LES DES

MARQUEURS BIOLOGIQUES RHUMATISMES INFLAM MATOIRES

Olivier Meyer a

1.. Introduction

L es rhumatismes inflammatoires sent schematiquement classes en deux categories selon que leur evolution se fait vers la gu6rison

en moins de trois mois (arthrites aigu~s) ou se prolongent au-del& de trois mois (arthrkes chroniques).

Le praticien, face & son patient, dolt envisager toutes les eventualites possibles en s'aidant du contexte clinique et des examens comple- mentaires.

L'encadr# I resume cette classification des rhumatismes inflammatoires en formes aigu6s et formes chroniques.

D'un point de vue pratique, la question que pose le patient est tres habituellement : s'agit-il d'une affection curable (donc une arthrite aigu~) ou faut-il redouter une arthrite chronique potentiellement inva- lidante et donc en premier lieu une polyarthrite rhumatdl'de ? Formuler un tel jugement au d#but d'un rhumatisme inflammatoire est une tache difficile et on peut s'aider d'un faisceau d'arguments, sachant que, parmi les rhumatismes inflammatoires chroniques, telle une polyarthrite rhumatdide, it existe un 6ventail de gravite tr~s 6tendu et aucun cri- t6re pris isolement n'a de tres bonne valeur predictive (positive ou nega- tive) & I'echelle d'un groupe de malades, a fortiori & I'echelle d'un indi- vidu donne. C'est donc avec une prudence extr6me qu'il est possible actuellement de formuler une reponse adaptee & un patient donn&

Les marqueurs biologiques de debut constituent un des parametres qui entrent dans le pronostic des rhumatismes inflammatoires chroniques.

Les examens biologiques doivent donc servir d'aide au diagnostic de la polyarthrite rhumatdl'de et leur prescription decoule d'un examen cli- nique complet comprenant I'interrogatoire minutieux des signes fonc- tionnels, les circonstances declenchantes, des ant6cedents recents et anciens, personnels et familiaux, et un examen physique complet, articulaire et extra-articulaire. Les autres examens doivent servir au dia- gnostic differentiel d'une polyarthrite rhumatdl'de debutante. Seuls seront demandes ceux qui sent pertinents avec la clinique.

2. Marqueurs biologiques de la polyarthrite rhumatoTde de I 'adulte [8, ~3]

Contrairement aux arthrites chroniques juveniles, la polyarthrite rhu- matdlde de I'adulte se caracterise par la presence de plusieurs auto- anticorps qui, s'ils ne sent pas constamment presents chez tousles

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malades, rev~tent une importance diagnostique majeure, certains etant tres specifiques de I'affection. Presents habituellement des les premieres manifestations cliniques, il semblent egalement avoir une certaine valeur

1. Arthrites infectieuses • Bact6riennes (gonocoque, staphylocoque. Berrelia burg- dorferi, treponeme. BG negatif...) • Virales (B1 9, VHB. VHC, VlH, rubeole, oreillons. EBV...) • Parasitaires (filiaire) 2. RAA et rhumatismes post-streptococciques de l'adulte 3. Arthrites r6actionnelles • Germes urinaires : Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urea- lyticum • Germes digestifs : Shigelles, Salmonella. Clostridium dif- ficile. Yersinia. Campylobacter jejuni • Germes respiratoires : Chlamydia pneumoniae (?) 4. Rhumatismes microcristallins Goutte. chondrocalcinose, hydroxyapafite 5. Vascularites aigues • Angeites leucocytoclasiques • Cryoblobulinemies • Purpura rhumatdfde • Erytheme noueux • Behget 6. Syr

1. Polyarthrite rhumatdl'de de I'adulte 2. Spondylarthropathies s6ron6gatives • Spondylarthrite ankylosante axiale • Spondylarthrite peripherique • Rhumatisme psoriasique 3. Pseudo-polyarthrite rhizomelique (PPR) 4. Sarcdl'dose articulaire chronique 5. Rhumatismes microcristallins • Goutte tophacee • Chondrocalcinose 6. Polyarthrite des connectivites • LED • Sclerodermies • Sjt~gren primitif • Pely et dermatomyosites 7. Polyarthrite des vascularites • PAN • Wegener • Churg et Strauss • Herren • Takayasu...

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Marqueurs . . . . . . : S e n s i b i l i t ~ (0/o)r : SPe~ r 'r,~ ~ r r ~ f ~ J ~ j ~ r r ~ " O; I

Facteurs rhumatd~'des ag,cllutinants 70 8? Anticorps anti-stratum corneum 55 99 (anti-keratine) ' ' Anticorps anti-perinucleaires 60 & 90 98 , Anticorps anti-RA 33 30 ~ , 85 Anticorps anti-Sa 45 90 IgG agalactosylees 85 86

pronostique, en particulier en terme de destruction articulaire. A cete des classiques facteurs rhumatd(des, une place importante est desor- mais occupee par lee anticorps anti-perinucleaires (APN) et lee anti- corps anti-k~ratine (AKA) ou anti-stratum corneum. APN et AKA sere- blent reconnattre des epitopes de proteines citrullin~es avec pour chef de file le profilaggrine (tableau i). Lee autres auto-anticorps sont d'usage moins repandu et leur signification demande confirmation avant leur diffusion en routine clinique (tableau II).

2. !. Lee facteurs rhuma.td~'des [12]

Les facteurs rhumatddes IgM sont presents dans 70O/o des polyarthrites rhumatdl'des evoluant depuis plus d'un an. Cette frequence ne serait que de 40 & 500/o dans les polyarthrites debutantes. I 'apparition du facteur rhumatdde precede frequemment lee signes cliniques, 450/o des cas dane une serie scandinave, parfois de plusieurs annees. La specificite des facteurs rhumatdrdes IgM anti-lgG est mediocre puisqu'ils sont sou- vent rencontres au cours des autres connectivites, des hepatopathies, des lymphopathies malignes, et m¢me lore de maladies infectieuses. La valeur pronostique defavorable des facteurs rhumatdl'des IgM aggluti- nants est reconnue depuis Iongtemps, tant pour le pronostic fonction- nel et radiologique artieulaire a court eta long terme que pour leur asso- ciation aux manifestations extra-articulaires. Uavenement des methodes immuno-enzymatiques en phase solide (Elisa) permet desormais le depis- tage non seulement des IgM ayant une activit~ rhumatdl'de mais ~ga- lement des facteurs rhumatd~'des IgA ou IgG. La frequence des facteurs rhumatd~'des d'un isotype ou d'un autre au cours de la polyarthrite rhu- matd~'de serait alors voisine de 80 %.

2.2. Lee an t i co rps ant i -per inucIea i res (APN) [1]

II s'agit d'anticorps habituellement de type IgG, diriges contre des gra- nules spheriques de keratohyaline de 0,5 & 4 tJm presents dane le cyto- plasme des cellules de la muqueuse buccale humaine. Le substrat uti- lise pour la detection des anticorps anti-perinucleaires constitue I'el¢ment limitant la diffusion de ce test diagnostique. En effet, il est necessaire d'utiliser extemporanement lee cellules de repith¢lium buc- cal humain provenant de ,, bone,, donneurs. En terme de sensibilite, les resultats de la litterature s'echelonnent entre 20 % et 91%. La fre- quence des anticorps anti-perinucleaires au cours de la polyarthrite rhumatdl'de seronegative varie selon les series de 4 0/o a 52 0/0. Compte tenu du caractere tres heterogene des groupes etudies, lee chiffres de specificit6 varient d'une eerie b. I'autre, de 73% & 99o/0. Parmi lee autres affections rhumatologiques pouvant s'accompagner d'anticorps anti-peri- nucleaires, il faut mentionner le syndrome de Gougerot-Sj~gren primaire (20 %) et accessoirement le lupus (15 %), I'arthrite psoriasique (13 %) dans sa forme peripherique polyarticulaire. Les anticorps anti-perinu- cleaires apparaissent tree precocement et peuvent ainsi servir de mar- queur biologique precoce de I'affection. Tout comme les facteurs rhu- matdl'des, les anticorps anti-perinucleaires peuvent ~tre detectes en phase preclinique de la polyarthrite rhumatdlde chez 20 % des future malades. La presence d'anticorps anti-perinucleaires est correlee & la

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severite de la maladie. Des auteurs N6erlandais ont souligne que les polyarthrites seronegatives avec anticorps anti-perinucleaires avaient un score de gravite plus elev¢, et un pronostic moins bon que les poly- arthrites rhumatdl'des seronegatives sans anticorp$ anti-perinu- cleaires. Le groupe HLA DR4 est significativement plus frequent dane lee polyarthrites rhumatdfdes avec anticorps anti-perinucleaires.

2.3. Les an t icorps ant i -kerat ine (AKA) [6]

Les anticorps anti-keratine, ou mieux anti-stratum corneum, sont des autoanticorps de type IgG diriges contre une proteine filamenteuse des couches superficielles des ¢pidermes keratinises. Leur mise en evidence s'est faite jusqu'a present par immunofluorescence indirecte sur coupe du tiers inferieur d'eesophage de rat. Ces anticorps sont pre- sents dane 36 ~. 57 % des polyarthrites rhumatdfdes avec facteurs rhu- mato'l'des IgM anti-lgG, et dans 6 & 400/o des polyarthrites rhumatdldes sans facteur rhumatdfde decelable par les tests au latex et de Waaler- Rose. Lee anticorps anti-keratine semblent tres specifiques (95 100 %) de la polyarthrite rhumatdfde de I'adulte. lie sont presents des la premiere annee d'evolution chez 40 % de nos malades, lie semblent devoir 6tre presents des la phase preclinique de la polyarthrite rhu- matoYde chez 20 % des future malades. Leur valeur pronostique defa- vorable sur les destructions articulaires a ete etablie.

Un test Elisa, utilisant des peptides citrullines, devrait bientet etre dis- ponible pour remplacer la recherche des AKA (et des APN), et meme I'immunoblotting utilisant la filaggrine [3] avec une sensibilite et une specificite comparable [7, 10, 11].

2.4. Les an t i co rps ant i -RA 33 [4]

II s'agit d'auto-anticorpe antinucleaires non detectables par immuno- fluorescence indirecte, rnis en evidence par des reactions d'immuno- empreinte ~. partir d'un extrait nucleaire tres riche en proteines. Les anti- corps IgG anti-RA 33 sont presents dans le serum de 35 % des polyarthrites rhumato'l'des vues en France, qu'el[es comportent ou non la presence du facteur rhumatdr'de IgM anti-lgG. Les anti-RA 33 sont presents des le debut clinique de la polyarthrite rhumatdl'de, dans 27 % des polyarthrites rhumatdl'des debutantes de moins de trois mois. La specificit6 des anti-RA 33 n'est que de 85 O/o puisque nous les detec- tons dans 50 ~. 60 % des connectivites mixtes, 25 % des lupus 6ry- themateux dissemines de I'adulte ou de I'enfant. La cible antigenique des anti-RA 33 eet la proteine A2 liee au hnRNA.

2.5. Les an t icorps ant i -Sa [2, 5]

Ces anticorps sont detectes par immuno-empreinte b. partir d'un extrait de rate ou de placenta humains. L'antigene migre b. un poids moleculaire apparent de 50 kDa. Lee anticorps de type IgG sont presents dane 43 % des polyarthrites rhumatd~des, plus souvent parmi les polyarthrites avec facteurs rhumatddes (50 %) que dans lee polyarthrites sans facteurs rhu- matddes (27 %). lie semblent presents des le debut clinique de la mala- die (29 % des polyarthrites rhumatd~'des ayant moins d'un an d'evolution). La valeur pronostique des anti-Sa semble tres forte puisqu'ils sont pre- sents dans 68 % des polyarthrites rhumatdl'des avec de fortes destruc- tions articulaires, contre 22 % pour les polyarthrites rhumatddes sans des- truction. La nature et la fonction de la proteine Sa sont encore discutees.

2.6. Les IgG aga lac tosy lees [9]

II existe au cours de la polyarthrite rhumatdl'de, dans les lymphocytes B, un deficit enzymatique en galactosyl-transferase. Environ 85 O/o des polyarthrites rhumatdl'des de I'adulte sont accompagnees d'un taux augmente d'lgG agalactosylees. Cette anomalie n'est pas specifique de la polyarthrite rhumatdde de I'adulte. EIle est cependant precoce puisqu'elle est retrouvee dane 77 % des cas d'une eerie de 39 poly- arthrites rhumatdl'des vues durant leur premiere annee d'evolution. Ce deficit est cependant rarement isole : il represente 8 % des polyarthrites

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Facteurs rhumatoTdes • Isotype IgM (latex, +++ Waaler-Rose)

: ' Isotype Ig A anti-lgG + (?) Anti-keratine (AKA) I ++ +++ ++

Anti-Sa

+4-

lgG agalactosylees

+4- ++ 0

++

+++

+ ++ 4-++

+4-

0

I

+ (trousse commerciale)

O 0

Anti-p6rinucieaires (APN) Anti-RA 33

2 B40

BT0 B40

B40 BHN BHN BHN

Spondylarthropathies SjSgren LED

MCTD Sclerodermie

Polymyosite SAPL

Pseudopolyarthrite rhizomelique Maladie de Horton Vascularites

HLA B27 AAN AAN

AAN AAN

AAN / anticytoplasme Anti-cardiolipine IgG, IgM Anticoagulant circulant VS, CRP VS CRP ANCA Cryoglobuline VHC, VHB

Anti-SSA, anti-SSB Anti-ADN natif Anti-Sin, Anti-SSA/Ro Anti-U1 RNP Anti-Scl 70, Anti-Pm-Scl Anti-JO 1, Anticentromere Anti-~2 GPI

Biopsie art~re temporale Elisa PR3, MPO CH 50, C3, C4

CH50, C3, C4, N FS (cytop6nie)

Biopsie (muscutaire, cutanee...)

rhumatoi"des sans facteur rhumatoi'de IgM anti-lgG evoluant depuis moins d'un an. II pourrait I& aussi s'agir d'un marqueur precoce des polyarthrites erosives et evolutives.

3. Examens biologiques utiles au diagnostic differentiei de la polyarthrite rhumatoTde

L'encadr6 1 (classification des rhumatismes inflammatoires) donne une idee des diagnostics & 6voquer devant une polyarthrite debutante. En pratique, les diagnostics & evoquer en premier car pouvant simuler une polyarthrite rhumatdl'de sont surtout le syndrome de Gougerot-SjSgren primitif, ]es connectivites (notamment, le lupus), chez le sujet &g6 une pseudo-polyarthrite rhizomelique et, enfin, accessoirement une autre connectivite ou une vascularite.

Le tableau I I I resume les principaux examens utiles au diagnostic des affections chroniques pouvant simuler une polyarthrite rhumatoi'de debutante de I'adulte.

E n conclusion, il existe actuellement un eventail d'examens bio- Iogiques suffisamment etendu pour faire le diagnostic de poly-

arthrite rhumatoTde debutante de I'adulte. Seuls 10 & 15 % de ces malades sont reellement ,, seronegatifs ~, durant la premiere annee d'evolution. Si on s'aide du typage HLA DR avec determination des sous-types de susceptibilite (DRB1 "0401,0404, 0405, 0101 ), ce chiffre tombe & moins de 10 %, autorisant ainsi une prise en charge optimale des les premiers mois, laissant esperer un pronostic fonc- tionnel & long terme plus favorable. La panoplie des examens utiles au diagnostic diff6rentiel reste centree sur la recherche des anticorps antinoyaux (avec caracterisation des specificites anti-ADN natif, anti- antig6nes nucleaires solubles, etc.) et accessoirement les ANCA et les antiphospholipides.

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