Les theacuterapies cibleacutees ont-elles

veacuteritablement reacutevolutionneacute la prise en charge des

maladies auto-immunes et systeacutemiques

Bertrand GODEAU

CeReCAI laquo Centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoadulte raquo

Service de Meacutedecine Interne CHU Henri Mondor

Creacuteteil France bertrandgodeauaphpfr

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Historique

bull 1975 Deacutecouverte des anticorps monoclonaux par Kohler et Milstein

bull 1981 Premiegravere utilisation theacuterapeutique anti CD3 ou OKT3reg

bull 1991 Premiers anti-TNF Etanercept Infliximab

bull 1994-2000 Premiers essais randomiseacutes des anti TNF au cours des MICI et de la PR Reacutevolution theacuterapeutique

bull 1997 AMM rituximab (Mabtehrareg) dans le Tt des lymphomes B

Reacutevolution theacuterapeutique

bull 2001 premiegraveres descriptions de lrsquoefficaciteacute du rituximab en immuno-heacutematologie

bull 2002 premiegraveres descriptions de lrsquoefficaciteacute du rituximab au cours des connectivites

Principales biotheacuterapies utiliseacutees au cours des maladies inflammatoires

Maladies systeacutemiques inflammatoires et auto-immunes

Quels effecteurs quelles cibles theacuterapeutiques

Lymphocytes T

Cytokines

TNF IL1 IL6 etchellip

Inhibition JAK Tyrosine kinase

Voies de co-stimulation

CTLA4-Ig CD40-L

Cellule dendritique et cellules

preacutesentatrices drsquoAg

Lymphocytes B

Plan

bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie

ndash Lupus autres connectivites

ndash Vascularites

ndash Sd auto-inflammatoires

bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi

ndash Immunisation

ndash Efficaciteacute agrave long terme

ndash Coucircthellip

From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9

B cell functions and auto-immunity

Ab production

APC

Cytokines secretion

Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)

Khellaf et al Blood 2014 1243228-36

Conclusions

Compared to placebo rituximab given in combination with

prednisone is an effective and safe option for treating adult

patients with newly-diagnosed wAIHA

Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone

plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with

cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia

Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique

bull En association aux EP

bull J1J4J8J15

bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee

bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes

Hieacute et al Blood 2014124204-10

Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Principales biotheacuterapies utiliseacutees au cours des maladies inflammatoires

Maladies systeacutemiques inflammatoires et auto-immunes

Quels effecteurs quelles cibles theacuterapeutiques

Lymphocytes T

Cytokines

TNF IL1 IL6 etchellip

Inhibition JAK Tyrosine kinase

Voies de co-stimulation

CTLA4-Ig CD40-L

Cellule dendritique et cellules

preacutesentatrices drsquoAg

Lymphocytes B

Plan

bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie

ndash Lupus autres connectivites

ndash Vascularites

ndash Sd auto-inflammatoires

bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi

ndash Immunisation

ndash Efficaciteacute agrave long terme

ndash Coucircthellip

From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9

B cell functions and auto-immunity

Ab production

APC

Cytokines secretion

Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)

Khellaf et al Blood 2014 1243228-36

Conclusions

Compared to placebo rituximab given in combination with

prednisone is an effective and safe option for treating adult

patients with newly-diagnosed wAIHA

Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone

plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with

cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia

Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique

bull En association aux EP

bull J1J4J8J15

bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee

bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes

Hieacute et al Blood 2014124204-10

Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Maladies systeacutemiques inflammatoires et auto-immunes

Quels effecteurs quelles cibles theacuterapeutiques

Lymphocytes T

Cytokines

TNF IL1 IL6 etchellip

Inhibition JAK Tyrosine kinase

Voies de co-stimulation

CTLA4-Ig CD40-L

Cellule dendritique et cellules

preacutesentatrices drsquoAg

Lymphocytes B

Plan

bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie

ndash Lupus autres connectivites

ndash Vascularites

ndash Sd auto-inflammatoires

bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi

ndash Immunisation

ndash Efficaciteacute agrave long terme

ndash Coucircthellip

From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9

B cell functions and auto-immunity

Ab production

APC

Cytokines secretion

Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)

Khellaf et al Blood 2014 1243228-36

Conclusions

Compared to placebo rituximab given in combination with

prednisone is an effective and safe option for treating adult

patients with newly-diagnosed wAIHA

Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone

plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with

cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia

Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique

bull En association aux EP

bull J1J4J8J15

bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee

bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes

Hieacute et al Blood 2014124204-10

Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Plan

bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie

ndash Lupus autres connectivites

ndash Vascularites

ndash Sd auto-inflammatoires

bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi

ndash Immunisation

ndash Efficaciteacute agrave long terme

ndash Coucircthellip

From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9

B cell functions and auto-immunity

Ab production

APC

Cytokines secretion

Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)

Khellaf et al Blood 2014 1243228-36

Conclusions

Compared to placebo rituximab given in combination with

prednisone is an effective and safe option for treating adult

patients with newly-diagnosed wAIHA

Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone

plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with

cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia

Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique

bull En association aux EP

bull J1J4J8J15

bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee

bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes

Hieacute et al Blood 2014124204-10

Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9

B cell functions and auto-immunity

Ab production

APC

Cytokines secretion

Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)

Khellaf et al Blood 2014 1243228-36

Conclusions

Compared to placebo rituximab given in combination with

prednisone is an effective and safe option for treating adult

patients with newly-diagnosed wAIHA

Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone

plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with

cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia

Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique

bull En association aux EP

bull J1J4J8J15

bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee

bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes

Hieacute et al Blood 2014124204-10

Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)

Khellaf et al Blood 2014 1243228-36

Conclusions

Compared to placebo rituximab given in combination with

prednisone is an effective and safe option for treating adult

patients with newly-diagnosed wAIHA

Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone

plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with

cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia

Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique

bull En association aux EP

bull J1J4J8J15

bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee

bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes

Hieacute et al Blood 2014124204-10

Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Conclusions

Compared to placebo rituximab given in combination with

prednisone is an effective and safe option for treating adult

patients with newly-diagnosed wAIHA

Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone

plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with

cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia

Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique

bull En association aux EP

bull J1J4J8J15

bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee

bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes

Hieacute et al Blood 2014124204-10

Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique

bull En association aux EP

bull J1J4J8J15

bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee

bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes

Hieacute et al Blood 2014124204-10

Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Median time to relapse 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36

Rituximab in ITP modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32ndashNR)

49 (20ndash95)

019

NR not reached

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF

B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia

Maheacutevas et al J Clin Invest 2013

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM

Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71

Estimated 5 year-RR 44

Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia

Design bull Initially retrospective then

prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX

combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)

Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502

Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level

laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo

Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over

95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of

observation

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgenreg)

AMG 531

Fc uarr half-life

Subcutaneous injection once a week

Dosage 1 microgkg to 10 microgkg

Eltrombopag (Novartisreg)

Per os once a day Dosage 50 to75 mg

16 16

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Sustained response

65 of cases

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed ITP

Persistent ITP Chronic ITP

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

1996ndash200312

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

1 George J et al Blood 1996883ndash40

2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

2000-2010

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Steroids IVIg

Cytotoxic agents Splenectomy

Rituximab TPO-RA

How has the way we treat ITP changed over the last decade

Summary

0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months

Newly diagnosed

Persistent Chronic

IVIg intravenous immunoglobulin

2015

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

- Monoclonal Ab anti Fcγ-R

- Anti Syk

- FcϒRIIb soluble

- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab

- Anti CD154

- Anti BlyS (BAFF)

-CTLA4 Ig

Modulation of Treg activity

Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016

bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre

drsquoEP

ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie

ndash Majoration du risque heacutemorragique

ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Perspectives theacuterapeutiques dans les

aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)

Inhibition du Compleacutement

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER

CD20 Ocrelizumab BELONG infections

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal

Treg IL 2 LUPIL-2

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Cible Meacutedicament Etudes Statut

CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours

CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP

CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours

CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique

BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc

BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III

BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP

BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections

B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints

Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire

Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b

Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016

INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP

INF-α Sifalimumab Amelioration SRI

INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III

Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques

Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S

Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG

Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Lupus et RITUXIMAB

Espoirs deacuteccedilus

Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al

Etude EXPLORER

Etude LUNAR

Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al

Reacutesultats neacutegatifs

Le rituximab relanceacute

Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus

Navarra et al Lancet january 2011

Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)

Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme

Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015

IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL6

bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion

cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la

diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de

plusieurs MAI

bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti

IL6-r bull Effets II rares

ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman

Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65

Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of

tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12

months

Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA

Lancet 2016387(10031)1921-7

IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL1

bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome

bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo

bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes

bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T

bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)

bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares

ndash Risque Infectieux modeste

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA

Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

ndash risque infectieux

ndash risque tumoral

bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute

bull Effet presque toujours purement suspensif

bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus

Navarra et al Lancet january 2011

Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)

Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme

Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015

IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL6

bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion

cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la

diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de

plusieurs MAI

bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti

IL6-r bull Effets II rares

ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman

Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65

Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of

tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12

months

Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA

Lancet 2016387(10031)1921-7

IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL1

bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome

bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo

bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes

bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T

bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)

bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares

ndash Risque Infectieux modeste

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA

Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

ndash risque infectieux

ndash risque tumoral

bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute

bull Effet presque toujours purement suspensif

bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)

Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme

Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015

IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL6

bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion

cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la

diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de

plusieurs MAI

bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti

IL6-r bull Effets II rares

ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman

Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65

Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of

tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12

months

Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA

Lancet 2016387(10031)1921-7

IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL1

bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome

bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo

bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes

bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T

bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)

bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares

ndash Risque Infectieux modeste

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA

Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

ndash risque infectieux

ndash risque tumoral

bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute

bull Effet presque toujours purement suspensif

bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)

Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme

Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015

IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL6

bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion

cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la

diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de

plusieurs MAI

bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti

IL6-r bull Effets II rares

ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman

Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65

Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of

tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12

months

Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA

Lancet 2016387(10031)1921-7

IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL1

bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome

bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo

bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes

bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T

bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)

bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares

ndash Risque Infectieux modeste

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA

Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

ndash risque infectieux

ndash risque tumoral

bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute

bull Effet presque toujours purement suspensif

bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA

Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme

Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015

IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL6

bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion

cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la

diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de

plusieurs MAI

bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti

IL6-r bull Effets II rares

ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman

Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65

Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of

tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12

months

Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA

Lancet 2016387(10031)1921-7

IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL1

bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome

bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo

bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes

bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T

bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)

bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares

ndash Risque Infectieux modeste

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA

Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

ndash risque infectieux

ndash risque tumoral

bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute

bull Effet presque toujours purement suspensif

bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme

Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015

IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL6

bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion

cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la

diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de

plusieurs MAI

bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti

IL6-r bull Effets II rares

ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman

Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65

Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of

tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12

months

Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA

Lancet 2016387(10031)1921-7

IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL1

bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome

bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo

bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes

bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T

bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)

bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares

ndash Risque Infectieux modeste

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA

Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

ndash risque infectieux

ndash risque tumoral

bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute

bull Effet presque toujours purement suspensif

bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

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ndash Augmentation de la posologie

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

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IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL6

bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion

cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la

diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de

plusieurs MAI

bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti

IL6-r bull Effets II rares

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Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65

Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of

tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12

months

Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA

Lancet 2016387(10031)1921-7

IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

bull Rocircles de lrsquoIL1

bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome

bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo

bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes

bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T

bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)

bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares

ndash Risque Infectieux modeste

bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA

Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

ndash risque infectieux

ndash risque tumoral

bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute

bull Effet presque toujours purement suspensif

bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

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Risque tumoral

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bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

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ndash Augmentation de la posologie

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

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hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

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Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65

Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of

tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12

months

Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA

Lancet 2016387(10031)1921-7

IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI

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bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T

bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)

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ndash Risque Infectieux modeste

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Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

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bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

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ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

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Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

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30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

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Lancet 2016387(10031)1921-7

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PTI

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Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Limites et questions non reacutesolues

bull Effets secondaires

ndash risque infectieux

ndash risque tumoral

bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute

bull Effet presque toujours purement suspensif

bull Coucirct

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

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ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque infectieux

Inteacuterecirct des registres par pathologies

Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites

bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute

ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication

ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion

bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR

bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique

bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute

bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Risque tumoral

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ndash Bilan preacutetheacuterapeutique

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute

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bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur

ndash Augmentation de la posologie

ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

bull Toleacuterance acceptable

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hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

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hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

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bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

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bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)

Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

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Exemple du PTI

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PTI

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bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Un effet purement

suspensif

Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

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Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Problegraveme du coucirct

Exemple du PTI

Spleacutenectomie 5kε

Agonistes du reacutecepteur de la TPO

30 agrave 60 kεan

PTI

Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques

Conclusions

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bull Toleacuterance acceptable

bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme

hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip

bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres

bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute