© Masson, Paris, 2005 REV. PNEUMOL. CLIN., 2005, 61, 3-179-185

MISE AU POINT

Les pneumopathies infiltrantes diffuses d’origine médicamenteuse : un problème avant tout diagnostique

Charles MAYAUD, Muriel FARTOUKH, Antoine PARROT, Jacques CADRANEL, Bernard MILLERON, Georges AKOUN

Service de Pneumologie, Hôpital Tenon, AP-HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris.

RÉSUMÉ

Les médicaments sont fréquemment incriminés à l’origine de pneumopathies infiltrantes diffuses (PID). Ils sont à l’origine de PIDpar deux grands mécanismes qui peuvent s’associer avec le même médicament : toxicité directe et mécanisme immunoallergique.Toute la difficulté pour le clinicien qui suspecte l’origine médicamenteuse d’une PID est d’en apporter la preuve. La suspicion reposesur des critères chronologiques, sémiologiques, et sur la confrontation du cas avec les données de la littérature. La preuve ne peut êtreapportée que par l’évolution. C’est souligner que les décisions thérapeutiques doivent être prises sur les seuls éléments de suspicion.

Mots-clés : Pneumopathie infiltrante diffuse (PID). Médicament. Lavage bronchoalvéolaire (LBA). Critères d’imputabilité.

SUMMARY

Drug-associated interstitial lung disease: a diagnostic challenge

Drugs are frequently incriminated as the cause of interstitial pneumonia. There are two major mechanisms of drug-associatedinterstitial lung disease: direct toxicity and immunoallergic reaction. When a drug is suspected, the difficulty lies in obtaining proof.The chronology of the disease and its manifestations together with earlier evidence reported in the literature can lead to a tentativediagnosis of drug-associated interstitial pneumonia. Proof is obtained through surveillance during the disease course. In nearly allpatients, therapeutic decisions must be taken on the basis of suspected drug involvement.

Key-words: Interstitial lung disease. Drugs. Bronchoalveolar lavage. Causality.

Qu’elles s’expriment sur un mode aigu, subaigu ouchronique, les pneumopathies médicamenteuses sont leplus souvent diffuses. En 2005, leur physiopathologien’est encore qu’imparfaitement connue. Surtout, la listedes médicaments qui peuvent être à l’origine de tellespneumopathies est loin d’être exhaustive. De ce fait, lediagnostic de pneumopathie infiltrante diffuse d’originemédicamenteuse constitue toujours pour le clinicien unvéritable challenge. En effet, il n’existe pas de critère uni-

versel, clinique, biologique ou histologique disponiblepour le diagnostic de pneumopathie médicamenteuse qui,de ce fait, reste un diagnostic d’exclusion.

PNEUMOPATHIES MÉDICAMENTEUSES : DONNÉES THÉORIQUES

Données physiopathologiques [1-12]

Les pneumopathies médicamenteuses résultent demécanismes lésionnels complexes, diversement associéspour un même médicament et/ou chez un même malade.Les principaux mécanismes en cause, avancés à partir desdonnées biologiques et/ou histologiques obtenues chez

Tirés à part : C. Mayaud, à l’adresse ci-dessus.E-mail : charles.mayaud@tnn.aphp.fr

Réception : 8 avril 2005. Acceptation définitive : 9 avril 2005.

180 C. MAYAUD et COLL.

l’homme malade et à partir de modèles expérimentaux ani-maux, sont une toxicité directe sur des cibles cellulaires(pneumocytes, cellules endothéliales), une activation decellules inflammatoires et/ou immunitaires responsables dela production de médiateurs solubles aux effets délétèrespropres, une altération de la membrane alvéolo-capillaire.

Données anatomopathologiques [13, 14]

Si traditionnellement, les pneumopathies médicamen-teuses faisaient partie des pneumopathies interstitielles, lesconstatations effectuées au cours des vingt dernièresannées ont montré qu’elles s’inscrivaient dans le cadreplus large des pneumopathies infiltrantes diffuses dans lamesure où un comblement alvéolaire pouvait égalements’observer [15].

Deux aspects dominent par leur fréquence :— le dommage alvéolaire diffus, avec des membranes

hyalines à la phase aiguë, une inflammation interstitielle,une hyperplasie des pneumocytes et une fibrose des septaalvéolaires secondairement ;

— l’atteinte interstitielle, aiguë, subaiguë ou chroniqueavec, regroupées sous ce vocable, la quasi totalité des enti-tés histologiques mentionnées dans la classification despneumopathies interstitielles issue du consensus ATS-ERS[16], à l’exception de la pneumopathie interstitielle à cellu-les géantes et de la pneumopathie interstitielle associée àune bronchiolite (tableau I).

À côté de ces deux aspects, peuvent également s’obser-ver des hémorragies intra-alvéolaires et des œdèmes pul-monaires, ainsi que des lésions vasculaires à type devasculite, de thrombose (microangiopathie thrombotique)ou de maladie veino-occlusive. Enfin, certaines infiltrationsinterstitielles sont particulières parce que constituées essen-tiellement de polynucléaires éosinophiles (pneumopathieéosinophilique aiguë ou chronique) ou contenant des gra-nulomes sans nécrose (pneumopathie d’hypersensibilité).

Cette variété lésionnelle traduit vraisemblablement desmécanismes physiopathologiques différents, tout ennotant qu’un même médicament peut engendrer deslésions différentes (tableau I). Faut-il alors incriminerl’hôte, les modalités d’administration (voie, dose, durée),ou des facteurs connexes ?

Surtout, cette variété lésionnelle rend compte de ladiversité des tableaux cliniques observés et, par voie deconséquence, de la difficulté de l’approche diagnostique,aucune lésion mise en évidence par biopsie pulmonairen’étant spécifique à 100 % d’une origine médicamenteuse.

PNEUMOPATHIES MÉDICAMENTEUSES : EN PRATIQUE

Une grande variété de sujets à risque

À ce jour, il n’a pas été possible d’identifier, de manièrefiable et reproductible, un ou plusieurs facteurs de risquede pneumopathie médicamenteuse applicable à tous lespatients.

En ce qui concerne les pneumopathies médicamenteusespar toxicité présumée directe, on a pu mettre en évidence lerôle facilitateur de certains facteurs : dose inhabituellementélevée (bléomycine, amiodarone), pneumonectomie anté-rieure (amiodarone) [17], maladie respiratoire chroniquepréexistante (méthotrexate au cours de la polyarthrite rhu-matoïde) [18], administration antérieure ou concomitantede radiothérapie ou de certains cytotoxiques (bléomycine),délivrance simultanée de FiO2 élevée (cytotoxiques) [19].

En ce qui concerne les pneumopathies médicamenteusesprésumées de mécanisme immuno-allergique, le principalfacteur de risque est l’existence de manifestations respira-toires précédemment observées avec le même médicamentou un médicament apparenté dans sa structure chimique.

En fait, dans la mesure où l’on ignore toujours pour-quoi, avec les mêmes modalités thérapeutiques, certainsfont une pneumopathie médicamenteuse et d’autres non,tout patient doit être considéré comme candidat potentielà une pneumopathie médicamenteuse.

Une grande variété de médicaments en cause

Le suivi actualisé des publications synthétiques con-cernant les pneumopathies médicamenteuses montre bien

Tableau I. — Principaux types lésionnels de pneumopathie infiltrante diffuse, certainement ou probablement d’origine médicamenteuse.

Type lésionnel de PID

Exemple de médicaments responsables

Fréquence de ce type lésionnel de PID

PI non spécifique Méthotrexate, nilutamide +++

PI usuelle (fibrosante)

Amiodarone, cytotoxiques ++++

PI à éosinophiles Antibiotiques, anti-inflammatoiresnon stéroïdiens, inhibiteurs ECA

+++

Dommage alvéolaire diffus (ou PI aiguë)

Cytotoxiques, sels d’or, méthotrexate

++++

Pneumonie organisée Amiodarone, bléomycine, interférons, nitrofurantoïne, statines

+++

PI avec granulomes BCG, méthotrexate +

PI lymphoïde Phénytoïne

PI desquamative Nitrofurantoïne +

Hémorragie alvéolaire

Anticoagulants,fibrinolytiques, pénicillamine, propyl-thiouracile

+

PID D’ORIGINE MÉDICAMENTEUSE 181

que la liste des médicaments en cause n’est jamais close[15, 19-22]. En mars 2004, Philippe Camus et EdwardRosenow, dans la préface du numéro de Clinics in ChestMedicine consacré aux maladies respiratoires iatrogéni-ques [15], recensaient plus de 350 médicaments déjàincriminés. Cette même évolutivité rapide des connais-sances s’applique à la liste des différentes atteintes respi-ratoires rapportées avec un même médicament. Laconsultation du site web « Pneumotox » montre ainsi quel’amiodarone, la bléomycine, la carbamazépine, leméthotrexate, la nitrofurantoïne, la phénytoïne, les sulfa-mides ont déjà, chacun, été mis en cause à l’origine deprès de 10 tableaux cliniques respiratoires différents.

De fait, même si les probabilités diffèrent considéra-blement, tout médicament doit être considéré commesource potentielle d’une pneumopathie médicamenteuse.

Une grande variété de tableaux cliniques compatibles

On peut schématiquement classer les pneumopathiesinfiltrantes diffuses attribuées à des médicaments soustrois grandes rubriques (tableau I) : les pneumopathiesinterstitielles aiguës ou subaiguës [19, 20, 23-27], lespneumopathies infiltrantes diffuses suraiguës [28-32], etles pneumopathies infiltrantes chroniques [19, 20].

Les pneumopathies interstitielles aiguës ou subaiguës

Leur délai de constitution peut aller de quelques joursà plus d’un mois, comme c’est le cas pour le métho-trexate, la nilutamide ou l’amiodarone.

Elles ont les caractéristiques cliniques et d’imagerie despneumopathies interstitielles. Elles se révèlent par une touxet/ou une dyspnée. L’auscultation est normale ou se traduitpar des râles crépitants. Les anomalies sur la radiographiestandard sont des opacités « en verre dépoli », avec ou sanszones de condensation alvéolaire et/ou des opacités réticu-laires ou nodulaires prédominant le plus souvent en péri-phérie ou aux bases. La tomodensitométrie, qui permet uneanalyse sémiologique infiniment plus fine, met particulière-ment bien en évidence les zones d’opacités « en verredépoli », les éventuels nodules ou condensations alvéolairesassociés, l’existence, le type et le siège d’opacités réticulai-res avec des variantes propres à chaque type histologique[16]. La scintigraphie au gallium montre une hyperfixationparenchymateuse diffuse. Les épreuves fonctionnelles res-piratoires objectivent un syndrome restrictif, associé à unealtération de la fonction de transfert. Le gradient alvéolo-artériel pour l’oxygène est altéré précocement à l’effort.

Le recueil de signes cliniques extra-pulmonairesretrouve parfois un rash et/ou une éosinophilie sanguinede grande valeur d’orientation diagnostique, et, assez fré-quemment, de la fièvre, un amaigrissement, voire desmyalgies, moins spécifiques.

Les pneumopathies infiltrantes suraiguës [28-32]

Leur délai de constitution peut aller de quelques heu-res à quelques jours. Elles traduisent habituellement deslésions majeures de la membrane alvéolo-capillaire.

Leur début est souvent marqué par un épisode pseudo-viral trompeur, associant myalgies, arthralgies, fièvre etfrissons. Elles entraînent rapidement une insuffisance res-piratoire aiguë.

La traduction radiologique de ces pneumopathies avecdommage alvéolaire diffus est un épaississement septalinterstitiel, associé à des opacités multifocales « en verredépoli » et/ou à des condensations extensives, symétri-ques, bilatérales. Les deux diagnostics différentiels discu-tés sont : l’hémorragie intra-alvéolaire, qui peutégalement résulter d’une toxicité médicamenteuse ; etl’œdème pulmonaire hémodynamique, mais ici, il n’y apas de signes cliniques, biologiques ou échographiquesd’insuffisance ventriculaire gauche. Secondairement,peuvent apparaître, dans un délai aussi bref qu’unesemaine, des aspects de fibrose destructrice avec régres-sion de la condensation au profit des aspects « en verredépoli ».

La recherche de signes extra-pulmonaires retrouveparfois des signes évocateurs d’idiosyncrasie comme lafièvre, l’hypotension artérielle, la tachycardie et lessymptômes digestifs associés à la prise d’hydrochloro-thiazide. Dans d’autres cas, elle peut également retrouverdes signes de microangiopathie thrombotique, commel’anémie hémolytique, la thrombopénie, les signes neuro-logiques et l’insuffisance rénale aiguë, associés à un trai-tement par la mitomycine. Rarement, elle objective dessignes de fuite capillaire comme avec l’acide tout-trans-rétinoïque ou des signes de glomérulonéphrite commeavec la D-pénicillamine, le propyl-thiouracile ou l’hydra-lazine.

Les pneumopathies infiltrantes chroniques [19, 20]

La symptomatologie s’est constituée habituellementsur plusieurs mois, mais le patient n’a pas consulté etaucune radiographie n’a été antérieurement effectuée oubien un diagnostic erroné a été initialement porté.

Les caractéristiques cliniques et d’imagerie peuventêtre celles des différents types de pneumopathies infil-trantes subaiguës, mais il existe plus fréquemment dessignes d’évolution fibrosante se traduisant en tomodensi-tométrie par une distorsion architecturale, des opacitéslinéaires irrégulières, des aspects « en rayons de miel »aux bases et en périphérie, et des bronchectasies partraction.

La recherche de signes extra-respiratoires doit êtreentreprise, mais elle est souvent décevante à ce stade.

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Au total, même si certaines données sémiologiquessont plus suggestives que d’autres, toute pneumopathieinfiltrante diffuse peut potentiellement résulter d’unetoxicité médicamenteuse.

Une grande variété d’anomalies cytologiques

Elles occupent une place importante dans la discussiondiagnostique dans la mesure où un lavage broncho-alvéo-laire (LBA) est systématiquement réalisé devant toutepneumopathie infiltrante diffuse, qu’elle soit aiguë,subaiguë ou chronique. La diversité des lésions anatomi-ques rencontrées (tableau I) rend prévisible une grandediversité des anomalies cytologiques, certaines pouvantêtre observées avec le même médicament comme dans lecas de l’amiodarone [33-36].

Dans la mesure où, là encore, aucune anomalie cytolo-gique n’est spécifique d’une pneumopathie médicamen-teuse, le LBA contribue surtout à cerner la discussiondiagnostique. Il élimine certaines infections, telles unepneumocystose révélatrice de SIDA, et rend très peu pro-bable un œdème pulmonaire hémodynamique en absenced’hémorragie intra-alvéolaire. Il oriente fortement la dis-cussion résiduelle en fonction de l’anomalie prédominanterencontrée, indépendamment de l’hypercellularité(tableau II) [34-41].

En cas de pneumopathie infiltrante aiguë. — Une lym-phocytose fait discuter prioritairement une tuberculose, uneinfection virale ou à bactérie atypique, une pneumopathied’hypersensibilité, une collagénose ; une polynucléoseéosinophile fait discuter une infection parasitaire, unevascularite ; une polynucléose neutrophile fait discuter unepneumonie bactérienne, une collagénose, une autre cause

de SDRA ; une hémorragie intra-alvéolaire fait discuter, enabsence d’insuffisance cardiaque, rénale ou de troubles decoagulation, une poussée de collagénose ou de vascularite,une exposition toxique, une leptospirose hémorragique ;une formule mixte fait discuter une pneumonie organisée,une collagénose, mais peut également s’observer au coursde la tuberculose, par exemple.

En cas de pneumopathie infiltrante chronique. — Unelymphocytose fait discuter prioritairement une sarcoïdose,une pneumoconiose, une collagénose, une infection àVIH ; une polynucléose éosinophile fait discuter une pneu-mopathie à éosinophiles de Carrington, un syndromehyperéosinophilique ; une polynucléose neutrophile faitdiscuter une collagénose, une asbestose, une pneumopathieinterstitielle idiopathique fibrosante ; une formule mixtefait discuter une pneumonie organisée, une collagénose.

Une stratégie de prise en charge initiale plus ou moins aisée

Si, théoriquement, toute pneumopathie infiltrante dif-fuse peut être d’origine médicamenteuse, il est souventdifficile pour le clinicien d’évaluer précisément la proba-bilité de cette étiologie, par rapport à d’autres causes. Àce stade initial, cette évaluation repose sur des critèresd’imputabilité intrinsèque et extrinsèque [42-44].

Les critères d’imputabilité intrinsèque sont appréciés pour chaque médicament

• À ce stade, le seul critère chronologique disponiblerésulte des antécédents et surtout du délai entre l’adminis-tration du médicament et la survenue de la pneumopathie.

Tableau II. — Principales anomalies cytologiques retrouvées au lavage broncho-alvéolaire de différentes pneumopathies infiltrantes diffuses d’origine médicamenteuse. D’après Costabel [34].

Contexte de survenue

Alvéolite lymphocytaire

Alvéolite à polynucléaires neutrophiles

Alvéolite à polynucléaires éosinophiles

Hémorragie intra-alvéolaire

Réaction cytotoxique*

Onco-hématologie MéthotrexateAzathioprineCyclophosphamideBléomycineBusulfanNilutamideVincristine

BléomycineBusulfan

Bléomycine CytotoxiquesAmphotéricine B

BléomycineMéthotrexateNitroso-uréesBusulfanCyclophosphamide

Autre NitrofurantoïneMinocyclineSels d’orSulfasalazineAmiodaroneAcébutololAténololCéliprololPropanololFlécaïneDiphénylhydantoïne

AmiodaroneMinocycline

NitrofurantoïneCotrimoxazolePénicillineSulfasalazineAmpicillineTétracyclineMaloprimeMinocycline

D-pénicillamine

* Réaction cytotoxique: pneumocytes II atypiques et polynucléaires neutrophiles.

PID D’ORIGINE MÉDICAMENTEUSE 183

Rarement, la reprise de l’interrogatoire et l’examenrétrospectif des radiographies pulmonaires révèle quedes symptômes ou signes respiratoires avaient déjà étéobservés, sans explication étayée, lors d’administra-tion(s) antérieure(s) du médicament [45]. Dans cetteéventualité, loin d’être exceptionnelle avec les cycles dechimiothérapie, la chronologie des événements est sug-gestive de l’hypothèse médicamenteuse. Il en va demême des exceptionnelles réactions suraiguës s’accom-pagnant de signes d’idiosyncrasie, après une injectionou 15 à 20 minutes après une prise orale [46].

Le plus souvent, la chronologie est simplement com-patible, tant sont variables les délais rapportés dans lalittérature. Ainsi, certaines pneumopathies peuvent êtreinduites par des médicaments administrés sans pro-blème, antérieurement, voire depuis plusieurs années.De même, des pneumopathies induites par des médica-ments peuvent se constituer, alors même que ceux ciavaient été arrêtés depuis plusieurs jours, voire plusieurssemaines [47].

Rarement, la reprise de l’interrogatoire et l’examenrétrospectif des radiographies pulmonaires révèle que lapneumopathie avait, en fait, débuté avant l’administra-tion du médicament : la chronologie des événements estalors incompatible avec l’hypothèse médicamenteuse.

• À ce stade, la majorité des critères dits « sémiologi-ques » qui concernent la sémiologie clinique, mais aussiles résultats des principaux examens complémentairessont disponibles :

— la sémiologie peut être suggestive de pneumopathiemédicamenteuse : c’est le cas d’une pneumopathie inters-titielle aiguë, bien documentée sur le plan clinique, radio-logique, fonctionnel et cytologique, surtout si la formuledu LBA montre une lymphocytose ou une polynucléose àéosinophiles, sans alternative diagnostique après un bilanapproprié ;

— la sémiologie peut être simplement compatible, soitparce qu’elle n’évoque pas prioritairement une pneumo-pathie médicamenteuse (SDRA, hémorragie intraalvéo-laire, pneumopathie interstitielle chronique), soit parcequ’une autre étiologie ne peut être exclue ;

— la sémiologie peut, enfin, être douteuse parce que,quelles que soient les données cliniques, on a identifiéune autre étiologie et que l’atteinte médicamenteuse nepourrait s’inscrire que dans le cadre d’une association.

• Bien souvent, au moment de la décision, le clini-cien ne dispose que d’informations partielles et doit secontenter d’un score d’imputabilité intrinsèque incom-plet, combinant la donnée chronologique et lesdonnées sémiologiques et comportant 5 degrés : trèsvraisemblable, vraisemblable, compatible, douteux,incompatible.

Les critères d’imputabilité extrinsèque, partiellement disponibles à ce stade, peuvent venir étayer la suspicion clinique

Une cotation systématisée des données bibliographi-ques peut résulter de la consultation de banques dedonnées comme le site web « Pneumotox » (http : //www.pneumotox.com) :

— la pneumopathie observée est un effet notoire dumédicament suspecté avec plus de 10 cas publiés depneumopathie de sémiologie identique à celle du casobservé ;

— la pneumopathie observée est un effet connu maisnon notoire du médicament suspecté, que le nombre decas publiés soit inférieur à 10 ou que les caractéristiquessémiologiques des cas publiés soient différentes de cellesdu cas observé ;

— la pneumopathie observée est un effet non décrit dumédicament suspecté.

C’est en croisant les critères disponibles d’imputabilité intrinsèque et extrinsèque que le clinicien peut rationali-ser au maximum son attitude à défaut de disposer d’un critère universel absolu

Une hétérogénéité d’évolution

La prise en charge thérapeutique repose sur l’arrêt dumédicament responsable. En cas d’insuffisance respira-toire aiguë ou d’évolution traînante, une corticothérapieest habituellement instituée, même si la preuve formellede son efficacité n’a jamais été apportée et si des effetsrebonds à son arrêt ont été publiés. Dans la pratique, laprise en charge prend également en compte les autreshypothèses étiologiques tant qu’elles n’ont pas été for-mellement exclues. Ceci rend compte de la fréquence éle-vée de la co-administration d’agents anti-infectieux, voirede thérapeutiques de l’insuffisance cardiaque, en casd’insuffisance respiratoire aiguë. Ceci rend compte égale-ment des éventuels recours à une biopsie pulmonaire encas d’impasse diagnostique et/ou thérapeutique [28].

Le plus souvent, l’évolution est favorable à l’arrêt dumédicament, la régression des signes pouvant être rapide(méthotrexate, bêta-lactamines) ou plus lente (nitrofuran-toïne).

Parfois, la régression est incomplète, un certain degréde fibrose irréversible résistant à la corticothérapie s’étantconstitué (nitrofurantoine, amiodarone).

Rarement, la pneumopathie s’aggrave en dépit del’arrêt du médicament et d’une corticothérapie massive,conduisant au décès du patient dans le cadre d’un SDRAou d’une fibrose pulmonaire d’évolution inéluctable(mitomycine, bléomycine, amiodarone) [28].

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Toute évolution défavorable doit faire consulter lesdonnées bibliographiques pour apprécier, à partir desdonnées de la littérature, s’il s’agit d’une évolution atten-due, possible, ou tout à fait inhabituelle, devant relancerla discussion diagnostique.

Un diagnostique final rarement de certitude

Au moment de la conclusion du dossier, l’imputabilitédoit être définitivement réévaluée.

• Les critères chronologiques d’imputabilité intrinsè-que se sont enrichis des données évolutives sous pour-suite ou sous arrêt (de-challenge) du médicament.

L’évolution est suggestive dans deux circonstances :guérison rapide après le seul arrêt du médicament ; décèsaprès poursuite, voire arrêt du médicament mais lésionsautopsiques compatibles, et absence de toute autre causeinitialement ou secondairement identifiée.

L’évolution est incompatible dans une circonstance :guérison en dépit de la poursuite du médicament et enabsence de toute corticothérapie associée.

L’évolution est compatible dans deux circonstances :guérison après l’arrêt du médicament, mais aussi l’admi-nistration concomitante d’anti-infectieux, de diurétiquesou de corticoïdes ; décès en dépit de l’arrêt du médica-ment, mais attribuable à une autre cause surajoutée.

• Les critères chronologiques d’imputabilité intrinsè-que ont pu s’enrichir des résultats d’une réintroductiondu médicament (re-challenge), à distance de la guérisoncomplète de la pneumopathie.

Une telle réintroduction n’est cliniquement justifiéeque si la pneumopathie initiale ne mettait pas en jeu la viedu malade, et si le médicament est jugé « essentiel » pourle malade. Cette réintroduction présuppose un accord dupatient éclairé sur son rapport bénéfices/risques. En préa-lable à la réintroduction, un bilan complet doit s’assurerde l’absence de toute anomalie clinique, radiologique,fonctionnelle et cytologique résiduelle.

Un test de réintroduction est jugé positif si, à la réin-troduction, surviennent une pneumopathie ou, a minima,de simples anomalies scanographiques (images « en verredépoli »), fonctionnelles (diminution de la DLCO) oucytologiques (alvéolite lymphocytaire ou à polynucléai-res neutrophiles). La valeur prédictive positive d’un testde réintroduction positif est absolue. En matière de pneu-mopathie médicamenteuse, lui seul permet d’établirrétrospectivement un diagnostic de certitude.

Un test de réintroduction est jugé négatif si, à la réin-troduction, aucune anomalie respiratoire n’est constatée,alors même que le médicament a été réintroduit par lamême voie, à la même dose, sur la même durée. La valeurprédictive négative d’un test de réintroduction négatif est

relative, la réintroduction d’un médicament responsablede pneumopathie médicamenteuse n’entraînant pas systé-matiquement de récidive.

CONCLUSION

Au final, la combinaison des critères chronologiquesinitiaux, des critères sémiologiques et de l’évolutiondétermine la probabilité du diagnostic de pneumopathiemédicamenteuse au seul examen de l’observation. Lesdonnées bibliographiques viennent moduler le niveaud’exigence que l’on peut avoir vis-à-vis de ces critères.Cette exigence est extrême lorsque l’expression cliniqueet/ou histologique de la pneumopathie observée n’aencore jamais été décrite avec le médicament suspecté.

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