Les PPARs

Matthieu RuasLaurent SattlerNicolas Stahl

Nicolas UrbaniakFrançois Wernette

Tutrice : Mme Matz-Westphal

Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptor

Plan de l’exposé

I. Mécanisme d’action général

II. PPARa et sa classe thérapeutique• Fibrates

III. PPARg et sa classe thérapeutique• Thiazolidinediones

IV. Horizons thérapeutiques• PPAR /b d• Co-agonistes et PPARpan

V. Conclusion

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Les PPARs ( Peroxysomes Proliferator Activated Receptors) :• Appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires• Facteurs de transcription activés par des ligands endogènes

et synthétiques

I. Mécanisme d’action

Organes du métabolisme des AG

Tissu adipeuxMuscle squelettique et

cardiaque

PPARs

PPARa PPARg PPAR /b d

Co-répresseurs

ADN Pol II

Ligands endogènes et médicaments

EicosanoïdesProstaglandines

LeukotriènesAcides Gras

Ejection des co-répresseurs

Changement conformationnel

Recrutement des co-activateurs

ADN Pol II

Activation de la transcription

I. Mécanisme d’action général

Membrane

nucléaire

PPRE PPRE

PPAR

RXR

II. Les PPARα

Implications en thérapeutique :Les Fibrates

Expression tissulaire de PPARα

PPAR αREIN

FOIE

COEUR

INTESTIN

= organes produisant un fort catabolisme des AG+ dans les monocytes / macrophages, cellules endothéliales, lymphocytes T, cellules dendritiques…

MUSCLE SQUELETTIQUE

Intérêt thérapeutique•Agonistes sélectifs des PPAR α

•Indications:

FIBRATES

hypertriglycéridémie

hypercholestérolémie

Mécanisme d’action des FIBRATES

Hépatocyte

régulation de l’expression des gènes

↑ Apo A-V↓ Apo C-III↑ LPL (cœur + muscle)

VLDL

Chylomicrons

↑Apo A-I, Apo A-II

HDL

fibrates

triglycérides↓

transport reverse du cholestérol

↑

action hypocholestérolémiante action hypotriglycéridémiante

PPAR α

Vaisseau sanguin

↑

PPAR α et athérosclérose Cause majeure de mortalité de maladies cardiovasculaires dans les pays développés

Paroi vasculaire

Lumière vasculaire

Monocyte

endothélium

thrombusLDL

Macrophage

Mécanismes de l’athérogénèse

• lésion vasculaire de l’intima

• accumulation de LDL dans le sous-endothélium

• modification oxydative des LDL

• phénomène inflammatoire: recrutement des monocytes

• macrophages en c spumeuses

• accumulation de lipides extra CR

cœur lipidique de la plaque = centre athéromateux

• migration et accumulation de CML vasculaires• formation d’une matrice extra C

= constitution de la chape fibreuse

plaque fibrolipidique =

plaque d’athérome mature

PPAR α et athérosclérose

Complications:

• Sténose artérielle (↓ diamètre vasculaire) • Perte du pouvoir anti-thrombotique de l’endothélium (lésions)• Rupture plaque: sang en contact avec le sous-endothélium

Risque lié au thrombus formé:• pulmonaire• cardiaque: IDM• cérébrale: AVC

ischémie

thrombose

embolie

PPAR α et athérosclérose

Action de PPAR α: prévient et limite l’évolution de la plaque d’athérome

Principaux facteurs de risque:

• Dyslipidémies

• Phénomènes inflammatoires

• Hypertension

PPAR α et athérosclérose1) Actions de PPAR α : dans les dyslipidémies (vu précédemment cf. fibrates)

• action hypotriglycéridémiante: ↓ TG dans les VLDL

LDL : ↑ taille, ↓ densité

Limite l’accumulation de LDL dans le sous-endothélium

LDL

lumière vasculaire

↓ TG dans les LDL circulantes

PPAR α et athérosclérose2) Actions de PPAR α : dans les phénomènes inflammatoires

Aux cellules du système immunitaire: Lymphocytes T • ↓ production de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IFNγ , IL-2)

↓ la perméabilité vasculaire (monocytes)

Aux cellules endothéliales:

• ↑ l’expression de la NO synthase:

↓ l’expression de VCAM-1

↓ la perméabilité vasculaire (monocytes)

↓ l’expression de molécules d’adhésion endothéliales

• ↓ production d’endothéline-1 (ET-1)

• ↑ expression de la NO synthase : ↑production NO

PPAR α et athérosclérose3) Actions de PPAR α : dans l’hypertension

Effet anti-hypertenseur : ↓ le risque de lésions de l’intima

Vasodilatation

• ↓ production d’ET-1

↓ prolifération des CML vasculaires

Limite l’évolution de la plaque d’athérome

De plus:

PPAR α et athérosclérose4) Actions de PPAR α : dans la stabilisation de la plaque d’athérome

inhibe l’expression de l’enzyme MMP9 (métalloprotéase de la matrice) par le macrophage

limite la production de cytokines pro inflammatoires par le macrophage, responsables de l’activation de la sécrétion de MMPs et de l’inhibition de la synthèse de collagène

limite la dégradation de la matrice extracellulaire

• Préservation de la chape fibreuse

• Maintien d’une barrière sang / sous-endothélium

Effet anti-thrombogène

III. Les PPARγ

Implications en thérapeutique :Les Thiazolidinediones

Isoformes & Localisation

Il existe 3 isoformes de PPARγ ayant des localisations différentes dans l’organisme :

• γ1 : Ubiquitaire (gros instestin, cellules hématopoïétiques, tissu adipeux)• γ2 : Présent dans le tissu adipeux (pré-adipocytes)• γ3 : Majoritairement présent dans les macrophages et dans le gros intestin

Thérapeutique : les TZD

Les TZD (Thiazolidinedione) sont des agonistes des PPARγ ayant pour objectif thérapeutique :

• le traitement du diabète de type II (non insulino requérant). En mono, bi, ou tri thérapie (sulfamides anti-diabétiques, metformine).

Action : Augmentation de la sensibilité à l’insuline (Muscle, Foie, Tissu adipeux).

Autres effets :•Protection des cellules β du pancréas.

Un peu d’Histoire…Le premier agoniste PPARγ de la classe des TZD a été découvert en 1995. Il s’agit de la Troglitazone(Rezulin®), depuis retiré du marché :

2ème génération :•Pioglitazone (Actos® 1999)

•Rosiglitazone (Avandia® 1999)

3ème génération : RS5444, 50 fois plus puissant que Rosiglitazone

Effets glucidiques…

Au niveau du tissu adipeux :• Augmentation de production d’adiponectine => Augmentation

d’entrée de glucose dans les tissus (Activation GLUT4).• Sensibilisation à l’insuline par la baisse du TNFα (↓ activité

IKKβ)

On observe au niveau hépatique et musculaire :• Une baisse de la néoglucogenèse• Une baisse de la β-oxydation

=> Utilisation préférentielle du glucose par les tissus

…et effets lipidiques.

Au niveau du tissu adipeux :• Différentiation des pré-adipocytes en adipocytes• ↓ de l’expression des enzymes de la β-oxydation• ↑ du stockage des acides gras (Scavenger Receptors : CD36)

De plus :• ↓ des triglycérides plasmatiques (↑ LPL & ↓ ApoC-III)

=> augmentation de l’apport d’acides gras au niveau du tissu adipeux et des tissus.

=> Stockage d’acides gras : Prise de poids.

Objectif :

Quelles solutions ?

• PPARβ/δ ?• des co-agonistes ?

Ils sont ubiquitaires mais majoritairement exprimés dans le muscle squelettique et cardiaque

IV. Horizons thérapeutiques

1) Les PPAR β/δ

Les PPAR /b dEffets de leur activation

•Utilisation privilégiée des AG au glucose pour la production d’énergie dans le muscle et dans le cœur

•Améliore la captation du glucose dans les muscles squelettiques

•Diminue la libération du glucose par le foie•Augmente la glycolyse et l’utilisation du glucose par la voie

des pentoses phosphates

Prévention de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque congestive

Amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline

Les PPAR /b dEffets de leur activation

•Inhibition de l’expression des gènes pro-inflammatoires dans les macrophages et réduction de la formation de plaques d’athérosclérose.

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• Effet sur les fibres musculaires (cf schéma)

Fibres IIb : glycolytic fast twitch

Glucose

Production d’ATP

Ago PPAR /b d

Fibres: I oxydative slowtwitch IIa : mixed oxydative/glycolytic

Production d’ATPAcides gras

Effets sur les fibres musculaires

Fibres IIb : glycolytic fast twitch

•Augmente la capture des AG par le muscle squelettique•Augmente l’expression des gènes impliqués dans

l’hydrolyse des triglycérides (HSL), et de l’oxydation des AG dans les adipocytes (CPT1)

•Effets sur les fibres musculaires

Contrôle de la prise de poids

Les PPAR /b dEffets de leur activation

IV. Horizons thérapeutiques

2) PPARγ et développements récents

1) Les co-agonistesIntérêt principal : limiter les effets secondaires inhérents à l’activation des PPAR γ

A) Co-agonistes γ/α

Classe des GLITAZARS :

- Muraglitazar (BMS) : abandonné en phase II (TIA, CHF)

- Tesaglitazar : Stoppé en phase III (DFG ↓)

- Ragaglitazar : stoppé en phase II

- TAK-559 et KRP-297 : en cours de développement

Ratios γ/α différents

Ago γ/α

PPAR γ PPAR α

Effets glucidiques= thérapeutiques

Effets lipidiques= indésirables

↑différenciation adipocytaire↓ β-oxydationEtc…

Sensibilisation Insuline

Prise de poids

Effets lipidiques

↑ β-oxydation : ↓ AG↑LPL : ↓TG↓ Cholestérol

Diminution

Effet « TZD like»

Effet « Fibrates like»

B) Co-agonistes γ / β(δ)

- Même principe que co-agonistes γ/α

- Essais pré-cliniques : Merck : « Compound 23 » Lilly : « Compound 20 »

- Aucune AMM pour le moment

Ratios γ / β(δ) plus difficiles a

déterminer

2) Les PPARpan• Pan Agonistes = agonistes triples : α / β(δ) / γ

PPARpan

PPAR γ

Effet anti-inflammatoire

↓ cytokines pro-infla

Effets lipidiques

↓ prise de poids

Contrôle lipémie

Effets glucidiques

↑ sensibilité Insuline

PPAR α PPAR β(δ)Synergie d’action

GW 677954 (GSK)

- phase II

- Hyperglycémie, insulino-résistance, dyslipédémie associée avec T2DM

- aucun gain de poids !!!

LY 465608

- phase II

- mêmes indications

- aucun gain de poids !!!

3) Les SPPARMs

- Selective PPAR Modulators

- Un seul isoforme cible : PPARγ

-Dissociation de l’effet glucidique et lipidique par agonisme partiel et recrutement différentiel de co-activateurs et de co-répresseurs.

Ago PPAR γ : TZD SPPARM

Fixation sur LBD (interaction forte)

Ejection des co-répresseurs

Changement conformationnel

Recrutement de co-activateurs(CBP/p300 ; SRC-1, PBP/DRIP/TRAP220)

Action sur ADN Pol II : transcription

Fixation sur LBD (interaction faible)

Ejection des co-répresseurs

Changement conformationnel

Recrutement de co-activateurs :Autres co-activateurs

Action sur ADN Pol II : transcription modulée

Effets glucidiques majoritaires

↑ sensibilité à l’insuline

Effets glucidiques

↑ sensibilité Insuline

Effets lipidiques

prise de poids

SPPARMs - suiteFmoc-L-LeucineGW 0072

AMG 131- recrute moins DRIP 205 (co-activateur de l’adipogénèse)- recrute NcoR (co-represseur lipidique)- phase II - ↓ 50% de prise de poids // TZD

Répression de la transcription des gènes

Recrutement faible des co-activateurs

de l’adipogénèse ex : DRIP 205

Recrutement de co-répresseurs

ex : NCoR

Activation majoritaire de la transcription des gènes

« glucidiques »

AMG-131 : Mécanisme d’actionAMG-131

PPRE PPRE

ADN Pol II

Les PPARs remis en cause ?

Certaines études de carcinogenèse sembleraient montrer que sur certains modèles murins l’activation des PPARs favoriseraient le développement de certains cancers.

Mais, d’autres études sur d’autres modèles sembleraient affirmer le contraire, voire parleraient de protection contre certains cancers.

=> Il faut être vigilant, nous avons peu de recul vis à vis de ces molécules et les études de carcinogenèse commencent à peine.

V. ConclusionPPAR : cibles très intéressantes pour le traitement de nombreuses pathologies

DiabètesDyslipidémiesInflammation et pathologies associées

MAIS ils présentent également des risques potentiels :

Localisation ubiquitaire

Implication dans un grand nombre de métabolismes

Carcinogénèse ??

Dans l’encart « PPARα » :

• les protéines de la phase aiguë de l’inflammation

• l’expression des CAMs endothéliales.