Les tests compagnons en 2013

Point de vue des Cliniciens

P. Fumoleau, L. Arnould & B. CoudertCentre Georges-François Leclerc, Dijon

CIC-P 803

Introduction (1)1. Les tests compagnons – Companion diagnostics

(CDx) ont pour objectif l’amélioration de la prédictibilité d’une intervention pharmacologique et sont devenus des outils importants pour le clinicien en relation avec le choix d’une thérapeutique

2. Avant l’ère des thérapies ciblées, taux de réponse d’une monochimiothérapie 10-30%, rarement > 50%

3. Le premier test compagnon: 1976, RO – Tamoxifène« A high degree of correlation between response and positive

estrogen-receptor assay suggests the value of the diagnostic test as a mean to select patients for tamoxifen treatment »

Lerner HJ. Cancer Treat Rep 1976;60:1431-1435

Introduction (2)4. 1976 – 1998 ….

5. 1998, FDA approval pour le trastuzumab & HercepTest Dako HER2 HIC

6. 2013, le nombre de tests compagnons FDA approved reste limité

7. A l’horizon 2018, environ 80 thérapies ciblées devraient être enregistrées, la plus part en liaison avec un test compagnon

– Test diagnostique développé en parallèle d’une thérapie ciblée

Définition 1. Tests compagnons – Companion diagnostics (CDx)– Theranostics

– Pharmacodiagnostics

– Pharmacogenomic biomarkers EMEA

2. Définition FDA: un dispositif diagnostique in vitro permettant de fournir des informations essentielles pour l’efficacité et la sécurité d’un agent thérapeutique – 3 directions

A. Identifier les pts les plus susceptibles de bénéficier de l’agent thérapeutique

B. Identifier les pts à risque de développer des effets secondaires lors de la mise en place de l’agent thérapeutique

C. Evaluer la réponse afin d’ajuster le traitement (dose, arrêt…) pour améliorer l’efficacité et/ou la tolérance

CDx

Tests compagnons - FDA CDx Type de

dosageIndications Agent(s)

thérapeutique (s)

PathVysion HER-2 DNA probe Kit (Abbott Molecular)

FISH PronostiqueSein adjuvant

CAF

Inform Her-2/neu(Ventana Medical Systems)

FISH PronostiqueSein

InSite HER-2/neu Kit(Biogenex Laboratories)

HIC PrédictifSein

Trastuzumab

HercepTest (Dako) HIC PrédictifSein, estomac

TrastuzumabPertuzumab

HER2 FISH pharmDX Kit (Dako)

FISH PrédictifSein, estomac

TrastuzumabPertuzumab

HER2 FISH pharmDX Kit (Dako)

CISH PrédictifSein

Trastuzumab

Bond Oracle Her2 IHC System (Leica Biosystems)

HIC PrédictifSein

Trastuzumab

SPOT-Light HER2 CISH Kit(Life Technologies)

CISH PrédictifSein

Trastuzumab

Tests compagnons - FDA CDx Type de

dosageIndications Agent(s)

thérapeutique (s)

INFORM HER2 Dual ISHDNA Probe Cocktail(Ventana Medical Systems)

CISH PrédictifSein

Trastuzumab

PATHWAY Her2(Ventana Medical Systems)

HIC PrédictifSein

Trastuzumab

Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular)

FISH PrédictifPoumon (NSCLCC)

Crizotinib

EGFR pharmDx Kit (Dako) HIC PrédictifColon

CetuximabPanitumumab

C-Kit pharmDx Kit (Dako) HIC PrédictifGIST

Imatinib

Therascreen KRAS RGQ PCR Kit (Qiagen)

RT-PCR PrédictifColon

Cetuximab

COBAS 4800 BRAF V600 Mutation Test

RT-PCR PrédictifMélanome

Vemurafenib

http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm

Tests compagnons – HER2

1. 10/15 liste CDx FDA Hyperexpression de la protéine ou amplification du gène

2. Pronostic:2, prédiction réponse anti-HER2:8

3. Trastuzumab puis Lapatinib puis Pertuzumab

4. Etudes randomisées avec le trastuzumab (+ CT); populations HER2+ et HER2-

5. Limites des CDx HER2

– Trastuzumab monothérapie, valeur prédictive faible avec un taux de réponse 17% - 31% Vs 50 – 72% en association avec la CT

– Standardisation des procédures pour les tests HER2

– Conversion; statut HER2 tumeur primitive Vs Statut HER métastases

– Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1; le même test compagnon

• Considérations médico-économiques

Co-développement CDx – Agent thérapeutique

Agent Thérapeutique R&D

DiscoveryResearch

PrécliniqueCliniquePhase I

CliniquePhase II

CliniquePhase III

Phase post AMM

CDx Développement

SélectionBiomarqueur

EtudesFaisabilité

PrototypeTest(s)

Validationanalytique

ValidationClinique& Utilité

CDxValidé

Co-approvalpar les autorités réglementaires

Co-développement CDx – Agent thérapeutique

PatientsCDXTesting

R

R

CDx +

Nouvel Agent

Comparateur

CDx -

Nouvel Agent

Comparateur

Etude stratifiée « idéale »sensibilitéspécificitéVPPVPN

Co-développement CDx – Agent thérapeutique

PatientsCDXTesting

RCDx +

Nouvel Agent

Comparateur

RCDx -

Nouvel Agent

Comparateur

Co-développement CDx – Agent thérapeutique

PatientsCDXTesting

CDx +

Nouvel Agent

R

R

Comparateur

CDx -

Nouvel Agent

Comparateur

Co-développement CDx – Agent thérapeutique

Agent Thérapeutique R&D

DiscoveryResearch

PrécliniqueCliniquePhase I

CliniquePhase II

CliniquePhase III

Phase post AMM

CDx Développement

SélectionBiomarqueur

EtudesFaisabilité

PrototypeTest(s)

Validationanalytique

ValidationClinique& Utilité

CDxValidé

Co-approvalpar les autorités réglementaires

LMC, Imatinib résistantRejet par la FDA de omacetaxine mepesuccinate (Omapro)

Efficacité de l’agent mais absence de test compagnon validé

AACR 2013