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Les Médicaments génériques

I) Définition :

Copie d’un médicament original

≠ copie strictement identique

Répertoire des groupes génériques (site ANSM) :

- Médicaments génériques -> médicaments génériques associés

- 7800 génériques

A) Code santé publique :

Même composition en substance active

Même forme pharmaceutique (même biodisponibilité, même efficacité)

Bioéquivalence avec la spécialité de référence

Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiates sont considérées comme une

même forme pharmaceutique.

Les différentes sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou déridés d’un SA sont

considérés comme une même SA, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard

de la sécurité ou de l’efficacité = définition large de la substance active

La présence des ENN excipients à effet notoire n’est pas spécifique aux génériques. Ils sont présents aussi

bien dans les princeps que dans les génériques.

B) EEN :

Excipient à effet notoire : tout excipient dont la présence peut nécessiter des précautions d’emploi pour certaines

catégories particulières de patient.

La spécialité de référence est ou a été commercialisée :

- En FR

- Dans un état membre de l’UE

II) Enjeu économique :

Exception au principe général de liberté des prix

Spécialités pharmaceutiques remboursables ne peuvent être vendues au dessus d’un prix plafond fixés par

les pouvoirs publics

Marges de distribution de ces médicaments réglementées

Mécanismes incitatifs favorisants la délivrance des génériques pour maitriser les dépenses liées au

remboursement de médicaments :

- Prix des génériques significativement inférieur à celui de la référence. Dès la commercialisation du

générique ou au moment de la perte de brevet : baisse de prix de 60% pour les génériques et 20% pour

le princeps. Puis baisse de 12,5% après 18 mois d’exploitation du répertoire pour le princeps ou mise

sur TRF (tarif forfaitaire de Responsabilité)

- Mais sans mécanisme d’ajustement, pharmacien pas incité à délivrer de générique : marge en valeur

absolue perçue par le pharmacie est toujours supérieurs pour un médicament onéreux

- Par dérogation, la marge des génériques est, pour les pharmaciens, égale à celle de la spécialité de

référence : neutralité des marges

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- Possibilités de remise par le fabricant beaucoup plus importante pour les génériques que pour les autres

médicaments remboursables.

C) Substitution du princeps :

Adhésion du patient indispensable, information par :

- ANSM garante de la sécurité et de l’autorisation des médicaments

- Organismes d’Assurance Maladie

Adhésion du médecin traitant à la substitution

D) EEN :

Peu de personnes sensibles aux EEN, mais ils doivent être pris en compte lors de la substitution !

- Pour une spécialité sans EEN, choisir une spécialité sans EEN

- Pour une spécialité contenant un ou plusieurs EEN, choisir un générique contenant le ou les mêmes EEN

ou un générique partiellement ou totalement dépourvu de ces EEN

Substitution par un générique contenant des EEN que ne contient pas la spécialité prescrite, est possible

lorsqu’après avoir interrogé le patient, il apparait que pas de risque de survenue d’effets liés à ces EEN

Présences des EEN signalée dans le répertoire des génériques pour toutes les spécialités (générique et

princeps)

EEN signalés aux patients dans la notice du médicament (emballage)

III) Le marché des génériques :

Evolution de la part du marché des spécialités remboursables détenues par les génériques

Augmentation du marché grâce à :

- élargissement du répertoire

- Renforcement de la substitution dans groupe du répertoire (adhésion du patient)

- Incitations financière de l’Assurance Maladie généralisation et renforcement de la disposition « tiers

payants contre générique)

Remises consenties aux officines peuvent atteindre 17% pour les génériques -> diminution de la part en

valeur des génériques par rapport aux autres spécialités remboursables

Part de marché en valeur détenue par les génériques : poids dans l’économie d médicament

Génériques présents sur le marché non remboursable

Génériques présents sur le marché hospitalier, part de marché en valeur semble faible, mais :

- Forte pression sur les prix : labo exploitant la spécialité originale doit baisser son prix de vente pour

conserver une partie de son marché initial

- Effet modérateur incontestable sur les prix à l’hôpital

Part des génériques (en quantité) dans le marché pharmaceutique > 60% dans des pays comme

l’Allemagne, le RU et Pays Bas

Aux US, la part des génériques est très élevée : 80 des médicaments prescrits

Mais définition du générique différente : inclut les SA hors brevet

En FR : 46% en quantité

A) Intérêt économique :

Prix bas des génériques : économie sur Produits de Santé

Permettent de mieux rémunérer les efforts de recherche en octroyant aux médicaments véritablement

innovants un prix de vente supérieur à celui qui aurait pu être accordé en l’absence d’économies

engendrées par les génériques

B) Spécialités biologiques similaires :

Médicaments biologiques similaires : copies de médicaments biologiques dits de référence

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Même composition qualitative et quantitative en substance active et même forme pharmaceutique qu’un

médicament biologique de référence

≠ génériques, en raison des différences liées à la variabilité de la matière première ou aux procédés de

fabrication

IV) Auto-générique :

Les auto-génériques : copies strictement identiques aux spécialités originales, obtenues avec l’accord des

titulaires de l’AMM de ces spécialités originales

Mécanisme utilisé par un labo titulaire d’une spécialité de référence en vue d’obtenir un auto-générique,

copie conforme de sa spécialité de référence en vue de l’exploiter lui-même ou de confier son exploitation

à un autre laboratoire

V) Cycle de vie du médicament :

Brevet : 20 ans de protection de la découverte

CPP : certificat complémentaire de protection : 5 ans de protection supplémentaire sans dépasser 15 ans

après obtention de la 1ère AMM dans un pays européen.

AMM : 8 ans de protection des données pharmaceutiques, non cliniques et cliniques du médicament

princeps

Une demande d’AMM pour un générique peut dont être déposée à l’ANSM au terme d’un délai de 8 ans à

partir de l’octroi de la 1ère AMM européenne du médicament de référence

A) Clause Bolar :

Législation avant 2004 :

- Données couvertes par la propriété intellectuelle des brevets consultables la fin effective de ces derniers,

c’est-à-dire dix années après leurs dépôts aux autorités, selon la loi française

- Pays européens ne bénéficiaient pas de la clause dite « Bolar » (≠US, Israël ou Inde). Impossible de réaliser

en Europe les études et essais de bioéquivalences nécessaires à l’obtention de l’AMM pour les

médicaments prochainement généricables, et encore sous la protection de leur brevet. Production de

lots cliniques également interdite.

- Production à l’échelle industrielle et stockage de génériques avant la date du princeps interdites

B) Notion d’AMM globale :

Depuis 2005 : AMM successivement accordées dans l’UE pour de nouvelles indications thérapeutiques,

voies d’administration ou dosages que ceux figurant dans l’AMM du produit initial = « extensions de

gamme », font partie d’une seule et même AMM et ne bénéficient pas de délai de protection

supplémentaire

- AMM nationalisée : en France (ANSM)

- AMM centralisée : en UE (EMA)

- AMM décentralisée : France ou autre états UE

C) Répertoire des groupes génériques

Regroupement d’une spécialité de référence et des spécialités qui en sont génériques

Directeur général de l’ANSM identifie les génériques pour l’inscription au répertoire. Il informe le titulaire

de l’AMM de la référence de l’octroi de l’AMM générique de se spécialité.

Puis, au terme d’un délai minimum de 60 jours, durant lequel le détenteur du brevet du princeps peut faire

valoir ses droits auprès du génériqueur, la spécialité générique est inscrite automatiquement au répertoire

Un générique peut être inscrit au répertoire avant l’expiration du brevet qui protège sa référence.

Néanmoins, il ne pourra pas être commercialisé avant que le brevet ne soit arrivé à échéance

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Le répertoire des groupes génériques est l’outil sur lequel le pharmacien d’officine se base pour délivrer les

médicaments génériques.

D) Droit de substitution

- Depuis 1999, pharmacien « peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite une spécialiste du même

groupe générique à condition que le prescripteur n’ait pas exclu cette possibilité, pour des raisons

particulières tenant au patient, par une mention express portée sur la prescription ».

- Pharmacien doit indiquer sur l’ordonnance le nom du médicament qu’il a substitué.

- Non substitution possible par le pharmacien si risque (ex : patient âgé et poly-médicamenté)

- Dispositif « tiers payant contre générique ». Si patient refuse la substitution, il doit faire l’avance des frais

des médicaments.

E) Le médicament générique

- Comme pour toute spécialité pharmaceutique, l’ANSM est chargée de l’évaluation, du contrôle en

laboratoire et de l’inscription des spécialités génériques.

- Une spécialité générique doit faire l’objet, avant sa commercialisation, d’une autorisation de mise sur le

marché délivrée par le directeur général de l’Agence, dans le cadre soit d’une procédure purement

nationale, soit d’une procédure européenne.

F) La demande d’AMM pour un générique comprend :

- Un dossier pharmaceutique : données apportant la preuve de la qualité du médicament ;

- Un dossier biopharmaceutique : données apportant la preuve de la bioéquivalence du générique par

rapport à la spécialité de référence.

Le dossier de demande est déposé versus un médicament de référence qui a un dossier d’AMM complet : données

pharmaceutiques, non cliniques et cliniques.

Le dossier est évalué par les évaluateurs de l’ANSM en utilisant des référentiels : recommandations des lignes

directrices de l’Agence Européenne des Médicaments et sur les monographies de la Pharmacopée Européenne.

VI) Qualité pharmaceutique SA :

- Pour les SA, similarité de la structure avec celle du produit de référence à démontrer par des tests

physicochimiques. Différences à argumenter en termes d’impact sur la sécurité et l’efficacité.

- Caractéristiques physico-chimiques des SA pouvant affecter la biodisponibilité du produit, doivent être

discutées : polymorphisme, taille des particules.

- Problème majeur de la qualité des médicaments génériques : la SA

Plusieurs fournisseurs de SA

Qualité des « Starting Materials » différente

Solvants différents

Synthèses différentes

- Hétérogénéité possible

- « Flow Chart » : suivi de la SA du site de synthèse à la libération du PF = sites de fabrication (stérilisation,

micronisation) + transport

Problème majeur de la qualité des médicaments génériques : La SA

- Plusieurs fournisseurs de SA - Qualité des « starting materials » différente - Solvants différents - Synthèses différentes

Hétérogénéité possible.

« Flow chart » : suivi de la sA du site de synthèse à la libération du PF = sites de fabrication (stérilisation,

micronisation) + transports.

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Attestation de respect BPF du site de production de la SA par audit du pharmacien responsable de la libération du PF.

Responsabilité pharmaceutique tout le long de la chaine de production : SA + PF

Certificat BPF donné par une autorité européenne.

Si certificat BPF donné par une autre autorité attestation de l’équivalence des exigences BPF (ex : Chine).

A) Qualité pharmaceutique : forme solide orale

En complément des études de bioéquivalence, la similarité des profils de dissolution in vitro du générique et de la

référence doit être démontrée dans des milieux de dissolution appropriés simulant les milieux physiologiques (2

pour l’estomac, 4 à la sortie de l’estomac et et 6,8 pour l’intestin).

Des normes de dissolution in vitro sont fixées pour le contrôle de qualité du produit dans un milieu de dissolution

discriminant.

B) Qualité pharmaceutique : forme liquide injectable

Pour les solutions, les suspensions, les émulsions, les caractéristiques physico-chimiques pouvant impacter la BD

sont comparées (composition excipiendaire, viscosité, distribution granulométrique, propriétés de surface ect…).

C) Qualité pharmaceutique : forme cutanées semi-solides

Pour les préparations semi-solides pour application cutanée, la composition excipiendaire de la référence et du

générique sont comparées ainsi que les caractéristiques physico-chimiques, pharmaceutiques et rhéologiques.

Toute différence doit être argumentée en termes d’impact sur la sécurité et l’efficacité. Des études comparatives

ex-vivo de diffusion du PA sont également exigées.

VII) Développement pharmaceutique

De même que pour un nouveau produit, développement d’un générique doit être optimisé de manière à réduire les

impuretés à taux les plus bas possibles (surtout ceux liés à la SA).

Démontrer que les génériques présentent un profil d’impuretés qualitativement et quantitativement similaire à

celui de la référence.

Si une nouvelle impureté est présente dans le générique ou si le % d’une impureté est significativement supérieur à

celui observé dans la référence, à justifier profil d’impuretés du générique à qualifier sur un plan toxicologique.

VIII) Dossier pharmaceutique : Eléments essentiels pour le générique

Données pour justifier de la qualité du médicament :

- Origine et spécification de la SA - Origine et spécification des excipients - Méthode de fabrication du PF - Méthode de contrôle du PF - Reproductibilité de la qualité dans un lot et entre lots : Validation des méthodes de fabrication et de

contrôle. - Maintient de la qualité : Etudes de la stabilité de la SA et du PF.

Développement pharmaceutique du générique doit justifier la similarité du générique à la référence in vitro.

D) Stabilité du PF

Péremption, conditions de conservation, stabilité en conditions d’utilisation à faire avec le générique.

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Peuvent être différentes de celles de la référence.

IX) Dossier biopharmaceutique / de bioéquivalence

BD/Bioéquivalence :

La BD décrit comment une SA devient disponible dans l’organisme pour produire son action biologique. Elle est

caractérisée par la quantité de SA disponible (qui atteint la circulation sanguine) et la vitesse de ce processus.

La bioéquivalence entre deux médicaments (même dose, même voie d’administration) = bioéquivalence de la BD.

A) Bioéquivalence :

Comparaison BD de deux formulations basée sur 2 paramètres pharmacocinétiques :

- Concentration maximale en SA (notée Cmax) dans le plasma après administration orale. - Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en SA au cours du temps (notée AUC).

Pour une même dose, si le profil pharmacocinétique identique du test T et de la référence R, in vivo chez l’homme

volontaire sain (au minimum chez 12 volontaires sains) :

Les formulations sont bio-équivalentes équivalentes sur le plan pharmacodynamique équivalence sur le

plan clinique.

B) Essai de bioéquivalence :

- Schéma expérimental classique : essai croisé (cross-over = 2 périodes séparées par une phase de « wash-out »), ou

le médicament est administré en dose unique à jeun, chez le volontaire sain, qui est son propre témoin.

- Groupe de sujets sains le plus homogène possible (âge, sexe, alcool…)

- Conclusion de l’étude de PK étendue à toute la population.

- Conditions d’administration standardisées : à jeun le + souvent pour éviter une interaction entre la prise de

nourriture et la formulation.

Résumé des études de bio-équivalence règlementairement attendues dans un dossier de demande d ‘AMM

générique

Forme à libération immédiate Un seul dosage Une seule étude BE, en principe à jeun

Forme à libération immédiate Gamme de dosages (4 conditions pharmaceutiques réunies)

PK linéaire : une seule étude BE PK non linéaire : 2 études bE (+/-

repas)

Forme à libération immédiate Gamme de dosages (4 conditions

pharmaceutiques non réunies)

Au moins deux études, dosage faible, dosage fort

Forme gastro-protégées Un seul dosage 1 étude à jeun 1 étude + repas

Forme à libération modifiée Un seul dosage 3 études : dose unique à jeun, unique + repas, doses répétées

Forme à libération modifiée Gamme de dosages Forme microparticulaire et 4

conditions pharma.

Pk linéaire : 3 études Pk non linéaire

Forme à libération modifiée Gamme de dosages Formes monolithiques

3 études + 1 étude par dosage supplémentaire

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C) Doses en SA dans la biobatch = demande de biowaiver :

Pour plusieurs doses en SA dans le PF, linéarité à démontrer à partir de données bibliographiques.

Etudes de bio-équivalence avec le dose la plus sensible = PF avec dose la plus élevé.

Exonération (biowainer) pour les 3 autres doses si :

- Différents dosages fabriqués sur le même site de fabrication et selon le même procédé de fabrication. - Même composition qualitative des différentes formules. - Composition des différents dosages quantitativement proportionnelle (ratio entre quantité de chaque

excipient et de la SA est le même pour tous les dosages = formules homothétiques).

- Formules pseudohomothétiques : Quantité de SA < 5% du poids total du noyau du comprimé ou du poids du contenu de la gélule.

Quantités des excipients du noyau ou du contenu de la gélule les mêmes pour les différents dosages, seule quantité

de SA change.

Seule la quantité de l’excipient de remplissage est modifiée pour tenir compte de la quantité de SA).

- Les résultats de dissolution de tous les dosages (génériques et référence).

Si PK de la SA non linéaire, étude de bioéq avec la dose la plus sensible = PF avec dose la plus élevée.

Si AUC n’augmente pas proportionnellement à la dose de SA, une étude PK à dose la plus faible et une étude PK à dose la plus élevée

Bracketing possible si études nécessaires à différentes doses et à jeun/non à jeun.

D) Lots de médicaments pour essai de bioéquivalence

Médicament Référence acheté en FR (date de fabrication, date de péremption).

Médicament Générique : lot représentatif de la fabrication d’un lot industriel = « biobtach » - Origine de la SA précise = SA décrite dans le dossier AMM - Lots de 100 000 unités ou 10% de la taille industrielle : le plus grand des 2. - Lot de taille plus faible possible, à justifier - Lots à caractériser in vitro : dissolution

E) Essai de bioéquivalence

Prélèvement sanguins suffisamment nombreux pour mesurer la vitesse d’absorption (Cmax, Tmax). Il faut : - Prévoir au moins six prélèvements autour du Tmax - Prélever longtemps pour mesure la faction absorbée (AUC) = faire un suivi pendant au moins 4 à 5

demi-vies ; partie extrapolée d l’AUC ne devant pas excéder 20%

Echantillons prélevés sont analysés suivant des méthodes analytiques validées

Entité à doser molécule mère, que celle-ci soit le support de l’activité thérapeutique ou non.

F) Dosage analytique

Validation complète de la méthode analytique - Intérêt de la LC/MS/MS - Spécificité, précision, justesse, limite de quantification

Validation en deux phases - Pre-study phrase - Study phase

Cas des substances chirales : analyse des énantiomères

G) Analyse des résultats de PK :

ANOVA prenant en compte les principales sources de variabilité (traitement, période, séquence)

Transformation logarithmique des données rues

Statistique descriptive (moyenne, médiane, écart-type…)

Tests non paramétriques (Wilcoxon) pour les tmax

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Pour démontrer la bioéquivalence, analyse de la variance (ANOA) sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC et Cmax) obtenus avec les deux médicaments comparés.

Pour que deux formulation soient bioéquivalentes, il faut que les intervalles de confiance) 90% des paramètres pharmacocinétiques (AUC et Cmax) moyens (en échelle logarithmique) soient inclus dans l’intervalle [80,00% - 125,00%]

Si médicament à marge thérapeutique étroite (si écart entre concentrations efficaces et toxiques faible), l’intervalle d’acceptation de la bioéquivalence est resserré [90,00% - 111,11%]

Bilan : forme pharmaceutique - étude de bioéquivalence :

Même dose thérapeutique

Bioéquivalence Etude d’efficacité et de tolérance

Substitution

Génériques oui non oui

Syst. transdermiques oui non oui

Prép. pour inhalation Non représentatif de l’efficacité

oui non

Substances d’origine végétale

Non réalisable Traditionnellement utilisé non

Formes topiques Non réalisable Perméabilité oui

Pour une même fraction thérapeutique (SA), pour une même voie d’administration.

1) Médicaments exonérés d’étude de bioéquivalence

Médicaments administrés par voie intravasculaire : - Pas de phase d’absorption : toute la quantité de médicament administré est biodisponible puisque

toute la dose est directement présente dans la circulation sanguine - Dossier pharmaceutique apporte la preuve de la similarité parfaite entre le générique et sa référence

2) Médicaments exonérés d’études de bioéquivalence = « biowaiver)

Génériques pouvant être exonérés d‘étude de bioéquivalence pour les SA : - Acétylscystéine - Ambroxol - Aspirine - Carbocystéine - Dextrométorphane - Ibuprofène

3) Dispense d’étude de bioéquivalence basée sur la

classification BCS :

Uniquement pour SA très solubles avec une absorption digestive chez l’homme connue et n’ayant pas un index thérapeutique étroit

Applicable aux formes à libération immédiate, aux produits solides pour administration orale

N’est pas applicable aux formulations à libération sublinguale, buccale, et modifiée

Formulations orodispersibles possibles que si l’absorption buccale est exclue.

Demande de biowaver :

Classification BSC biopharmaceutique pour une SA

- Kétoprofène - Naproxène - Paracétamol - Trimébutine - Trimétazide

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Cette classification caractérise une substance active permet d’exonérer des études de pour bioéquivalence les médicaments génériques

Conséquences pour les variations des PF Dispense de bioéquivalence basée sur la classification BCS applicable si :

BCS classe 1 ET

Dissolution in trio très rapide (< 85% en 15min) ou aussi rapide (85% en 30min) que la référence ET

Les excipients qui pourraient affecter la biodisponibilité sont qualitativement et quantitativement les mêmes. En règle générale, l’utilisation des mêmes excipients en quantité similaire est recommandée

Mais aussi si :

BCS Classe III ET

Dissolution in vitro très rapide (< 85% en 15min) pour l’essai et la référence ET

Les excipients qui pourraient affecter la biodisponibilité sont qualitativement et quantitativement les mêmes.

H) Obligations réglementaires

Mêmes notes explicatives, recommandations en EU et USA

Quelque soit le type de médicaments (princeps, et/ou génériques), les fabricants et le exploitants localisés en FR doivent être autorisés par l’ANSM en tant qu’établissement pharmaceutique. La réglementation leur impose de pratiquer les mêmes conditions de fabrication et de contrôles.

Inspection des sites par ANSM ou Autre état membre de l’UE.

La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation la prévention et la gestion du risques d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments avec AMM ; Référence ou Générique

Toute entreprise exploitant un médicament met en œuvre un système de pharmacovigilance (1 personne qualifiée par état membre) pour procéder au recueil et à l’évaluation scientifique des effets indésirables, dans un but de prévention et de réduction des risques, puis prendre des mesures appropriées

Obligation de déclarations des effets indésirables pour Référence et Test sur base européenne Eudravigilance

Dépôt de PSUR : rapport périodique actualisé de PV pour un générique si : - La soumission de PSUR constitue une condition de l’AMM - Sur demande des autorités lorsque le médicament soulève des préoccupations en matière de PV ou

lorsqu’il existe plus de rapport périodique actualisé de sécurité pour une SA après octroi de l’AMM

Mise en œuvre d’un système de gestion des risques pour chaque médicament dont l’AMM a été délivrée après le 21 juillet 2012

Surveillance des résultats des mesures de réduction des risques décrites dans le plan de gestion des risques

Mise à jour du système de gestion des risques et des données de pharmacovigilance afin de repérer des risques nouveaux, des changements existants -> ≠ rapport B/R

Notifications d’effets indésirables dans un EM de l’UE ou un état de l’espace économique européen ou un pays tiers dans Eudravigilance

X) Génériques et ANSM

Programme d’inspections des sites de développement et de fabrication (R ou générique) : - Contrôle de la qualité des médicaments, génériques ou non = respect des BPF, conformité des dossiers

de lots avec dossier d’AMM correspondant

Tous les sites fabricants français inspectés par les inspecteurs de l’ANSM au moins tous les 3 ans : - Inspection système : respect des BPF par les fabricants - Inspection produit : production d’un ou plusieurs médicaments génériques ou non

A) Inspections

Mondialisation au niveau de la production, de la distribution des substances actives, dans la fabrication et l’exploitation de médicaments, plus particulièrement en Inde, aux USA et en Chine

Constat de la mondialisation de la fabrication des médicaments en général.

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Depuis 2008, programme d’inspection coordonné des fabricants de SA lancée en 2008 et associant EMA , TGA (Australie, US-FDA et EDQM (Direction Européenne de la qualité et du médicament).

Fabricants de PF qui utilisent des SA, responsables de la qualité des SA utilisées avec respect des BPF par des audits doivent assurer par des audits.

Juillet 2013 directive n°2011-62 : renforce les exigences vis-à-vis de l’importation de SA.

« Confirmation écrite » des autorités compétentes du pays d’exportation confirmant notamment le respect des BPF, sauf si SA proviennent d’un pays dont le système est reconnu par l’UE.

1) Inspection des essais de bioéquivalence

Dès 1994, programme spécifique d’inspections des essais de bioéquivalence pour les médicaments destinés au marchés français et européen.

Infirme proportion des essais de bioéquivalence soumis à l’ANSM réalisée en France, minorités d’essais réalisée en Europe : Espagne, Allemagne et Europe centrale

Plus de la moitié des essais pour les génériques : en Inde 05/12/14 : l’ANSM lance une procédure de suspension, à compter du 18 décembre, de 25 médicaments génériques commercialisés en France

2) Inspection des essais de PV

Depuis 2007, inspection des acticités de routine de PV et celles mises en place dans le cadre de PGR

10 à 15 inspections/an spécifiques et renforcées du système de PV des AMM

Entre 2007 et 2011, 42 inspections initiées à la suite d’un signal alertant sur des défaillances avérées ou potentielles d’un système de PV réalisées, dont 14 dans des établissements exploitant ayant une majorité de spécialités génériques

3) Programme de contrôle des PF

Contrôle de 200 spécialités du répertoire par an avec comparaison avec références

Choix des produits présentant des problèmes de qualité, ayant une influence sur la toxicité

Ex : adaptation posologique délicate (lévothyroxine), vérification du caractère gastro-résistant de molécules inefficaces à pH acide (spécialité à base de lansoprazole, oméprazole et pantoprazole) ou vérification de la stabilité en conditions d’utilisation de spécialités anticancéreuses (oxaliplatine).

4) Bilan des contrôles des PF

Analyses physico-chimiques ± microbiologiques (dosage SA et impuretés)

866 médicaments génériques inscrits au répertoire et 199 médicaments princeps qui ont été analysés ces 5dernières années

32 non conformités en 5 années de surveillance de marché correspondent à : - Détection de substances apparentées (ou impuretés) - Essais de sécabilité - Notices/ «étiquetages - Dosage en PA - Caractères organoleptiques - Essai de dissolution - Essai de désagrégation

En 2011, étude européenne sur les génériques de clopidogrel (PLAVIX) et ses 3 sels : 12 produits fins et 10matières premières en procédure européenne contrôlés par laboratoires nationaux participants (France, Allemagne et Luxembourg)

Etude FR avec 18 génériques ayant une AMM nationale

Bonne qualité de l’ensemble des spécialités génériques de ce groupe

5) Bilan des contrôles SA :

Teneurs en impuretés légèrement supérieures aux limites enregistrées

Teneures en eau supérieures aux spécifications

Echantillons contrôlés fournis par le titulaire de l’AMM

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A partir de 2010, programme d’inspection, avec prélèvements effectués à l’initiative de l’ANSM en fonction des facteurs de risques potentiels

B) PV :

Circuit de notification des EI -> évaluation faite par l’ANSM des EI notifiés : même procédure pour médicament princeps ou générique

Evaluation des PSUR et des systèmes de gestion des risques des médicaments envoyés par les titulaires d’AMM à l’ANSM

1) PV : erreurs médicamenteuses avec les génériques

« guichets Erreurs médicamenteuses » de l’ANSM

Exemples de problématiques identifiées : similitude des conditionnements liée à l’utilisation d’une charte graphique des laboratoires génériqueurs (code couleur proche)

Confusions, abandons de traitement, frein à la prescription et non adhésion par les patients du fait d’un manque d’harmonisation de présentation pour une même molécule

Erreur de substituions : il existe le Répertoire des Médicaments Génériques de l’ANSM dont la consultation systématique permet aux professionnels de santé de vérifier que la substitution est adaptée

Cas particulier : antibiotique par voie injectable

Vancomycine et teicoplanine : processus de fabrication par voie de fermentation à partir de microorganismes -> compositions moins bien définies que les produits obtenues par synthèse chimique

Publication en 2010, d’une étude scientifique colombienne : différences d’activité antibactérienne importantes entre les génériques de la vancomycine et la spécialité de référence, sous leur forme injectable. En fait : spécialités non commercialisées en FR et modèle animal d’infection expérimentale de cuisse de souris critiquable

Efficacité de génériques d’antibiotiques obtenus par fermentation, en particulier pour la teicoplanine ?

Dans bases nationales et européenne de PV, pas de problème d’inefficacité de vancomycine et teicoplanine

Conformité à la monographie de la PE pour la teicoplanine : insuffisant pour conclure similarité entre Référence et Générique

Pas de teicoplanine Générique en FR

Cas particulier : forme buvables d’antibiotiques en pédiatrie

Les génériques d’antibiotiques en VO : difficultés d’acceptabilité. Défaut d’observance : absence d’efficacité thérapeutique + risque de résistances bactériennes

Ligne directive européenne sur les formulations pédiatriques, pas spécifique aux antibiotiques

Cas particulier : antiépileptiques

Alerte lancée par la ligue française contre l’épilepsie dans les années 2000

Etudes du CHU Rennes : sur 300 neurologues libéraux, 70% estiment que la substitution d’un antiépileptique s’était accompagnée : - D’appels téléphoniques - De signes d’inquiétudes de leurs patients, et - Problèmes lors de la substitution (récidive de crise, EI)

8 états européens ont pris des mesures : - Rétrécissement de la marge de bioéquivalence - Encadrement de la substitution - Interdiction de la substitution

Pas de démonstration scientifique d’une relation entre substitution et déséquilibre de la pathologie épileptique chez les patients

Mais : particularités de la maladie : nombreux facteurs favorisants ou provoquent une crise (situation anxiogènes)

Lettre aux professionnels de santé de l’ANSM : nécessité d’un dialogue entre médecin et patient pour substituer sans créer d’anxiété, sinon éviter la substitution

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UE INDUS 08.12.14 ;12.12.14 et 16.12.14

Pr. Andrieu 12

Cas particulier : lévothyroxine sodique

Lévothyroxine sodique : hormone thyroïdienne de synthèse à marge thérapeutique étroite

Nombre significatif de notification de perturbation de l’équilibre thyroïdien après substitution du princeps par un générique lors de l’arrivée sur le marché de spécialités génériques de lévothyroxine sodique

Recommandations aux professionnels de santé

Variations de l’exposition lors de changement de spécialités à base de lévothyroxine chez certains patients à risques

Recommandations de l’ANSM aux professionnels de santé : surveillance nécessaire en cas de changement entre deux spécialités à base de lévothyroxine - Spécialité générique vers spécialité de référence - Spécialité générique vers spécialité générique - Spécialité générique vers une autre spécialité générique

Chez patients à risque, évaluation clinique, voire biologique par un contrôle de la TSH après la substitution

Cas particulier : génériques de dispositifs transdermiques de fentanyl

Nécessiter de surveiller attentivement certains patients fébriles, patients âgés et enfants afin de prévenir tout risque de surdosage ou de sous dosage et les EI. Surveillance nécessaire en cas substitution :

- Spécialité référence vers spécialité de générique - Spécialité générique vers spécialité générique - Spécialité générique vers une autre spécialité générique

Cas particulier : génériques d’immunosuppresseurs :

Mesures pour mieux informer patients et professionnels de santé

ANSM travaille sur recherches pharmaco-épidémiologiques pour optimiser la traçabilité des prescriptions et de détecter des signaux = différence d’efficacité clinique.

Cas particulier : collyres

Référence : collyre avec conservateurs

Aujourd’hui, guideline pour limiter l’utilisation des consesrvateurs dans les médicaments

Doit-on mettre des conservateurs dans le générique ?

Le(s) même(s) conservateurs(s) ? en même quantité

Atteinte de l’intégrité des membranes cellulaires possibles avec conservateurs = tensio-actifs

C) Contrôle de la publicité des génériques :

Contrôle de la publicité des médicaments identiques

Doivent mentionner l’appartenance à la catégorie des spécialités générique et doivent préciser le nom de la réference et la mention de l’inscription au répertoire des génériques afin de guider le pharmacien dans la substitution

Droit de substitution ne doit pas être remis en cause par une publicité. Pas de différence entre plusieurs génériques ou entre le générique et la spécialité de référence qui iraient à l’encontre de la bioéquivalence et de la similarité reconnues entre les produits.

D) Effets négatifs des génériques :

Prescription en DCI peut être refusée, + NS

Report des prescriptions sur des molécules récentes non substituables

Moins d’information médicale

Peu de VM pour les Références génériques et les génériques

Ruptures d’approvisionnement

Qualité des SA -> Toxicité des impuretés des SA (MTH, carboplatine (allergies), gentamycine (décès)

UE INDUS 08.12.14 ;12.12.14 et 16.12.14

Pr. Andrieu 13

E) Conclusion :

Le médicament générique : même qualité pharmaceutique, mêmes propriétés toxicologiques et efficacité thérapeutique que la référence

Problème potentiel des délocalisations : SA et PF

Nombre de médicaments génériques élevé

Attention à la substitution pour des traitements chronique

Attention à la substitution en fonction de l’âge du patient

Le médicament générique se différencie de moins en moins des médicaments classiques

Ex : un médicament Référence qui a changé sa composition et son procédé de fabrication pour être fabriqué par un laboratoire génériqueur

Les « Big Pharma » ont créé des filiales pour développer leurs médicaments génériques