissu par l’imagerie : techniques et applications » avait développé en particulier des techniques de caractérisation de la microarchitecture trabéculaire et corticale.

Les principales thématiques de recherche de l’I3MTO concernent deux affections dont la prévalence en France est forte : l’ostéoporose et l’arthrose. Les recherches en cours dans ces deux domaines s’appuient sur des projets chez l’homme validés scientifiquement:

• MOSART : Imagerie Multimodale de l’Os Sous-chondral dans la gonARThrose : capacité prédictive (ANR Tecsan 2012)

• QUALYOR : « Qualité osseuse et amélioration de la prédiction du risque fracturaire » (PHRC National 2010)

Les travaux scientifiques fondamentaux menés au sein de l’I3MTO portent sur l’arthrose et l’ostéoporose chez l’homme mais aussi dans des modèles d’expérimentation animale, en particulier le rongeur, mais aussi sur des cultures cellulaires.Des analyses macro-architecturales, micro-architecturales et des approches quantitatives des phéno-mènes ostéo-articulaires associés à ces deux affections sont mesurées chez l’homme comme chez l’animal. Les approches de caractérisation microarchitecturales en dehors des analyses de texture osseuse sont effectuées sur un microscanner (µCT) chez l’animal et sur scanner périphérique à haute résolution chez l’homme (HRpQCT). Ces analyses constituent une des expertises reconnue du labo-ratoire.

La recherche est organisée en deux axes et thématiques : 1) Texture et Architecture osseuse 2) Biologie et Imagerie cellulaire et moléculaire.

Axe 1 : Texture et Architecture osseuse

Cet axe recouvre la micro et macro-architecture osseuse, les analyses chez l’homme et l’animal, les analyses in vivo et in vitro.

La microarchitecture trabéculaire

Lors du vieillissement et après la ménopause, il existe une perte de masse osseuse qui, lorsqu’elle est excessive, peut conduire à une fragilité osseuse excessive et à un risque élevé de fracture. Pour amé-liorer la prédiction du risque de fracture, il serait intéressant, au-delà des mesures de densité osseuse aujourd’hui pratiquées en routine, de quantifier pré-

cisément les modifications de la microarchitecture trabéculaire.

Analyse fractale de radiographies osseuses

L’ostéoporose se traduit par une modification de la microarchitecture osseuse. L’analyse 3D de l’os trabéculaire présente des difficultés pratiques de mise en place in vivo. Cette contrainte a renforcé le développement des techniques d’analyse de texture sur radiographies à haute résolution. La radiogra-phie à haute résolution, présente l’avantage d’être simple à mettre en œuvre et l’exposition aux rayons La

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X est 10 fois moindre que celle délivrée lors d’une radiographie des poumons.

Nous avons choisi de modéliser les lignes de niveaux de gris extraites des radiographies osseuses par un modèle fractal, le mouvement brownien frac-tionnaire (mbf) de paramètre H.

L’analyse fractale orientée (AFO) que nous avons mise en place permet de représenter un diagramme polaire donnant les variations du paramètre H en fonction de l’angle d’analyse.

Nous avons montré dans plusieurs études cli-niques le caractère complémentaire du paramètre H avec la mesure de densité osseuse mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X pour amé-liorer la capacité prédictive des fractures.

Biomécanique du tissu osseux

Avec les progrès de l’imagerie haute résolution (tomodensitométrie) il est possible d’accéder à des images 3D du tissu osseux sur des os post-mortem. Pour traiter ce type de données, nous avons déve-loppé des techniques 3D permettant d’effectuer des mesures morphologiques utilisées par les clini-ciens, telles que l’épaisseur des travées osseuses ou encore l’espace inter-trabéculaire. Nous avons éga-lement introduit une nouvelle technique permettant d’individualiser et classifier les primitives osseuses (poutre, plaque, nœud, extrémité) (Figure 1).

Le volume segmenté est ensuite importé dans un simulateur d’analyse par éléments finis (EF) pour mesurer l’élasticité du tissu osseux uniquement par traitement d’images. Cette technique réduit consi-dérablement les temps de calcul et les ressources nécessaires à l’analyse par EF tout en préservant les propriétés topologiques et géométriques de l’objet étudié.

Caractérisation ostéocytaire et lumière Synchrotron

Une autre thématique du laboratoire EA4708 I3MTO consiste à utiliser les outils innovants que constituent les très Grands Instruments, et en particu-lier le rayonnement Synchrotron afin d’optimiser la caractérisation par imagerie biochimique, chimique et morphologique de l’ostéocyte. Cette cellule os-seuse responsable du contrôle du remodelage os-seux, est fortement impliquée dans les mécanismes physio-pathologiques causés par l’ostéoporose. La physiologie de l’ostéocyte est aussi impliquée dans la réponse médicamenteuse à cette pathologie.

Le rayonnement Synchrotron constitue un ou-til innovant afin de caractériser l’ostéocyte ainsi que son réseau lacuno-canaliculaire tant en terme d’informations chimiques, biochimiques que mor-phologiques. La lumière Synchrotron est 10000

fois plus intense que la lumière solaire et couvre une échelle de longueur d’ondes allant de l’infra-rouge aux rayons X en passant par les ultra-violets. Cette lumière très intense, pénètre la matière vivante en profondeur. Les photons émis viennent frapper l’échantillon et permettent d’étudier sa géométrie en surface, en volume, ainsi que ses propriétés chimiques et biochimiques.

Au cours de nos travaux, nous avons utilisé des lignes de lumière spécifiques à la fois du Synchro-tron Soleil, et du Synchrotron Suisse Swiss Light Source dans le but d’étudier l’ostéocyte et son envi-ronnement matriciel proche :

- la ligne DISCO (Synchrotron Soleil) est une ligne de lumière couvrant la gamme UV-visible. Elle est dédiée aux biospectroscopies pouvant s’appliquer à la biochimie, la chimie et à la biologie cellulaire. La gamme spectrale est optimisée entre 60 et 700 nm, avec conservation de la polarisation naturelle de la lumière. Cette ligne de lumière nous a permis de réaliser des mesures quantitatives de cibles biochi-

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Figure 1: Échantillon trabéculaire osseux (a), volume segmenté (b),

modèle biomécanique correspondant (c).

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miques qui n’émettent que dans l’ultraviolet lointain à la fois dans l’ostéocyte et sa matrice environnante.

- la ligne SMIS est une ligne de spectroscopie infrarouge du Synchrotron SOLEIL. La spécificité de cette ligne de lumière est de fournir une source de haute brilliance dans la région spectrale 1-100 microns, avec une optimisation de la détection dans la région 2.5-100 microns. Cette source est couplée à un microscope infrarouge permettant d’établir des cartographies chimiques. Cette ligne de lumière per-met d’obtenir des cartographies chimiques des os-téocytes et de leur matrice, sur les ratios phosphates/ amide I, carbonates/ amide I, collagène mature / collagène immature.

- la ligne C-SAXS est une ligne de lumière du Synchrotron suisse Swiss Light Source. Cette ligne de lumière est une ligne qui exploite une méthode innovante de tomographie ptychographique aux rayons X qui permet d’utiliser des images 2D de diffraction cohérentes afin de générer des cartes de densité 3D d’échantillons ostéocytaires ainsi que de leur réseau lacuno-canaliculaire à l’échelle du nanomètre.

Ayant préalablement observé un excès d’apop-tose ostéocytaire au niveau de l’os cortical de tibia

de rats ayant subi le protocole d’ostéoporose secon-daire, nous avons utilisé le rayonnement Synchro-tron produit au niveau de la ligne DISCO (excita-tion dans l’ultraviolet lointain) afin de déterminer de façon quantitative quelle est la modulation de cibles biochimiques susceptibles d’être présentes dans l’ostéocyte et dans sa matrice extracellulaire environnante. Nous avons montré que l’os cortical présentait trois pics de fluorescence UV à 305, 333, et 385 nm correspondant respectivement à la tyro-sine, au tryptophane et au collagène localisable au niveau de l’ostéocyte et de sa matrice extracellulaire environnante . Nous avons observé que les ratios ty-rosine/collagène et tryptophane/collagène sont plus élevés dans le groupe expérimental de rats les plus fortement alcoolisés si l’on compare deux doses d’alcool. Le tryptophane est impliqué dans le méta-bolisme de la sérotonine impliqué dans la formation osseuse, tandis que la tyrosine est impliquée dans l’activité de la balance entre les tyrosines kinases et phosphatases ostéocytaires régulant le remodelage osseux. Ce travail représente la première analyse par cartographie microspectroscopique suite à un rayon-nement synchrotron deep UV du tissu osseux avec une analyse biochimique quantitative permettant de distinguer l’ostéocyte de la matrice environnante.

Axe 2 : Biologie et Imagerie cellulaire et moléculaire

Cette thématique est centrée sur l’étude des mo-difications du cartilage au cours de l’arthrose et le développement de nouvelles voies thérapeutiques. L’arthrose est caractérisée par une dégénérescence du cartilage qui s’étend à toutes les structures de l’articulation : le cartilage, l’os et le tissu synovial. Il n’existe actuellement pas de thérapies anti-arthro-siques capables de protéger le cartilage. Les traite-ments actuels permettent de soulager la douleur.

L’étude du tissu cartilagineux et du tissu osseux dans un contexte arthrosique et la détermination de nou-velles cibles thérapeutiques est donc un défi pour l’avenir. En effet, comprendre les mécanismes de modifications du tissu tels que la vascularisation et l’innervation de l’os sous chondral ou la régénéres-cence du cartilage représente une importante avan-cée dans la compréhension de la pathologie.

Figure 2 : Plateau tibial avant et après prélèvement des carottes pour analyses en histologie, en biologie moléculaire,

et biochimie (zones délimitées partie de gauche = zones arthrosiques)

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Un premier axe est donc centré sur l’étude du développement de l’innervation et de la vasculari-sation au cours de l’arthrose. Dans ce projet, une étude histologique est effectuée à partir d’une carotte issue d’un plateau tibial (Figure 2). Un prélèvement ne montrant pas de dégradation aura un score de 0 et un prélèvement arthrosique aura un score qui évoluera entre 1 à 6 (maximum de dégradation, ab-sence de cartilage et atteinte de l’os sous chondral). Ceci sera mis en relation avec l’expression de mar-queurs spécifiques de l’innervation et de la vascula-risation (gènes et protéines). L’objectif étant d’identi-fier la séquence d’évènements aboutissant à la mise en place de l’innervation et de la vascularisation au cours de l’arthrose. Une meilleure connaissance de cette séquence permettrait peut-être d’agir plus pré-cocement sur la douleur ressentie par les patients alors que l’aspect du cartilage semble encore nor-mal en IRM ou radiographie.

Dans un deuxième axe, il est abordé la ques-tion de la régénérescence du tissu cartilagineux. La recherche en génie tissulaire a pour objectif le rem-placement du cartilage articulaire abimé par un bio-matériau composé de cellules viables. La recherche tend à vouloir utiliser les cellules souches mésen-chymateuses (CSM ; cellules progénitrices) dans le traitement de l’arthrose. Cependant l’utilisation de ces cellules provenant de zones saines ne semble pas optimale et aboutit à des dommages secondaires du cartilage. C’est pourquoi au laboratoire, nous étudions les CSM provenant de zones arthrosiques afin de définir leurs pouvoirs de différentiation et leur potentiel d’utilisation en ingénierie tissulaire. Il a été mis au point au sein de l’I3MTO une méthode d’isolement des CSM à partir de plateau tibial ar-throsique. Grâce à cette technique, nous pouvons obtenir des cellules à partir d’échantillons de tout grade de destruction. Le pouvoir de prolifération et différentiation de ces cellules obtenues est étu-dié actuellement grâce à des techniques de biologie

moléculaire (étude de l’expression des gènes), de biochimie et de coloration (études de l’expression des protéines). L’objectif de cet axe de recherche est de mettre en évidence la possibilité de création de banque de cellules souches ayant une capacité de différentiation en chondrocytes et ne provoquant pas de complication lors d’une greffe au niveau du cartilage.

Un troisième axe s’inscrivant dans cette volonté de développement de nouvelles thérapies est aussi développé au sein de la structure. Ce projet est réa-lisé en collaboration avec une équipe de recherche de l’ICOA spécialisée dans le domaine des oligo-saccharides. Il a été montré dans la littérature que certains oligosaccharides possèdent des pouvoirs immunomodulateurs. En associant le savoir-faire de l’ICOA sur ces sucres et l’expertise du laboratoire sur les tissus osseux et cartilagineux, nous étudions au niveau moléculaire les mécanismes induits par ces oligosaccharides dans les cellules du cartilage (CSM ou chondrocytes).

La mise en commun des connaissances, le déve-loppement de protocole innovant et l’association au sein d’une même structure de personnes ayant des compétences complémentaires : biologistes, biochi-mistes, médecins, permet le développement de ces axes de recherche. Ces projets s’inscrivent dans une volonté de compréhension des mécanismes molé-culaires et cellulaires impliqués dans l’arthrose avec comme ultime but d’identifier de nouvelles voies thérapeutiques apportant ainsi des alternatives de traitement aux patients.

Contact : Eric LESPESSAILLES, Directeur de l’I3MTO – EA 4708, Université d’Orléans [email protected] et Hechmi TOUMI, Directeur adjoint, [email protected]

Site internet : http://www.univ-orleans.fr/i3mto

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esAmbition Recherche & Développement 2020 : « COSMETOSCIENCES », la région Centre-Val de Loire se fédère autour de la cosmétiqueDans un environnement international caractérisé par une compé-tition de plus en plus rude, la recherche et l’innovation constituent un facteur clé pour assurer une spécialisation intelligente et un développement économique durable du territoire. En intégrant en 2015 le dispositif ARD 2020, le programme COSMETOSCIENCES porté par l’Université d’Orléans en partenariat avec le pôle de compétitivité Cosmetic Valley, le CNRS, l’Université de Tours et le STUDIUM, ambitionne d’impulser une dynamique de Recherche et d’Innovation forte en soutien au développement de la filière Parfumerie et Cosmétique. Il s’ins-crit avant tout dans une démarche transversale et fédératrice impliquant de manière forte les académiques et les industriels de cette filière. In fine, c’est bien le développement de l’innovation dans les entreprises (PME et TPE en priorité), la création de start-ups, un accompagnement réussi de l’insertion professionnelle sur le territoire et un effet de levier sur l’attractivité des laboratoires et des campus impliqués favorisant l’accueil de chercheurs étrangers de haut niveau qui sont visés.

Ancré en Région Centre-Val de Loire, ce programme s’articule avec une structuration de la recherche acadé-mique au niveau national notamment à travers le Grou-pement de Recherche, GDR 3711 Cosmactifs créé par le CNRS au 1er janvier 2015.

Le périmètre scientifique du programme COSMETOS-CIENCES a été défini pour répondre plus particuliè-rement aux défis scientifiques suivants : l’innovation en actifs et ingrédients sur la base d’une valorisation durable de la biodiversité et de l’utilisation de procédés « verts » ; l’innovation en formulation et vectorisation ; l’innovation en outils biologiques et technologiques au service d’une meilleure connaissance de la peau saine et d’une meilleure évaluation de l’efficacité et l’inno-cuité des actifs et des formulations.

Dans ce contexte, la Région Centre-Val de Loire a décidé de soutenir la première phase (2014-2016) du programme COSMETOSCIENCES par un financement à hauteur de 3,3 millions d’euros dont la majeure par-tie sera consacrée à l’accueil de nouveaux chercheurs. Les actions de recherche s’inscriront dans les 3 axes prioritaires identifiés : le végétal, la glycobiologie et la formulation/outils cellulaires et technologiques et se-ront déclinés en projets de recherche. Sur la base d’un appel à projets par an, 7 projets seront sélectionnés en 2015 et 10 autres en 2016. Ce sont ainsi globalement 19 nouveaux chercheurs (11 doctorants et 8 post-doc-torants) qui seront recrutés. La sélection des projets de recherche se fera à partir de rapports d’évaluation effectués par des experts scientifiques externes et in-dépendants sur la base (i) de critères d’excellence et de cohérence scientifiques, (ii) de l’expression par au moins une entreprise d’un besoin et d’un engagement réel et quantifié et (iii) d’une stratégie de valorisation pertinente pour le territoire.

Pour favoriser l’ouverture internationale du programme COSMETOSCIENCES et la reconnaissance de l’excel-lence régionale en matière de recherche cosmétique, le volet accueil de chercheurs étrangers bénéficiera du savoir-faire en la matière du STUDIUM et se déclinera en 3 actions : (i) accueil de 2 chercheurs confirmés pour un an chacun, sur la base d’un projet en partena-riat industriel et l’appui d’un post-doc (ii) accueil de 3 experts internationaux sur une courte durée (1 à 2 se-maines) pour assurer de la veille technologique pointue auprès des académiques et des industriels sous forme d’animation de workshops et (iii) mise en place de 3 consortia autour d’un chercheur de la région et de 5 chercheurs internationaux pour faire émerger des ré-seaux et faciliter le montage de projets internationaux.

Le programme COSMETOSCIENCES prend en compte également un volet stratégique formation et diffusion scientifique. Une formation adaptée à la dynamique du programme sera renforcée avec une promotion de l’apprentissage. Des formations aux technologies in-novantes à destination des personnels des entreprises seront menées avec le soutien du service « CNRS for-mation continue » et coordonnées avec le dispositif de formation du pôle Cosmetic Valley et les programmes du Bio3 Institute. Des actions de diffusion scientifique vers le grand public seront conduites en concertation avec Centre-Sciences et la Maison pour la Science.

Le dernier objectif de cette 1ère phase du programme COSMETOSCIENCES est le montage du dossier d’op-portunité et de faisabilité de la mise en place d’une pla-teforme instrumentale située sur le campus orléanais pour regrouper des équipements spécifiques et services de recherche dédiés aux entreprises et porteurs de pro-jets (maturation, création, développement…).

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esC’est bien le renforcement de la visibilité de la recherche et des collaborations entre académiques et industriels pour apporter des réponses innovantes à la filière Parfumerie et Cosmétique qui sont les enjeux majeurs du programme COSMETOSCIENCES.

Pr Claire ELFAKIR, Université d’Orléans

Coordinatrice de l’ARD2020 COSMETOSCIENCES

Directrice du GDR 3711 Cosmactifs

[email protected]

ICOA, UMR7311 CNRS-Université d’Orléans, Pôle de chimie, Rue de Chartres, 45100 Orléans

Polepharma, le cluster français de la production pharmaceutiquePolepharma a pour rôle de stimuler le développement économique et indus-triel des acteurs de la première filière pharmaceutique française par des actions favorisant la Compétitivité, l’Innovation et le dynamisme du Réseau.Légitime par son ancrage territorial et sa représentativité, Polepharma est une force de proposition auprès des pouvoirs publics en terme de politique industrielle de santé.

Une concentration unique de laboratoires pharmaceutiques, un tissu industriel de fournisseur

Polepharma est né en 2002 plusieurs années avant la création des pôles de compétitivité. L’intuition des industriels et territoires fondateurs s’est révélée d’une extrême justesse. L’initiative de laboratoires et de four-nisseurs de Dreux, Tours, Evreux ou Val de Reuil, ainsi que des territoires comme le département d’Eure-et-Loir, de l’Agglo du pays de Dreux, a été couronnée de succès. Aujourd’hui, Polepharma étend son influence sur quatre régions limitrophes : Centre-Val de Loire, Haute et Basse Normandie, Ile-de-France.

Polepharma fédère le premier bassin européen de pro-duction pharmaceutique, avec 53 % de la production de médicaments en France et près de 30 000 emplois. Le cluster compte plus de 150 membres directs et 250 entreprises ou organismes partie-prenantes. C’est une marque de reconnaissance d’un écosystème où indus-triels, laboratoires, centres de R&D publics et privés, territoires ont su créer une « Terre fertile » des industries de santé.

Les membres travaillent sur le mode de la « fertilisation croisée » pour améliorer leur compétitivité, mutualiser leurs coûts, promouvoir leurs savoir-faire lors de salons professionnels, ou encore optimiser en commun leurs solutions logistiques.

Ces résultats ont été obtenus en moins de 15 ans grâce à une forte mobilisation en suivant une trajectoire des-sinée assez tôt par une stratégie conquérante, produc-trice de valeur ajoutée collective, menée autour de quatre objectifs :

• Être les meilleurs dans la compétition mondiale

• Porter les valeurs de la production pharmaceutique française

• Renforcer la relation Donneurs d’Ordre – Fournis-seurs

• Innover pour devenir un des acteurs des médica-ments de demain

Chiffres clé de Polepharma• 13 ans d’animation au service de la production pharmaceutique

• Un bassin de 4 régions : Centre-Val de Loire, Haute & Basse Normandie, Ile-de-France• 1er exportateur de médicaments

• 53 % de la production pharmaceutique française• Un écosystème de 27 000 emplois organisé autour de l’usine pharma

• Des sites leader de production pharmaceutique (Big pharma, façonnier)• Un vivier de fournisseurs & prestataires spécialisés

• Une gamme de services dédiés à la compétitivité, à l’innovation, au business et réseau ainsi qu’à l’export

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esLes 4 piliers de Polepharma

Les objectifs et les missions de Polepharma ont été défi-nis pour répondre aux attentes et aux besoins de ses ad-hérents, les acteurs de la filière pharmaceutique de son bassin. Ils sont déclinés en quatre piliers stratégiques qui tracent la feuille de route de l’équipe du cluster.

CompétitivitéLa vocation de ce pilier est d’aider les industriels phar-maceutiques du cluster à être les meilleurs dans la compétition mondiale en renforçant leur compétitivité. Les moyens mis en œuvre sont :• organiser des actions concrètes et efficaces pour gé-

nérer des gains de productivité et financiers directs,• permettre les échanges d’expériences et le partage

des meilleures pratiques industrielles,• favoriser la mutualisation (par exemple : achats, res-

sources humaines).Chaque année, Polepharma propose de nombreux workshops et groupes thématiques sur la traçabilité, les achats, la maintenance, la supply chain, les ressources humaines, la formation, le Lean, l’assurance qualité, le packaging, les nouvelles réglementations… en réponse aux demandes des acteurs de la filière.

Communication et Affaires PubliquesAvec ce pilier, Polepharma porte haut et fort les valeurs de la production pharmaceutique française en valori-sant la filière auprès des décideurs politiques, des mé-dias, des acteurs de santé et des entreprises. Le cluster assure une communication institutionnelle efficace en faveur des industries de ses territoires avec pour objectif de valoriser les performances industrielles et les capa-cités d’innovation de la filière aux niveaux territorial, national et international et de promouvoir son bassin comme une terre fertile de développement et d’implan-tation. Cette communication permet d’entretenir un dialogue actif auprès des pouvoirs publics en faveur de la filière et de l’emploi qu’elle génère.En plus de son site internet et de ses actions de com-munication thématiques, Polepharma, qui est présent sur les réseaux sociaux (tweeter, linkedin), publie une plaquette institutionnelle, un journal d’information

externe et une newsletter mensuelle pour son réseau (à télécharger dans la rubrique Médiathèque du site internet).

RéseauUne des vocations de Polepharma est de renforcer la relation entre donneurs d’ordres et fournisseurs et d’optimiser le Business-to-Business en s’appuyant sur la force de son réseau. Avec ce pilier, Polepharma s’in-vestit pour :• asseoir le développement de la filière sur un véritable

écosystème de la production pharmaceutique,• offrir un cadre simple et efficace pour construire un

réseau puissant,• multiplier les échanges ciblés et qualifiés en organi-

sant des actions sur mesure,• développer l’export et améliorer la visibilité des en-

treprises du territoire à l’étranger.Plateforme permanente d’échanges entre donneurs d’ordres et fournisseurs, Polepharma propose des vi-sites croisées entre adhérents, des stands collectifs sur les salons de référence ou des clubs professionnels comme celui des Directeurs d’Usines.

InnovationAvec ce quatrième pilier, dernier-né de Polepharma, le cluster s’engage dans l’innovation pour devenir un des acteurs des médicaments de demain en fédérant des entreprises dynamiques, à la pointe de leur métier, à la recherche de nouveaux marchés en s’appuyant sur les expertises académiques régionales. Pour Polepharma, cela se traduit par :• favoriser une culture industrielle commune rassem-

blant recherche académique et industrie pour créer de la valeur socio-économique sur le territoire de Polepharma,

• accélérer les collaborations entre les scientifiques académiques et les industriels autour de projets am-bitieux source d’innovation pour tous les partenaires,

• soutenir le développement des entreprises inno-vantes, en particulier dans le domaine des biotech-nologies, en étant l’interface vers l’industrialisation.

Les biomédicaments, l’avenir de la filière pharmaceutique

C’est dans ce contexte que Polepharma est un des acteurs du programme Ambition Recherche Dévelop-pement 2020 (ARD 2020) Biomédicaments initié et fi-nancé par la région Centre-Val de Loire. Ce programme rassemble une dizaine de partenaires : l’université de Tours (porteur-coordinateur), l’université d’Orléans, l’INRA, le CNRS, l’INSERM, le CHRU de Tours, le Groupe IMT, le Studium et Polepharma. Il a pour voca-tion de mobiliser tous les acteurs de la filière pharma-ceutique, depuis la recherche fondamentale jusqu’à la production, pour développer ensemble les biomédica-ments de demain.

Au sein de ce programme, Polepharma est responsable d’une mission transversale : la fédération et l’animation de la dynamique Biomédicaments Centre-Val de Loire en réalisant une cartographie des acteurs, en faisant la promotion d’une culture commune académique/indus-trie, en favorisant un climat pro-business et en suivant les évolutions innovation et marché au profit du réseau. De plus, Polepharma continue de favoriser les partena-riats public-privé et de soutenir les projets collaboratifs au profit du tissu économique régional. Le cluster a in-tégré le Réseau Innovation Centre-Val de Loire lui per-mettant d’orienter les porteurs de projets prometteurs

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esvers les dispositifs d’aides et les structures de soutien à l’innovation adaptés. Polepharma a également pour mission de communiquer et promouvoir la dynamique Biomédicaments Centre-Val de Loire.C’est ainsi qu’au premier trimestre 2015, Polepharma organisait le premier Afterwork Biomédicaments à Tours avec le soutien de la région Centre-Val de Loire. 74 per-sonnes se sont mobilisées pour ce premier rendez-vous de la communauté Biomédicaments, contribuant ainsi au succès de l’opération : directeurs de laboratoires académiques, responsables d’équipes de recherche, dirigeants d’entreprises pharmaceutiques, investisseurs, acteurs d’accompagnement de l’innovation… Selon les résultats de l’enquête de satisfaction à laquelle 30 % des participants ont répondu, cette opération leur a permis de renouer contact avec des personnes qu’ils souhaitaient revoir (6 / participants en moyenne) et de faire de nouvelles connaissances professionnelles (4 / personne en moyenne). Interrogés sur les intérêts de cette opération, les sondés ont notamment répondu : « l’accès au tissu économique local, et le croisement académique - privé », « pouvoir mettre des visages sur

les noms, la présentation des différents acteurs des bio-médicaments dans la région, l’identification des per-sonnes par secteur d’activités », « le fait de rencontrer des nouveaux partenaires (et des anciens...) » et aussi « la convivialité ».Autre événement majeur pour la dynamique Biomédi-caments Centre-Val de Loire : les 3èmes Assises Indus-trielles du LabEx MAbImprove se tiendront à Tours le jeudi 2 juillet 2015 au Centre international de congrès VINCI de Tours. Baptisée «MAbDelivery», elles seront dédiées à la question des voies d’administration des anticorps. Elles sont organisées par le comité industriel du LabEx MAbImprove et Polepharma en partenariat avec le Groupe IMT et l’ARITT Centre (plus d’informa-tion dans la rubrique « Brèves » et inscription sur www.mabdelivery.fr). Deux autres actions transversales sont menées au sein du programme Biomédicaments : l’accueil de cher-cheurs étrangers par Le Studium et la diffusion de sa-voirs et de technologies en bioproduction et biomédi-caments par le Groupe IMT.

Focus sur la dynamique Biomédicaments

Coordonné par le Pr Hervé Watier, professeur d’immunologie à l’université François-Rabelais et au CHRU de Tours, le programme ARD 2020 Biomédicaments soutient des travaux de recherche pour faire avancer les connaissances sur les biomédicaments et implique des partenaires industriels pharmaceutiques pour développer et produire les biomédicaments de demain en région Centre-Val de Loire.

La recherche sur les biomédicaments fait appel à de nombreux domaines scientifiques complémentaires : biologie cellulaire, physiologie, pharmacologie, immunologie, biochimie, bioinformatique, génomique, pro-téomique… ainsi qu’aux sciences humaines et sociales (économie, marketing, enjeux sociétaux…). Les projets de recherche actuellement financés et portés par des équipes académiques de la région Centre-Val de Loire ont pour thématique, par exemple :• la production de biomédicaments nucléotidiques en cellules-usine,• le développement de biomédicaments contre des cibles pharmacologiquement prometteuses (GPCR),• la modification de la réponse aux biomédicaments par les lipides et le développement de lipoprotéines thé-

rapeutiques,• l’analyse de l’immunogénicité des biomédicaments,• l’acceptabilité des biomédicaments d’un point de vue économique et social.

Les industriels de la filière pharmaceutique sont associés à ces travaux car ils apportent des compétences, des outils, des savoir-faire indispensables à la transformation des connaissances fondamentales en nouveaux trai-tements. Ils interviennent à différentes étapes du processus de création d’un médicament : études analytiques, formulation / galénique, pharmacocinétique / pharmacodynamique, études précliniques et cliniques, études réglementaires, contrôle qualité, production, conditionnement, distribution. Ils sont des acteurs majeurs pour créer et développer de nouveaux biomédicaments.

La dynamique Biomédicaments, c’est la fédération de toutes les compétences, de tous les potentiels, et leur mise en réseau qui va ouvrir des perspectives fortes d’impact socio-économique pour la région Centre-Val de Loire.

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Liste des entreprises et Startups (R&D Biotechnologie) de la Région Centre• ACM Pharma (créée en 1990)dirigée par Eric Petat - Groupe Teranga30-36 av du 21 août 1944, 45270 BellegardeTel : 02 38 90 41 01« Laboratoire de microbiologie des industries de santé »www.acmpharma.com

• Agro-Bio (créée en 1975)dirigée par Michel Canton - Groupe Stago2 allée de la Chavannerie, 45240 La Ferté St-AubinTél : 02 38 64 83 50« Immunotechnologie et anticorps ». www.agro-bio.fr

• Artimmune (créée en 2009)dirigée par Fabrice TroveroSiège : 13 avenue Buffon, 45100 Orléans Tel : 02 38 69 48 63« CRO : Expertise et services de recherche pour des projets précliniques en immunologique. Domaines : pathologie respiratoire, allergie et inflammation »www.artimmune.com

• Bertin Pharma (créée en 2010)dirigée par Xavier Morge10 av Claude Guillemin, 45071 Orléans cedex.Tél : 02 38 76 20 60. Anciennement Biotec Centre« CRO spécialisée en pharmacocinétique, toxicociné-tique, bioanalyse et métabolisme des médicaments. 1ère PME à proposer des prélèvements biologiques au-tomatiques chez l’animal non stressé, non anesthésié »wwww.bertinpharma.com

•Biocreation Cosmetic (créée en 2008)dirigée par Carole GeraciSiège : Chemin départemental 5, 28480 St Denis d’Hauthou Tel : 02 37 53 32 01« Mises au point de formulations cosmétiques »www.biocreation-cosmetic.fr

• Bioeuropedirigée par Florent Yvergnaux

Route d’Oulins, 28260 AnetTel : 02 37 62 82 00« R&D actifs cosmétiques par biotechnologies »www.solabia.fr

• Biozocal (créée en 2007)dirigée par Caroline Trinel-MarionnetSiège : 25 rue de Blois, 41230 Soings en Sologne.Tél : 02 54 74 35 61« Fabrication de parfums et cosmétiques »

• Cebiphar (créée en 2008)dirigée par Eric Petat - Groupe Teranga1, rue de la Bodinière, 37230 FondettesTél : 02 47 42 48 48« CRO : Développement et contrôle de produits phar-maceutiques humains et vétérinaires »www.cebiphar.com

• CERB (créée en 1973)dirigée par Serge RichardSiège : Chemin de Montifault, 18800 BaugyTel : 02 48 23 00 23« CRO : études précliniques en pharmacologie et toxi-cologie »www.cerb.fr

• Eydo Pharma (créée en 2005)dirigée par Elisabeth Rossines41 rue Noël Ballay, 28000 ChartresTél : 02 37 22 19 40« Produits antibactériens et des antifongiques, à base d’huiles essentielles et de molécules naturelles végé-tales »www.eydo.eu

• Galenus Regeneratio (créée en 2014)dirigée par Laurent MousseauSiège : 30 rue André Theuriet, 37000 ToursTel : 02 18 75 27 00« Diagnostic In Vitro dans le domaine de l’allergie et des maladies auto-immunes »fr-fr.facebook.com/GalenusRegeneratio

Innover aujourd’hui pour produire demain. Polepharma a l’ambition de répondre à un réel besoin des laboratoires publics de recherche, des entreprises de service en recherche et développement, des fournisseurs et des établisse-ments pharmaceutiques.

Sophie Ehrhardt, chargée de mission innovation et biomédicaments

Polepharma, antenne de Tours

Faculté de médecine, 10 bd Tonnellé

[email protected]

www.polepharma.com

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es• Glycodiag (créée en 2005)dirigée par Ludovic LandemarreUniversité d’Orléans, Rue de Chartres,Bât. Physique Chimie, Porte 102, 1er étage,45067 Orléans Cedex 2Tel : 02 38 41 72 85« Spécialiste de l’analyse des sucres complexes » www.glycodiag.com

• GreenPharma (créée en 2000)dirigée par Philippe BernardSiège : 3, allée du titane, 45100 OrléansTel : 02 38 25 99 80« Molécules actives et ingrédients issus de substances naturelles pour les domaines cosmétiques, pharmaceu-tiques, agrochimiques, environnementaux, et nutrition-nels »www.greenpharma.com

• International Drug Development Tech IDD-Tech (créée en 2010)dirigée par Hélène RouquetteSiège : 1 rue Charles de Coulomb, 45100 Orléans« Produits santé et cosmétiques. Santé animale et hu-maine. De la pré-formulation à la fabrication et libéra-tion de lots pilotes »www.idd-sa.com

• Key-Obs (créée en 2000)dirigée Jean-Charles Bizot et Fabrice TroveroSiège : 3 allée du Titane, 45100 OrléansTél : 02 38 64 60 68«Etudes précliniques dans le système nerveux central. Modèles in vivo, souris transgéniques»www.key-obs.com

• Laboratoires NAO (créée en 2010)dirigé par Celie Troussard, présidente16 rue Blaise Pascal, 45800 St Jean de BrayeTél : 02 38 86 37 85« Laboratoire cosmétique et capillaire »www.laboratoires-nao.fr/

• Laboratoires TEANE (créée en 2008)dirigé par Agnès Ducrocq 111 Bld Duhamel du Monceau, 45160 OlivetTel : 02 38 25 33 75« Soins cosmétiques dédiés à la grossesse et la mater-nité »www.teane.com

• Laboratoires TERALI (repris en 2009)dirigé par Thierry Plouvier 23 rue Christophe Plantin, 37230 FondettesTel : 02 47 49 34 00« Compléments alimentaires, des dispositifs médicaux, des produits d’hygiène ou cosmétiques, et des produits de petite et moyenne série à destination des marchés hospitaliers »www.terali.fr

• Novaxia (créée en 1996)dirigée par Brigitte LegrainSiège : 6, rue des Champs Godin,, 41220 St Laurent NouanTel : 02 54 87 24 07« Histologie et immunologie au service de la R&D de l’industrie pharmaceutique et cosmétique »www.labo-novaxia.com

• NucleoSyn (créée en 2006)dirigée par Jean-Christophe Truffert - rachetée par Bio-solveSiège : 16 rue Léonard de Vinci, 45100 Orléans.Tel : 02 38 25 33 70« Analyse de gènes, ingrédients entrant dans la compo-sition de médicaments et de Kits diagnostic »shop.biosolve-chemicals.eu

• Repropharm (créée en 2009)dirigée par Marie-Christine MaurelSiège : centre INRA Val de Loire, Domaine de l’Orfra-sière, 37380 NouzillyTel : 02 47 42 79 35« Biotechnologies de la reproduction des animaux d’élevages »www.repropharm.com

• Ragt 2N (créée en 2000)22 B, Le Bourg, 28200 Villampuy et route d’Epincy, 28150 Louville La Chenard. « Stations de recherche en semences »www.ragt-semences.com

• RNAGRO (créée en 2010)dirigée par Fabien PetitSiège : Faculté de Pharmacie/ EA 2106, Biomolécules et Biotechnologies végétales, 31 av Monge 37200 ToursTél : 06 17 78 46 97« Analyse de pathogènes des plantes et insectes »

• Skin Care Development Lab SCDLAB (repris en 2014)dirigée par Mme Virginie Grosnom Chatelain19 rue Hélène Boucher, 28630 GellainvilleTel : 06 82 43 98 57« Développement de produits finis cosmétiques (formu-lation, production « GMP », conditionnement, environ-nement réglementaire, qualité…) »www.scdlabparis.com

• Vitam Fero (créée en 2005)dirigée par Pascal BretonLaboratoires : Université François-Rabelais de Tours, UFR des Sciences Pharmaceutiques, 31 avenue Monge, 37200 ToursTel : 02 47 36 70 47« Vaccins anti-infectieux contre des parasites de la fa-mille des apicomplexes »www.vitamfero.com/fr/

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Liste des docteurs de l’école doctorale 549 SSBCV 2013Université d’Orléans

• Zahra ACHIOU Effets comparatifs de différents proto-coles d’exercice physique sur le tissu osseux. Applica-tion en combinaison […]. Direction : E. LESPESSAILLES (I3MTO, EA4708, Univ. Orléans)

• Samantha BAILEY Quelle est la contribution des lisières forestières à la structuration des assemblages d’abeilles sauvages dans […]. Direction : P. ROCHE (IRSTEA, EA1207, Univ. Orléans)

• Hanane BELGHIT Développements analytiques et mécanismes physico-chimiques impliqués dans la réduction in situ de la […]. Direction : B. MAUNIT (ICOA, UMR7311 CNRS/Univ. Orléans)

• France DARDEAU Modulation de la manipulation du peuplier par le puceron lanigère, Phloeomyzus passe-rinii (sign.), via la […]. Direction : F. LIEUTIER (LBLGC, EA1207, Univ. Orléans)

• Laetitia DOMINGOS Plasticité synaptique corticos-triatale à long terme chez de nouveaux modèles mu-rin de Trisomie 21, Ms4Yah et Ts3Yah. Direction : W. MEME (CBM, UPR4301 CNRS, Orléans)

• Guillaume GABANT Spectrométrie de masse des modifications induites ou post-traductionnelles de pro-téines : méthodologie et […]. Direction : M. CADENE (CBM, UPR4301 CNRS, Orléans)

• Remy GOBIN Contribution relative de la végéta-tion du sous-bois dans la consommation en eau des placettes forestières soumises aux […]. Direction : P. BALANDIER (IRSTEA, EA1207, Univ. Orléans)

• Syame KHATER Rationalisation des procédures de sé-paration des composés chiraux à visée pharmaceutique et cosmétique. Direction : C. WEST (ICOA, UMR7311 CNRS/Univ. Orléans)

• Mikael LE MEUR Identification de nouveaux inhibi-teurs de l’agrégation de la protéine TAU. Direction : G. GUILLAUMET/ S. ROUTIER (ICOA, UMR7311 CNRS/Univ. Orléans)

• Vincent LESIEUR Invasion de la punaise américaine Leptoglossus occidentalis en Europe : une contribution à la compréhension des […]. Direction : A. ROQUES (URZF, UR0633, Centre INRA d’Ardon)

• Fahima MADOURI (*) Asthme allergique induit par un allergène d’acarien, House Dust Mite (HDM) : rôles de la caspase-1 et de la […]. Direction : B. RYFFEL (INEM, UMR7355 CNRS/Univ. Orléans)

• Stéphanie MARQUES Synthèse d’acides thiohydroxa-miques et de N-oxydes de thioimidate sur charpentes saccharidiques pour l’étude de la S-glucosyltransferase. Direction : A. TATIBOUET (ICOA, UMR7311 CNRS/Univ. Orléans)

• Alexandre MOREL Physiologie moléculaire du déve-loppement des embryons somatiques du pin maritime (Pinus pinaster Ait.) : approches transcriptomique et protéomique. Direction : M.-A. LELU-WALTER (UAGPF,

INRA d’Ardon)

• Mahdi NADIM Modèle de photovieillissement de la peau en physioxie : étude de l’expression des mi-croARNs et des propriétés anti-âge de polyphénols glucosylés. Direction : C. GRILLON (CBM, UPR4301 CNRS)

• Alzbieta NIEMIEC Synthesis of small molecules tar-geting filovirus inhibition. Direction : L. AGROFOGLIO (ICOA, UMR7311 CNRS/Univ. Orléans)

• Mélanie PICARD Influence de la dispersion endo-zoochore sur la composition des communautés végé-tales […]. Direction : F. GOSSELIN (IRSTEA, Nogent sur Vernisson, Univ. Orléans)

• Ludivine RIFFAULT Influence de la dispersion endo-zoochore sur la composition des communautés végé-tales […]. Direction : C. ELFAKIR (ICOA, UMR7311 CNRS/Univ. Orléans)

• Aleksander SALWINSKI Development of novel mass spectrometry-based approaches for searching for low-mass tyrosinase inhibitors in complex mixtures. Direc-tion : B. MAUNIT (ICOA, UMR7311 CNRS/Univ. Or-léans)

• Liping WEI Impacts simples et combinés des carac-téristiques du peuplement et des cloisonnements sur la biodiversité floristique […]. Direction : F. GOSSELIN (IRSTEA, Nogent sur Vernisson, Univ. Orléans)

Université de Tours

• Achraf ADIB (•) Caractérisation des ovulations silen-cieuses induites par effet mâle chez la brebis en anoes-trus […]. Direction: P. CHEMINEAU (PRC, UMR INRA-CNRS-IFCE-Univ. Tours)

• Dolores Isidora BATONON Systèmes d’alimenta-tion alternatifs pour le développement des filières vo-lailles en régions chaudes. Direction: P. LESCOAT (RA, URA0083, INRA, Nouzilly)

• Amina BOUCHERMA-BOUACIDA Caractérisation des cellules souches mesenchymateuses natives. Direc-tion : P. ROSSET (Non rattac., UFR Médecine, Tours)

• Daphné BRISARD Détermination génétique et méta-bolique de la qualité ovocytaire chez la vache : étude de la maturation […]. Direction : S. UZBEKOVA (PRC, UMR INRA-CNRS-IFCE-Univ. Tours)

• Aurélien CHATEIGNER Influence de l’Environne-ment sur l’Evolution des Génomes de Virus. Direction: E. HERNIOU (IRBI, UMR7261 CNRS-Univ. Tours)

• Gernain CHEVIGNON (*) Impact moléculaire et physiologique de la guêpe parasitoïde Cotesia congre-gata et de son Polydnavirus […].Direction: E. HUGUET (IRBI, UMR7261 CNRS-Univ. Tours)

• Caroline CHYLINSKI Qu’est ce qui fait le succès des nématodes gastro-intestinaux chez leur hôte. Etude du rôle […]. Direction: J. CABARET (ISP, UMR INRA-Univ. Tours, Nouzilly)

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• Audrey DANGOUMAU Etude de la voie de la SU-MOylation dans la Sclérose latérale Amyotrophique associée à des mutations de SOD1. Direction: P. VOURC’H (IC, INSERM U930)

• Mario DELGADO ORTEGA Etude comparative de la réponse immune innée à une souche porcine d’influen-za […]. Direction: F. MEURENS (ISP, UMR1282 INRA-Univ. Tours, Nouzilly)

• Gaelle DOMINGUEZ Impact d’un sevrage à l’alcool sur l’activité du réseau. Hippocampo-préfrontal au cours d’une épreuve […]. Direction: C. BELZUNG (IC, Inserm U930)

• Virginie DRIFFORT Signification clinique de l’expres-sion de la protéine NA 1.5 dans le cancer du sein et influence d’un régime […]. Direction: P. BOUGNOUX (N2C, Inserm U1069)

• Stéphanie DUVAL Imagerie du microenvironnement matriciel tumoral : les héparanes mimétiques. Direc-tion: Denis GUILLOTEAU (IC, INSERM U930)

• Taissir EL GUIZANI Identification et caractérisation des orthologues du transporteur humain ABBCC10 chez Catharanthus roseus […]. Direction B. ST-PIERRE (BBV, EA2106)

• Loïc ETIENNE Assemblage et sécrétion du virus de l’hépatite C : identification de dix résidus de la protéïne de capside […]. Direction: C. HOURIOUX (MAVIVH, Inserm U966)

• William GUESDON La Cellule epitheliale intestinale dans l’induction des réponses immunitaires au cours de l’infection par Cryptosporidium parvum : rôle des pep-tides antimicrobiens […]. Direction: S. LAMANDE (ISP, UMR INRA-Univ. Tours, Nouzilly)

• Anthony GUIHUR Organisation spatiale de la voie de biosynthèse des alcaloïdes indoliques monoterpé-niques chez Catharanthus roseus et […]. Direction: N. GIGLIOLI (BBV, EA2106)

• Laurent GUILLEMINAULT Administration par voie pulmonaire d’anticorps thérapeutiques. Direction: E. LEMARIE (ABVR, UFR de Médecine)

• Antoine GUILLON Altération de la réponse immuni-taire dépendante de l’interleukine-22 lors de patholo-gies respiratoires. Direction: M. SI-ATHAR (PRPA, UMR Inserm U1100)

• Clémence HENRY (*) Caractérisation du rôle du canal calcique TRPV4 dans la réponse inflammatoire pulmonaire […]. Direction: M. SI-ATHAR (PRPA, UMR Inserm U1100)

• Mélanie JOUHANNEAU Accélération de la puberté par les phéromones mâles chez la souris femelle […]. Direction: M. KELLER (PRC, UMR INRA-CNRS-IFCE-Univ. Tours)

• Ihab KAZMA Modulation de l’alloréactivité et des fonctions des cellules dendritiques humaines par dif-férentes populations […]. Direction: C. BARON (CDG, EA4245, UFR Médecine)

• Wahid, KHEMISSI Etude de la dérégulation de l’axe HPA dans la création d’une résistance aux antidépres-

seurs et […]. Direction: C. BELZUNG (IC, Inserm U930)

• Laurie LAJOIE Le FCyRIIIa/CD16A des cellules Natu-ral Killer (NK) humaines : régulation de son expression et […]. Direction: G. THIBAULT (GICC, UMR7292)

• Thomas LOYAU Etude intégrative des effets à long terme des manipulations thermiques pendant l’embryo-génèse sur le […]. Direction: A. COLLIN (RA, UR83 INRA, Nouzilly)

• Marine NAUDIN (*) Etude des marqueurs olfactifs de la dépression et d’une maladie co-occurente : la mala-die d’Alzheimer. Direction: B. ATANASOVA (IC, Inserm U930)

• Jérôme NICOL Nouveaux polyomavirus : Epidé-miologie et partenaires cellulaires des protéines mi-neures de capside du [...]. Direction: A. TOUZE (ISP, UMR1282 INRA-Univ. Tours, Nouzilly)

• Christophe PASSOT Expression du récepteur FcRn et pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques. Direction: V. GRUART (GICC, UMR7292)

• Julien RECOQUILLAY Architecture génétique du comportement chez la caille japonaise et relations avec des caractères de [...]. Direction: E. LE BIHAN-DUVAL (RA, URA0083, INRA, Nouzilly)

• Maxime REVERCHON Influence des adipocytokines, chemerine, visfatine et résistine sur la fonction de re-production femelle. Direction: J. DUPONT (PRC, UMR INRA-CNRS-IFCE-Univ. Tours)

• Aurore ROSSIGNOL EAnalyse des différences d’invasion cellulaire entre Salmonella gallinarum et Salmonel la enteritidis, [...]. Direction: P. VELGE (ISP, UMR INRA-Univ. Tours, Nouzilly)

• Laurence SILPA Synthèse de nouveaux composés pour le traitement et/ou la prévention de la coccidiose aviaire. Direction: M. ABARBRI (ISP, UMR INRA-Univ. Tours, Nouzilly)

• Capucine TOCZE Rôle des polynucléaires neutro-philes dans la régulation de la réponse inflammatoire IL-17A lors de l’infection. Direction: L. TACONAT (CeRCA, UMR7295, Poitiers)

• Maxime TRAINEAU Détermination du champ d’ap-plication du système d’alimentation séquentielle chez les poules pondeuses. Direction: P. LESCOAT (RA, URA0083, INRA, Nouzilly)

• Charlotte VEYRAT DUREBEX Etude métabolomique d’un modèle in vitro de sclérose latérale amyotro-phique expose au stress oxydant. Direction: P. CORCIA (IC, INSERM U930)

• Ramez WANNOUS L’inhibition du récepteur nu-cléaire PPARB diminue la croissance et l’invasivité des cellules cancéreuse [...]. Direction: S. CHEVALIER (N2C, Inserm U1069)

Etudiants primés en 2013 au 25e Colloque (voir lettre n°58) (•) et en 2014 au 26e Colloque (voir lettre n°60) (*). La liste des docteurs de l’année 2013 a été publiée dans la lettre n°60.

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De nouveaux OGM (PGM) prometteurs ?

Au niveau mondial, en 2014, quelque 180 000 000 ha ont reçu des graines de plantes génétiquement modifiées. Cela représente 13 % des terres arables mondiales et 10 fois la surface des terres arables de France.

Les plantes insensibles aux herbicides du type Glyphosate sont utilisées depuis quelque 20 ans. Certaines herbes sont devenues résistantes telles que l’amaranthe (Amaranthus palmeri) et il convient donc de pouvoir disposer de plantes insensibles à de nouveaux herbicides : c’est cette constatation qui a conduit les sociétés spécialisées à produire de nouveaux OGM. Parmi les grandes sociétés spécialisées dans la production de plantes génétiquement modifiées, on peut citer aux USA : Monsanto à Saint-Louis dans le Missouri et Du-Pont Pioneer à Johnston dans l’Iowa ; en Suisse, Syngenta à Bâle ; en Allemagne : Bayer CropS-cience à Monheim.

Récemment, (le 20 janvier 2015), le département d’agri-culture des États-Unis (USDA) a approuvé un nouveau coton [1] génétiquement modifié de la société Monsanto: il s’agit d’un coton tolérant à la fois vis-à-vis du Dicamba (Dichloro-3,6-méthoxy-2-benzoate) et du Glufosinate, herbicide bien connu. Ce coton génétiquement modifié a intégré une enzyme sous la forme d’un gène extrait de Stenotrophomonas maltophilia ; cette enzyme est une déméthylase qui transforme le Dicamba en un composé inactif : le Dichloro-3,6-salicylate. De façon similaire, Monsanto a développé du soja génétiquement modifié tolérant au Dicamba. Les communicants de Monsanto insistent sur le fait que l’utilisation de plantes résistantes aux herbi-cides n’exonère pas les agriculteurs des bonnes pratiques agricoles…

L’USDA a également approuvé le 13 février 2015 un pommier [1] génétiquement modifié pro-posé par la société canadienne : Okanagan Spe-cialty Fruits, Summerland, British Columbia ; le

nom de la pomme est Arctic. Cette pomme a la particularité de ne pas se colorer en brun lorsque la chair est exposée à l’air. Le brunissement des fruits et autres légumes est dû à l’oxydation des polyphénols par des oxydases (PPO) endogènes en présence d’oxygène, ce qui provoque la forma-tion de quinones [2] qui sont colorées. La plante génétiquement modifiée contient des éléments de gènes qui produisent des ARN interférant capables d’inhiber spécifiquement la synthèse de 4 poly-phénol-oxydases en détruisant au moins partiel-lement les ARN messagers correspondants. Deux variétés de pommes : Granny Smith et Golden De-licious ont bénéficié de ces modifications. Un peu plus de 20 000 pommiers doivent être plantés d’ici quelques semaines pour une première récolte de pommes Arctic en 2016.

L’USDA a aussi approuvé une pomme [1] de terre (Solanum tuberosum) génétiquement modi-fiée par incorporation de fragments de gènes in-

hibant la production de protéines clés par un mécanisme d’inter-férence (ARNi). La société qui a développé cette plante est J.R. Simplot à Boise, Idaho, USA.

Les enzymes visées sont la po-lyphénol-oxydases 5 (PPO5) pour

éviter le brunissement en cas d’exposition de la chaire à l’air et l’asparagine synthétase-1 (Asn1) pour réduire la production d’asparagine [3] et en conséquence la formation d’acrylamide (diminu-tion de 50 à 70%). Cette pomme de terre transgé-nique a reçu le nom d’Innate (Innée) car elle ne possède pas de gènes provenant d’un autre orga-nisme.

M.M.

[1] Nature Biotechnology (2015) volume 33 ; [2] Forme oxydée des polyphénols ; [3] L’asparagine est à l’origine de la production d’acrylamide par condensation avec des oses via une réaction de Maillard au cours de la cuisson. L’acrylamide a la réputation d’être cancérogène.

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Fonctions régulatrices potentielles pour des molécules natu-relles d’ARN double brin présentes dans les cellules humaines

Ce n’est que récemment que la transcription d’ARN antisens a été mise en évidence chez les eucaryotes supérieurs. Il apparaît ainsi que le transcriptome de mammifères contient environ 50 à 70% de locus présentant une transcription antisens chevauchant une transcription sens.

Malgré la fréquence du phénomène, quelques rôles régulateurs seulement ont été mis en évi-dence pour un nombre limité de paires sens-an-

ti-sens tels qu’un épissage ou une terminaison alternatifs, une modification de l’empreinte géno-mique parentale, de l’habillage épigénétique, ou de la stabilité d’un ARN codant et la formation de siRNA. Jamais, l’existence d’ARN double-brin (ndsRNA) ayant une fonction biologique n’avait été explorée.

Tout récemment, une équipe de recherche de l’IGBMC à Illkirch (Université de Strasbourg) ont

OGM toujours,… en dehors du laboratoire, point de salut…

Les opposants au génie géné-tique ont de tout temps été préoccupés par les risques en-courus par les organismes gé-nétiquement modifiés (OGM) qui s’échapperaient dans l’environnement.

Une nouvelle stratégie de « confinement biolo-gique » [1, 2] peut remédier à ces craintes et ainsi ouvrir la voie à une utilisation plus importante d’OGM dans les domaines aussi variés que l’agri-culture, la médecine ou même la dépollution de l’environnement.

Une des techniques utilise des bactéries dont la synthèse protéique a été modifiée de telle sorte qu’elle dépend d’un acide aminé (AA) qui n’existe pas dans la nature. Même après plus de 100 mil-liards de bactéries et durant 20 jours de culture pas un seul microbe (E. coli, photos ci-contre) n’a sur-vécu en l’absence de l’AA artificiel. Ces bactéries, ne pouvant pas échanger leur ADN -(conçu par génie génétique)-, pourraient être utilisées dans la production en toute sécurité de composés thé-rapeutiques ou chimiques voire de combustibles. Ces bactéries modifiées pourraient également être relarguées sous contrôle dans le corps humain ou l’environnement.

Une autre technique originale utilise la synthèse protéique d’une souche d’E. coli dont le code génétique a déjà été reprogrammé [3]. Au lieu de reconnaître le codon stop ambre comme un

ordre de mettre fin à la « synthèse des protéines », la bactérie recodée le reconnaît comme devant intégrer un nouveau type d’acide aminé dans ses protéines.

Ces 2 techniques conduisent à des E. coli dépen-dant pour leur croissance d’un AA artificiel et comme il y a aussi inadéquation entre le code génétique du virus et celui de son hôte [3], on conçoit que ces bactéries sont plus résistantes aux virus que leurs homologues naturels.

Une autre stratégie a consisté à développer un système de sauvegarde [4], dans lequel E. coli ne peut se déve-lopper que dans des environne-ments conte-nant des pro-duits chimiques de synthèse nécessaires à leur expression génique. Une stratégie similaire a été appliquée à une levure [5] communément utilisée dans l’in-dustrie et la biotechnologie (S. cerevisiae, photo ci-contre) dont le matériel génétique chromoso-mique l‘apparente plus aux plantes qu’aux bac-téries.

H.S.[1] Mandell, D. J. et al. (2015) Nature, 518, 55-60; [2] Rovner, A. J. et al. (2015) Nature 518, 89-93; [3] Lajoie, M. J. et al. (2013) Science 342, 357-360; [4] Gallagher, RR et al. (2015) Nucleic Acids Res. 43 (3): 1945-1954; [5] Cai, Y.Z. et al. (2015) PNAS 112, (6), 1803-1808.

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esexploré une région de 500 kb du chromosome 8 et de façon surprenante, ils ont observé que des centaines de paires sens-antisens stables émergeaient de cette localisation génomique et formaient des ndsRNAs (natural double stranded ARNs).

Afin de déterminer leur im-portance dans les cellules humaines, les auteurs ont caractérisé l’un d’eux, nds-2a. Ils ont notam-ment observé que nds-2a interagit avec des com-plexes nucléaires spécifiques et que la modifica-tion de la quantité de nds-2a est responsable de changements drastiques dans la mitose et conduit

à une division cellulaire anormale voire à la mort des cellules.

Il apparaît ainsi que des centaines de ndsARNs puta-tifs existent dans les cellules humaines et jouent vrai-semblablement différents rôles biologiques de régula-tion de processus clefs. Les ndsARNs constituent ainsi

de nouveaux membres du répertoire naturel des molécules d’ARN dans les cellules humaines.

H.B.

Pour en savoir plus : Portal, M.M. et al. Nat Struct Mol Biol. (2015) 22 (1) : 89-97.

L’évolution… en dehors des gènes !!!La théorie qui prévaut chez les évolutionnistes pour expliquer les bases moléculaires de l’évolution im-plique que les mutations génétiques associées à des variations phénotypiques héréditaires sont sélection-nées par le milieu.Toutefois, l’hérédité transgénérationnelle épigéné-tique de variations phénotypiques peut aussi jouer un rôle important dans le changement évolutif. Un nombre croissant d’études montre que la présence de transmission épigénétique dans une variété d’or-ganismes différents peut persister pendant des cen-taines de générations. Néanmoins, la possibilité que des modifications épigénétiques peuvent s’accumu-ler sur des périodes plus longues de l’évolution a rarement été testée empiriquement.

Récemment, l’équipe de Michaels K. Skinner (Pull-man, USA) a comparé les changements épigéné-tiques entre 5 espèces étroitement liées de pinsons de Darwin, un exemple bien connu de l’adapta-tion des espèces. Une analyse globale des génomes montrent qu’entre ces espèces des épimutations (DMR) sont plus communes que des mutations géné-tiques (CNV).De plus, le nombre de DMR augmente de façon monotone avec la distance phylogénétique. Fait inté-ressant, le nombre de CNV n’augmente pas toujours avec la distance phylogénétique.

Tout semble indiquer que les changements épigéné-tiques sont en corrélation avec l’histoire évolutive des pinsons de Darwin. L’analyse fine des génomes

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esmontre que parmi les DMR spécifiques identifiées, certaines sont associés de façon logique à des gènes liés à la protéine morphogénique osseuse (BMP), le récepteur « toll », à des voies de signalisation et à la mélanogenèse.

Puisque des facteurs environnementaux sont connus pour entraîner des changements héréditaires dans

l’épigénome, il est possible que des changements épigénétiques contribuent aux bases moléculaires de l’évolution des espèces.

Affaire à suivre… Lamarck n’est pas loin…

B.C.

Pour en savoir plus : Skinner et al. (2014) Genome Biol Evol 6, 1972-1989.

Un facteur de croissance indispensable pour fabriquer de nouveaux neuronesLe déclin du mécanisme de neurogenèse (néofor-mation de neurones) au cours du vieillissement est impliqué dans l’émergence de pathologies neuro-dégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. Une équipe internationale vient de démontrer l’importance du facteur VEGF-C dans l’activation des cellules souches neurales. Tout au long de sa vie, un adulte est capable de générer, à partir de cellules souches neurales (CSN) de nouveaux neurones afin de maintenir l’ensemble des capacités cognitives. Cette neu-rogénèse se produit au niveau de l’hippocampe, structure du cerveau jouant un rôle central dans la mémoire. Cependant l’âge et certains accidents cérébraux entraînent un déclin de cette fonction, ce qui peut contribuer à l’apparition de troubles cognitifs graves, tels que la maladie d’Alzheimer.Les CSN passent la ma-jorité du temps à l’état de quiescence. Si l’on a déjà identifié des facteurs répresseurs qui main-tiennent la cellule hors cycle cellulaire, l’on sait peu de choses sur les fac-teurs permettant la sortie de cette « dormance » cellulaire.C’est dans ce contexte que les auteurs se sont pen-chés sur les facteurs de croissance de l’endothé-lium vasculaire (VEGF) et leurs récepteurs (VEG-FR).Les expériences montrent que les CSN des ron-geurs possèdent le récepteur VEFGFR3 et pro-duisent le facteur VEFG-C qui mène à l’entrée des cellules dans le cycle cellulaire et à leur conver-sion en progéniteurs neuraux, pour finalement

produire de nouveaux neurones.La particularité du VEFG-C dans le cerveau, par rapport à d’autres facteurs de croissance vascu-laire comme le VEFG-A est qu’il induit une ré-ponse à des concentrations où il ne provoque pas de prolifération vasculaire.Chez les souris déficientes en VGFR3, ce phéno-mène de neurogénèse est aboli. Le signal VEFG-C/VEGFR3 non seulement participe mais est absolu-ment nécessaire au « réveil » des cellules et donc à la création de nouveaux neurones.Ce modèle mutant a aussi permis à l’équipe d’ob-server une corrélation entre troubles de l’humeur et détérioration de la fonction neurogénitrice de

l’hippocampe. Lorsque l’activation des CSN est compromise, les souris vont développer avec l’âge une anxiété exagé-rée, similaire à celle re-trouvée chez les patients Alzheimer.Dans la suite logique de ce travail, les chercheurs ont démontrés que cette voie de signalisation est conservée dans les cel-lules neurales humaines.Ces résultats, encore pré-liminaires, apportent des arguments à l’idée que

la régression de l’activité des cellules souches neurales au cours du vieillissement pourrait être associée à l’instauration de troubles de l’humeur. Au point de vue thérapeutique, VEGF-C parait une piste pour compenser le déclin cognitif des per-sonnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

J-.C.C.Pour en savoir plus : Han J. et al. (2015) Cell Rep.10(7): 1158-1172.

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Exec&Share : Un service Web pour la recherche reproductible

Exec&share s’inscrit dans la mouvance de ce que l’on peut appeler « la recherche connectée ». Les objec-tifs sont : de permettre aux chercheurs de diffuser rapi-dement à l’échelle inter-nationale les résultats de leurs recherches avec le moyen de reproduire les calculs effectués lors des expériences ; de fournir à une très large communauté d’utilisateurs la capa-cité d’utiliser les dernières méthodes scientifiques dans un environnement convivial sans avoir de connaissance en informatique ; de permettre aux membres de la communauté académique (cher-cheurs, éditeurs, arbitres, etc.) de reproduire les

résultats scientifiques et de démontrer leur robustesse.

Pour faire cela Exec&share fournit un service Web per-mettant aux gens d’exécu-ter des codes informatiques associés à une publication scientifique (articles et docu-

ments de travail) en utilisant leurs propres valeurs de données et de paramètres. Le service nécessite seulement un navigateur Web. Cette plate-forme est composé de centaines de machines en nuage qui aide les chercheurs partout dans le monde pour tester, reproduire et partager leurs codes (Fig). Il est également possible d’ouvrir le téléchargement du code pour que les utilisateurs exécutent le pro-gramme sur leur propre ordinateur.

Exec&share permet une utilisation plus facile, reproductible et traçable des codes informatiques utilisés dans la recherche et leurs publications. Nous avons donc ici un outil d’accélération du processus de production et reproduction pérenne de résultats scientifiques à travers le « cloud ».

E. Eveno (CBM, CNRS, Orléans)

Pour en savoir plus : http://www.execandshare.org/CompanionSite/home.do

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3e Assises Industrielles du LabEx MAbImprove Jeudi 2 juillet 2015 à Tours

Les Assises Industrielles annuelles du LabEx MAbImprove ont pour ambition d’apporter aux scientifiques impliqués dans la recherche sur les anticorps thérapeutiques, une vue d’ensemble des thèmes prioritaires de l’industrie pharmaceutique.

Elles sont organisées par le comité industriel du LabEx MAbImprove et Polepharma en partenariat avec le Groupe IMT et l’ARITT Centre, en asso-ciation avec le programme ARD 2020 Biomédi-caments, initié et financé par la région Centre-Val de Loire.

Baptisé « MabDelivery », la 3e édition est dédiée aux innovations dans les voies d’administration des anticorps monoclonaux.

L’administration par voie intraveineuse est la plus couramment utilisée. Même si cette voie est avan-tageuse en termes de pharmacocinétique et phar-macodynamique, elle présente des inconvénients. Par exemple, les traitements doivent être adminis-trés à l’hôpital ce qui est coûteux et peu pratique. D’autre part, la voie intraveineuse moins efficace lorsque la cible de l’anticorps est profonde dans l’organisme ou difficile à atteindre. L’industrie pharmaceutique développe de nouvelles voies d’administration pour répondre à ces contraintes,

avec les objectifs d’atteindre des cibles de façon plus directe et d’être moins contraignantes pour les patients.

Ces travaux sont menés par les équipes R&D qui cherchent à adapter les formulations des anticorps thérapeutiques en fonction des contraintes phy-sico-chimiques propre à chaque voie d’adminis-tration. Par exemple, les formulations pour une administration sous-cutanée doivent présenter des concentrations en anticorps très élevées, alors que la voie pulmonaire nécessite de bien maîtriser les problématiques d’interface air-liquide. MAbDe-livery propose de faire le point sur les avancées en thérapie et d’inciter les discussions autour des perspectives de recherche de nouvelles formula-tions et voies d’administration.

Les sujets et orateurs de MAbDelivery ont été sélectionnés dans ce but. Un rapport du congrès sera publié dans le journal scientifique internatio-nal MAbs. 200 participants sont attendus autour d’un programme qui nous l’espérons suscitera un maximum d’interactions avec les orateurs.

Programme et inscription : www.mabdelivery.frContact : [email protected]

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Des espoirs pour traiter les patients atteints de mucoviscidose

La Mucoviscidose est due à une anomalie de la CFTR : protéine de transport des ions chlorures Cl – . C’est une maladie monogénique. Le gène est porté par le chromosome 7 en q31.2. Il contient 250 000 paires de bases avec 27 exons. L’ARNm comprend 6129 bp. La séquence codante a 4443 bp et la protéine CFTR est composée de 1 480 amino-acides. La pathologie est due à des muta-tions du gène : on en compte plus de 600.

La CFTR est une protéine membranaire : à partir du N terminal qui est cytosolique, elle se replie en 6 segments hélicoïdaux transmembra-naires puis 2 domaines cytosoliques : l’un fixant des nucléotides, le suivant est un domaine régula-teur, puis 6 segments transmembranaires et enfin le domaine C terminal comprenant un autre do-maine de fixation de nucléotides. Les mutations sont dispersées sur l’ensemble du gène et donc de la protéine. Selon l’impact sur les propriétés de la protéine : les mutations sont classées en catégo-ries.

Les mutations de type I telle la mutation non sens W1282X (dans l’exon 20) correspond à l’ab-sence de tryptophane et à l’arrêt de la transcrip-tion la protéine est tronquée et n’arrive pas à la membrane plasmique. Cette mutation est cepen-dant peu fréquente : 0,2 %. La molécule utilisable comme médicament a pour mission de masquer le codon non sens et d’éviter la présence d’un codon stop sur l’ARN qui qui provoquerait l’arrêt pré-maturé de la synthèse de la protéine (traduction) pour produire une protéine tronquée. L’Ataluren développé par PTC Therapeutics est vendu sous la marque Translarna. Il a une certaine efficacité dans le cas de la maladie de Duchenne (auto-risation européenne en mai 2014) pour pallier le même type de handicap. Il est en phase clinique pour la mucoviscidose de ce type.

Les mutations de type II affectent le premier domaine de fixation de nucléotides : le domaine

NBF1, La mutation la plus fréquente (~ 77 %) est l’absence de la phénylalanine 508 (F508Del) dans l’exon 10. La Protéine n’est pas fonctionnelle, elle n’atteint pas la membrane plasmique. Pour faci-liter le repliement de la protéine permettant une conformation active, Vertex Pharmaceuticals a dé-veloppé le Lumacaftor (code du médicament VX-809). L’étude clinique de phase II a prouvé que les patients homozygotes F508del ont un gain de 8,5 % du VEMS après 56 jours, en combinaison avec l’Ivacaftor. Une étude de phase III est actuellement

en cours en vue d’une potentielle autorisation de mise sur le marché.

Les mutations de type III concernent le do-maine de régulation : G551D (exon 11) : la pro-téine atteint la membrane plasmique mais elle n’est pas (peu) fonctionnelle. Cette mutation touche en-viron 2.3 % des patients. Vertex Pharmaceuticals a développé l’Ivacaftor en association avec l’asso-ciation américaine de lutte contre la mu-coviscidose la Cystic Fibrosis Foundation (nom commercial Kalydeco ou VX-770) Ce médicament est un potentiateur de l’activité de la protéine CFTR.

Ces thérapies ouvrent des perspectives inté-ressantes et permettront de soulager les patients entrant dans ce type de créneaux en attendant une éventuelle percée de la thérapie génique.

M.M.

[1] www.cfmedicine.com/cfdocs/cftext/genetics.htm

[2] VEMS : Volume expiratoire maximal à la pre-mière seconde

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28e coLLoque de BiotechnocentRe, 15-16 octoBRe 2015, seiLLac, LoiR-et-cheR

Votre Région et Vous……c’est Biotechnocentre

Biotechnocentre (alias, Les rencontres de la recherche dans les domaines des Sciences de la Vie, de la Santé et du Bien-Être en Région Centre) est une association qui ras-semble les acteurs – tant du secteur public que du secteur privé – travaillant en Région Centre dans les domaines des Sciences de la Vie et de la Santé.

L’Association a pour objectifs de : ➢ constituer une vitrine des Biosciences de la Région Centre, ➢ favoriser les contacts entre les scientifiques des laboratoires universitaires, des orga-

nismes de recherche (CNRS, INRA, Inserm, Hôpitaux) et des entreprises industrielles, ➢ contribuer à la formation des jeunes scientifiques et à la diffusion de l’information

scientifique et technique en organisant un colloque annuel de deux jours et en diffu-sant une lettre bimestrielle,

➢ créer des synergies en tirant parti des potentiels intellectuels et matériels des Biosciences en Région Centre,

➢ participer à l’animation de l’école doctorale « Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant » commune aux Universités d’Orléans et de Tours en proposant une tri-bune d’expression aux doctorants.

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Lettre de biotechnocentre n° 62

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