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Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé

LES INHIBITEURS DE L’HMG-CoARÉDUCTASE

Analyse des études cliniques et des évaluations

pharmacoéconomiques publiées

Rapport des l’OCCÉTS 1998 : 5F

La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que l’OCCÉTS soitdûment mentionné.

Dépôt légal - 1998Bibliothèque nationale du CanadaISBN 1-895561-63-9


LES INHIBITEURS DE L’HMG-CoA RÉDUCTASE

Analyse des études cliniques et des évaluations pharmacoéconomiques publiées

Christine Perras, B. Sc. Pharm.Jean-François Baladi, MBA *

* M. Baladi a participé à la préparation des versions préliminaires du présent rapport jusqu’à son récent départ de l’OCCÉTS.

FÉVRIER 1998

On peut se procurer d’autres exemplaires du présent rapport auprès de l’OCCÉTS.

110-955, Green Valley CrescentOttawa, Ontario, Canada K2C 3V4

Téléphone : (613) 226-2553Télécopieur : (613) 226-5392Internet : http://www.ccohta.ca

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Ce rapport a été relu par des examinateursexternes et par les membres d'un sous-comité duConseil consultatif scientifique de l'OCCÉTS. Cespersonnes ont eu l’amabilité de faire part de leurscommentaires sur les versions préliminaires durapport. Bien que la version finale tienne comptede la plupart de leurs observations, l’OCCÉTSassume l’entière responsabilité de sa forme et deson contenu.

EXAMINATEURS

Examinateurs externes

Dr Ralph CrottFaculté de pharmacieUniversité de MontréalMontréal (Québec)

Dr Jiri FodorInstitut de cardiologie de l’Université d’Ottawa Ottawa (Ontario)

Bristol Myers SquibbMontréal (Québec)

Merck Frosst Canada Inc.Montréal (Québec)

Novartis Canada Inc. Dorval (Québec)

Sous-comité du Conseil consultatif scientifique

Dr Steven Grover Directeur, Division d’épidémiologie clinique Hôpital général de Montréal Montréal (Québec)

Dr Koon Kang Teo Professeur adjoint, Division de cardiologie University of Alberta Hospital Edmonton (Alberta)

Dr Ingrid Sketris Faculté de pharmacie Université Dalhousie Halifax (Nouvelle-Écosse)

Dr Andreas Laupacis Division d’épidémiologie clinique Hôpital Civic d’Ottawa Ottawa (Ontario)

Office canadien de coordination des technologies de la santé

RÉSUMÉ

Ce rapport présente une analyse des études cliniques et des évaluations pharmacoéconomiques publiéesportant sur les agents hypolipidémiants et, plus précisément, sur les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.Cette analyse est résumé tout au long du texte par des points et des énoncés de synthèse.

Le présent rapport porte notamment sur le lien qui existe entre les taux lipidiques et les incidentscoronariens. Il présente également une évaluation de l’incidence d’un traitement hypolipidémiant sur lestroubles coronariens par suite de l’analyse des principales études cliniques publiées jusqu’à maintenant.

• Selon les résultats des études épidémiologiques évaluées, un taux élevé de cholestérol totalaugmente le risque d’incidents coronariens. En outre, un faible taux de HDL et un taux élevé deLDL ainsi qu’un rapport CT/HDL élevé constituent également des facteurs prédictifs de maladiecoronarienne (MC).

• La coronaropathie est un trouble multifactoriel, et il faut tenir compte, en plus de la dyslipidémie,de tous les autres facteurs de risque présents lorsque vient le temps d’évaluer les objectifs dutraitement.

• Avant que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ne soient commercialisés, les traitementshypolipidémiants administrés en prévention primaire ont permis de réduire considérablement lafréquence des incidents coronariens (MC mortelles et non mortelles combinées) chez les patients àrisque élevé. Ils n’ont toutefois pas permis de diminuer de façon significative la fréquence desmaladies coronariennes mortelles uniquement et la mortalité globale. Par ailleurs, en préventionsecondaire, les traitements hypolipidémiants ont sensiblement abaissé la fréquence des incidentscoronariens et ont permis de réduire, quoique de peu, la mortalité globale.

• Les bienfaits absolus d’un traitement hypolipidémiant seront généralement plus importants chez lespatients qui sont exposés à un risque élevé d’incident coronarien. Bien que les études deprévention secondaire aient révélé une incidence plus importante de ce traitement sur les maladiescoronariennes, les résultats étaient concordants dans les deux types d’études, démontrant uneréduction de la fréquence des incidents coronariens à la fois dans les études de prévention primaireet dans les études de prévention secondaire.

• Il n’existe pas de données concluantes à l’effet qu’un faible taux de cholestérol soit associé à unrisque accru de dépression, de cancer ou de traumatisme.

Ce rapport présente également une analyse de l’incidence des agents hypolipidémiants chez les femmes demoins de 35 ans et de plus de 60 ans.

• Les avantages d’un traitement hypolipidémiant chez les femmes atteintes d’hypercholestérolémie etqui ne présentent aucun signe de coronaropathie n’ont pas été déterminés de façon concluante.Dans les cas de prévention secondaire, cependant, les femmes semblent tirer des avantageséquivalents à ceux des hommes (c.-à-d. diminution des incidents coronariens), mais le nombre de


sujets qui ont participé aux études cliniques était trop faible pour qu’on ait pu observer quelqueeffet que ce soit sur la mortalité.

• Les effets d’un traitement hypolipidémiant chez les jeunes sujets (c.-à-d. de moins de 35 ans)atteints d’hypercholestérolémie demeurent inconnus.

• L’association entre maladie coronarienne et cholestérolémie n’est pas aussi forte chez lespersonnes âgées, comparativement aux sujets d’âge moyen. Ces résultats peuvent toutefois êtreattribuables au manque de données disponibles chez les personnes âgées. Il semble néanmoins qu’ilsoit avantageux de traiter les personnes âgées plus jeunes (de 60 à 70 ans) qui souffrent de maladiecardiovasculaire établie. On ne dispose pas d’information suffisante pour évaluer le rapportavantages/risques d’un traitement hypolipidémiant chez les personnes âgées de plus de 70 ans.

Le présent rapport offre un aperçu de l’efficacité des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

• Toutes les statines permettent de réduire les taux de cholestérol total et de LDL, et d’augmenter letaux de HDL.

• Comme toutes les statines permettent de réduire les taux de cholestérol total et de LDL etd’augmenter le taux de HDL, bien que ce ne soit pas dans la même mesure, nous pouvonssupposer qu’elles permettront toutes de diminuer la fréquence des incidents coronariens. Lesétudes cliniques de longue durée portant sur les effets des agents hypolipidémiants sur la fréquencedes incidents coronariens et la mortalité, comme principaux paramètres d’évaluation, n’onttoutefois permis d’évaluer que deux des cinq différentes statines. La West of Scotland CoronaryPrevention Study, par exemple, a démontré que la pravastatine diminuait considérablement lafréquence des infarctus du myocarde (IM) non mortels et la mortalité globale dans les cas deprévention primaire. En outre, selon une étude portant sur la prévention secondaire, laScandinavian Simvastatin Survival Study, la simvastatine a réduit de beaucoup la fréquence desincidents coronariens (IM non mortels et MC mortelles) et la mortalité globale. Une autre étudeportant sur la prévention secondaire, la Cholesterol and Recurrent Events Study, a démontré quela pravastatine réduisait sensiblement la fréquence des IM non mortels et des MC mortelles chezles patients qui présentent un taux de LDL légèrement à modérément élevé.

• En raison de l’absence d’études cliniques de longue durée portant sur les autres statines et del’absence d’études comparatives en général, on n’a pu déterminer de façon concluante si certainesstatines présentaient des avantages cliniques importants par rapport aux autres statines.

• Le suivi effectué dans les études cliniques se limitait à une période de cinq ans ou moins. Or, lespatients peuvent avoir besoin de prendre ces médicaments pendant plus longtemps. Il importe doncde réaliser des études portant sur leur innocuité à long terme.

• Dans les cas où le recours à une statine est indiqué, le choix de celle-ci doit se fonder sur sacapacité de réduire le taux de LDL et d’augmenter le taux de HDL, sur les affectionsconcomitantes que présente le patient, sur les médicaments qu’il reçoit déjà et sur le coût dutraitement. Le clinicien doit également tenir compte de l’information disponible sur chacune desstatines et de la pertinence, pour son patient, des données obtenues dans les études cliniques.


Les conclusions suivantes peuvent être tirées des études de conformité.

• Selon les données dont on dispose actuellement, le traitement hypolipidémiant est souventinterrompu au cours de la première année qui suit son instauration, en raison notamment de seseffets indésirables, de son manque d’efficacité et de la non-observance du patient.

Une analyse des principales études de pharmacoéconomie réalisées jusqu’à maintenant est présentée dansce rapport. Voici un résumé des conclusions qui en sont tirées :

• Il est généralement plus efficace de réduire la lipémie en prévention secondaire qu’en préventionprimaire.

• Plus le risque d’incident coronarien est élevé, plus le traitement hypolipidémiant sera efficient.

• Le rapport coût-efficacité d’un traitement hypolipidémiant dépend des taux de cholestérol total etde LDL enregistrés avant le traitement. Si on suppose que les autres facteurs de risque sont lesmêmes, plus les taux de cholestérol total et de LDL d’avant-traitement sont élevés, plus le rapportcoût-efficacité de la réduction des taux de cholestérol et de LDL sera intéressant.

• Aucune donnée ne permet de conclure qu’une statine est plus rentable que les autres.

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TABLE DES MATIÈRES

RÉSUMÉ

1. INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1 Renseignements généraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Objectifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.3 Méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2. ÉPIDÉMIOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.1 Cardiopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.2 Lipémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.3 Facteurs de risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

3. DONNÉES CLINIQUES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.1 Lipides et maladie coronarienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.1.1 Athérosclérose et maladie coronarienne (MC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.1.2 La dyslipidémie comme facteur de risque de MC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.2 Évaluation du risque de maladie coronarienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83.2.1 Facteurs de risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83.2.2 Objectifs du traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3.3 Effets des traitements hypolipidémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103.3.1 Études de prévention primaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103.3.2 Études de prévention secondaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123.3.3 Méta-analyses des études de prévention primaire et secondaire combinées . . . . 143.3.4 Décès non attribuables aux maladies cardiovasculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153.3.5 Mortalité globale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173.3.6 Études angiographiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173.3.7 Patients dont les taux de cholestérol sont légèrement à modérément élevés . . . 183.3.8 Résumé. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

3.4 Femmes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213.5 Jeunes adultes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223.6 Personnes âgées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

4. LES INHIBITEURS DE L’HMG-CoA RÉDUCTASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254.1 Information générale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4.1.1 Effets sur les lipoprotéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254.1.2 Pharmacocinétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264.1.3 Effets indésirables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264.1.4 Interactions médicamenteuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4.2 Études contrôlées par placebo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274.2.1 Atorvastatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274.2.2 Fluvastatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274.2.3 Lovastatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28


4.2.4 Pravastatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294.2.5 Simvastatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314.2.6 Résumé. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4.3 Effet de classe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324.4 Choix d’une statine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334.5 Résumé. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

5. OBSERVANCE DES TRAITEMENTS HYPOLIPIDÉMIANTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

6. UTILISATION DES AGENTS HYPOLIPIDÉMIANTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376.1 Schémas de prescription des agents hypolipidémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

6.1.1 Tendances . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376.1.2 Prescripteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386.1.3 Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396.1.4 Variations régionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406.1.5 Raisons expliquant l’usage des agents hypolipidémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

6.2 Schémas de prescription des statines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

7. QUESTIONS COÛT-EFFICACITÉ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447.1 Considérations d’ordre général concernant le rapport coût-efficacité

du traitement hypolipidémiant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447.1.1 Facteurs cliniques influant sur les analyses coût-efficacité . . . . . . . . . . . . . . . . . 447.1.2 Effet des différents éléments de coût sur les analyses coût-efficacité . . . . . . . . . 487.1.3 Hypothèses couramment avancées dans les analyses coût-efficacité . . . . . . . . . 48

7.2 Questions de coût-efficacité relatives aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase 497.2.1 Les statines sont-elles efficientes par comparaison aux

autres agents hypolipidémiants ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497.2.2 Quelle statine est la plus efficiente ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507.2.3. Quand doit-on prescrire une statine ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

7.3 Résumé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

8. CONCLUSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

Annexe 1 : Abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Annexe 2 : Études comparatives portant sur l’efficacité et l’innocuité des inhibteurs de l’HMG-CoA réductase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

RÉFÉRENCES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

1Office canadien de coordination de l’évaluation des technologie de la santé

1. INTRODUCTION

1.1 Renseignements généraux

Les lipides sont nécessaires à la régénération des membranes cellulaires, à la production de vitamines àpartir de la surface des cellules et à la synthèse d’hormones telles que les œstrogènes et la testostérone.Les lipoprotéines de haute densité (high density lipoproteins ; HDL), les lipoprotéines de faible densité(low density lipoproteins ; LDL), les lipoprotéines de très faible densité (very low density lipoproteins ;VLDL) et les chylomicrons sont responsables du transport des lipides, principalement des triglycérides(TG) et du cholestérol, dans le plasma. La quantité de cholestérol et de triglycérides que transportent lesdifférentes lipoprotéines varie. Les VLDL et les chylomicrons, par exemple, sont riches en triglycérides,alors que les LDL constituent les principaux agents de transport du cholestérol.

Les termes hypercholestérolémie, hyperlipidémie et hyperlipoprotéinémie sont utilisés pour désigner desconcentrations élevées de cholestérol et de lipoprotéines sériques. L’hyperlipoprotéinémie peut êtreattribuable à des facteurs environnementaux (régime alimentaire à teneur élevée en cholestérol et engraisses saturées, par exemple), à des facteurs génétiques (comme l’hypercholestérolémie familiale), à laprise de certains médicaments ou à certaines maladies, telles que l’hypothyroïdie et le diabète sucré.

L’intérêt à l’égard de l’hyperlipidémie s’est accru depuis qu’un lien a été établi entre les taux decholestérol et les maladies coronariennes (MC). En fait, des taux de LDL élevés et de faibles taux de HDLaugmentent le risque de MC. Le rôle des VLDL et des triglycérides dans la pathogenèse des MC n’acependant pas été solidement établi.

De nombreuses études visant à évaluer le lien qui existe entre la réduction du cholestérol et les MC ontrévélé que la baisse de la lipémie entraînait une diminution de la fréquence des MC. Les premières étudesn’ont toutefois pas permis de démontrer que les traitements hypolipidémiants réduisaient de façonsignificative la fréquence des MC mortelles et la mortalité globale. Les résultats de ces études ont plutôtfait naître certaines préoccupations à l’effet que la réduction du cholestérol pouvait avoir desconséquences négatives sur la mortalité attribuable à d’autres facteurs que les maladies cardiovasculaires(MCV).

Des études récentes portant sur certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (généralement connus sousle nom de statines), une nouvelle classe d’hypolipidémiants, ont également révélé une diminution desincidents coronariens. Elles ont en outre montré une baisse de la mortalité globale dans les groupes traitésà l’aide de ces agents et aucune différence dans la mortalité non attribuable aux maladies cardiovasculairesentre les groupes traités à l’aide de ces agents et les groupes témoins.

En général, le traitement de l’hypercholestérolémie primaire (non causée par des médicaments ou d’autresmaladies) dépend du risque de MC chez un sujet donné. Par exemple, un sujet dont les taux lipidiques sontélevés et qui présente d’autres facteurs de risque, tels que le tabagisme et le diabète, affiche un risque plusélevé de MC qu’un sujet dont la lipémie est élevée, mais qui ne présente aucun autre facteur de risque.

Un régime alimentaire approprié est recommandé comme traitement de première intention ou commetraitement adjuvant à un traitement médicamenteux lorsque les objectifs thérapeutiques n’ont pu êtreatteints avec le traitement diététique uniquement.

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Un traitement médicamenteux doit être instauré sans tarder chez les patients qui présentent des facteurs derisque multiples, qui ont des antécédents de MC ou qui sont atteints d’une forme plus graved’hypercholestérolémie, telle que l’hypercholestérolémie familiale.

On doit également tenir compte de certaines considérations d’ordre économique lors du traitement del’hypercholestérolémie. Les ressources sont limitées et il est nécessaire d’obtenir, avec un budget donné,des bienfaits maximums. Comme tout autre médicament (ou toute autre technologie de la santé appliquéeau traitement de la même maladie), les agents hypolipidémiants doivent être utilisés de la façon la pluseffective possible.

1.2 Objectifs

Cette étude a été entreprise à la demande du Conseil consultatif pharmaceutique de l’OCCETS. Sesprincipaux objectifs sont les suivants :

i) évaluer l’efficacité des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ;ii) déterminer si les diverses statines présentent des différences entre elles ;iii) définir la population de patients qui bénéficierait le plus des statines ;iv) évaluer le coût et le rapport coût-efficacité des statines.

Pour atteindre ces objectifs, nous avons, d’une part, passé en revue la documentation pertinente, ycompris celle se rapportant aux études cliniques, aux études épidémiologiques, aux méta-analyses, auxarticles de synthèse et aux lignes directrices ; et, d’autre part, analysé les études de pharmacoéconomie etles données portant sur l’emploi des différents produits.

Pour évaluer le rapport coût-efficacité (RCE) des agents hypocholestérolémiants, il faudrait – cela est bienlégitime – étudier le RCE des agents hypolipidémiants en fonction des autres interventions possibles,déterminer si les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase constituent une solution rentable et,éventuellement, déterminer – à partir de l’ensemble des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase – celui quiprésente le meilleur RCE. Comme il sera démontré par les arguments subséquents, il n’existe pas deréponse unique à chacune de ces questions. Le rapport coût-efficacité dépend de nombreux facteurs etvarie d’un groupe de sujets à l’autre. Plutôt que de construire un modèle qui (bien qu’il puisse avoircertains mérites) ajouterait une autre série de rapports coût-efficacité à la liste plutôt longue de ceux déjàpubliés, nous avons décidé, dans cette étude en particulier, de résoudre le problème d’une autre façon.

Nous avons résolu de nous concentrer sur l’élaboration d’une série de propositions (malléables) quifavoriseraient la prise de décisions judicieuses quant à l’usage des agents hypolipidémiants, de sorte peuimporte le budget consacré au traitement de l’hypercholestérolémie, celui-ci permette d’obtenir les plusgrands bienfaits possibles Cela équivaut à identifier, d’une part, les groupes spécifiques de sujets qui sontles plus susceptibles de bénéficier d’un traitement donné et, d’autre part, le ou les médicaments quiproduiront les effets désirés à un coût minimum.

En procédant ainsi, nous traiterons également des effets de la réduction du cholestérol sur les incidentscoronariens en général de même que des similitudes et des différences qui existent entre les diversesstatines en ce qui concerne la réduction du cholestérol, les résultats à long terme, les effets indésirables,l’innocuité à long terme et l’observance thérapeutique.


La présente analyse ne tient pas compte des causes secondaires d’hyperlipidémie, telles que le diabètesucré, l’insuffisance rénale chronique, l’hypothyroïdie et l’hyperlipidémie d’origine médicamenteuse, pasplus qu’elle ne tient compte des formes héréditaires de ces affections, comme l’hypercholestérolémiefamiliale et l’hyperlipidémie familiale combinée.

1.3 Méthodes

Cette étude se fonde sur l’examen des données cliniques, des publications pharmacoéconomiques et desdonnées issues de diverses études de marché.

Une recherche documentaire approfondie a été effectuée à partir des bases de données suivantes :

• Medline, 1966-1996, mots-de-textes : Framingham et cœur.• Medline, Health Planning and Administration, Embase, International Pharmaceutical

Abstracts, Economic Literature Index, 1992-1995. Recherche d’articles portant sur le rapportcoût-efficacité des agents hypocholestérolémiants. Mots-clés : anticholestérolémiant ouhypocholestérolémiant ou hypercholestérolémie et coût ou économie ou avantage.

• HSTAR (à l’exception de Medline et des références sur la santé), aucune limite de temps, agentshypocholestérolémiants et coût.

• Medline, 1992-1996, recherche limitée aux sujets humains, « Cholestérol et maladiecoronarienne » et « méta-analyses ou comptes rendus ».

• Au courant, hypocholestér* ou cholestérol ou *statine.• Medline, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, inhibiteur de

l’hydroxyméthylglutaryl coenzyme A réductase ou hydroxyméthylglutaryl CoA réductase oustatine ou pravastatine ou simvastatine ou agent hypolipidémiant ou agent hypocholestérolémiantou agent anticholestérolémiant et effet de classe.

• Medline, 1985-1996, recherche limitée aux sujets humains, maladie coronarienne et cholestérol etméta-analyse ou essai contrôlé à répartition aléatoire.

• Medline, 1985-1996, recherche limitée aux sujets humains, maladie coronarienne et cholestérol etmortalité ou survie.

En outre, une recherche approfondie à été réalisée à la bibliothèque de l’OCCÉTS. Nous avons demandé àdivers groupes et organismes des exemplaires de lignes directrices, d’énoncés de fonctions ou dedocuments portant sur le traitement de l’hypercholestérolémie.

Les publications récentes ont été recensées tout au long du projet à l’aide de l’explorateur CurrentContents: Clinical Medicine, et les revues disponibles à la bibliothèque de l’OCCETS ont été consultéesune à une. On a en outre passé en revue les sources de référence de tous les articles examinés.

Les évaluations portant sur l’usage et la prescription des agents hypocholestérolémiants et des statines ontaimablement été fournies par IMS Canada.


2. ÉPIDÉMIOLOGIE

2.1 Cardiopathie

En 1992, au Canada, 22 % de la totalité des décès et 38 % des admissions à l’hôpital étaient attribuables àla cardiopathie ischémique (Fondation des maladies du cœur, 1995). Le tableau suivant donne un aperçude la fréquence des décès attribuables aux maladies cardiovasculaires en fonction de l’âge et du sexe.

Tableau 1 : Décès attribuables aux maladies cardiovasculaires en 1992

SEXE ÂGE Toutes MCVconffondues

IAM CI AVC

Hommes 35-54 7,0 % 9,2 % 7,9 % 4,6 %

55-64 13,2 % 16,7 % 15,2 % 8,5 %

65-74 26,9 % 30,0 % 28,5 % 22,4 %

>75 52,2 % 43,6 % 48,1 % 63,7 %

Femmes 35-54 2,4 % 2,4 % 2,0 % 3,3 %

55-64 5,2 % 7,3 % 5,8 % 4,1 %

65-74 16, 2 % 32,4 % 18,1 % 12,7 %

> 75 75,6 % 67,9 % 74 % 79,2 %MCV= maladies cardiovasculaires; IAM= infarctus aigu du myocarde; CI= cardiopathie ischémique; AVC= accident vasculaire cérébral

Source : Fondation des maladies du cœur du Canada, Les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux au Canada,Ottawa, Canada, 1995.

Le risque de décès par suite de maladie cardiovasculaire augmente avec l’âge, aussi bien chez les hommesque chez les femmes, et plus particulièrement après la ménopause chez ces dernières. Ce risque esttoutefois plus élevé chez les hommes, pour tous les groupes d’âge, à l’exception des groupes de plus de75 ans, où il est plus élevé chez les femmes.

2.2 Lipémie

La prévalence de l’hyperlipoprotéinémie au Canada a été évaluée lors d’une enquête réalisée entre 1986 et1990, dans neuf provinces et auprès de 16 924 participants âgés entre 18 et 74 ans : 46 % de la populationprésentaient un taux de cholestérol total (CT) s’élevant à plus de 5,2 mmol/L, 15 % affichaient un taux deLDL supérieur à 4,1 mmol/L, 15 % avaient un taux de triglycérides (TG) de plus de 2,3 mmol/L et 8 %présentaient un taux de HDL de moins de 0,9 mmol/L, valeurs limites au delà desquelles le risqueaugmente (Connelly et coll., 1992).

C’est dans le groupe des 45 à 54 ans que le pourcentage d’hommes présentant des taux élevés decholestérol total et de LDL était le plus important, alors que chez les femmes, le pourcentage était plusimportant dans le groupe des 55 à 64 ans.


Les tableaux ci-dessous offrent un aperçu des résultats en fonction de l’âge et du sexe.

Tableau 2 : Pourcentage de Canadiens dont les taux de lipides plasmatiques se situent au-dessusdes valeurs précisées

ÂGE CT > 5,2 TG > 2,3 LDL > 4,1 HDL < 0,9

18-24 14 % 9 % 3 % 9 %

25-34 34 % 12 % 10 % 11 %

35-44 58 % 22 % 20 % 15 %

45-54 65 % 32 % 26 % 15 %

55-64 61 % 26 % 21 % 15 %

65-74 65 % 21 % 26 % 15 %

Tous 48 % 20 % 14 % 13 %a en mmol/LSource : Journal de l’Association médicale canadienne, 1992 ,146 (11). Reproduit avec la permission de l’éditeur.

Tableau 3 : Pourcentage de Canadiennes dont les taux de lipides plasmatiques se situent au-dessusdes valeurs précisées

ÂGE CT > 5,2 TG > 2,3 LDL > 4,1 HDL < 0,9

18-24 18 % 5 % 3 % 3 %

25-34 23 % 5 % 5 % 4 %

35-44 31 % 7 % 7 % 4 %

45-54 60 % 13 % 17 % 4 %

55-64 81 % 22 % 33 % 3 %

65-74 80 % 21 % 40 % 5 %

Tous 43 % 11 % 14 % 4 %a en mmol/LSource : Journal de l’Association médicale canadienne, 1992 ,146 (11). Reproduit avec la permission de l’éditeur.

2.3 Facteurs de risque

Selon la même enquête, réalisée par Connelly et coll., 36 % des hommes dont le taux de cholestérol totalétait supérieur à 5,2 mmol/L souffraient d’hypertension (tension artérielle diastolique > 90 mmHg), 61 %fumaient (1 cigarette ou plus par jour), 85 % étaient obèses (indice de masse corporelle 27) et 8 %souffraient de diabète.

Du nombre de Canadiennes dont le taux de cholestérol total dépassait 5,2 mmol/L, 28 % souffraientd’hypertension, 61 % fumaient, 70 % étaient obèses et 11 % souffraient de diabète.

Les tableaux suivants offrent un aperçu de la prévalence des facteurs de risque dans la populationcanadienne.


Tableau 4 : Pourcentage de Canadiens présentant des facteurs de risque de maladiecardiovasculaire en fonction de l’âge

FACTEURS DERISQUE CHEZ LES

HOMMES18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 TOTAL

Tabagisme 33 % 35 % 32 % 31 % 22 % 16 % 30 %

Hypertension 2 % 9 % 15 % 25 % 33 % 27 % 16 %

Hypercholestérolémie 14 % 34 % 58 % 65 % 61 % 65 % 48 %

Obésité 18 % 27 % 37 % 45 % 47 % 39 % 35 %

1facteur de risquea 39 % 57 % 72 % 80 % 79 % 80 % 64 %

2 facteurs de risquea 5 % 17 % 28 % 34 % 30 % 24 % 22 %

a fumeur régulier, hypertension artérielle, cholestérol total > 5,2 mmol/LSource : Journal de l’Association médicale canadienne, 1992, 146 (11). Reproduit avec la permission de l’éditeur.

Tableau 5 : Pourcentage de Canadiennes présentant des facteurs de risque de maladiecardiovasculaire en fonction de l’âge

FACTEURS DERISQUE CHEZ LES

FEMMES18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 TOTAL

Tabagisme 32 % 34 % 33 % 26 % 18 % 12 % 28 %

Hypertension 1 % 3 % 6 % 19 % 32 % 38 % 13 %

Hypercholestérolémie 18 % 23 % 31 % 60 % 81 % 80 % 43 %

Obésité 13 % 19 % 27 % 32 % 42 % 45 % 27 %

1facteur de risquea 41 % 49 % 56 % 74 % 89 % 89 % 63 %

2 facteurs de risquea 6 % 9 % 14 % 28 % 36 % 37 % 19 %

a fumeur régulier, hypertension artérielle, cholestérol total > 5,2 mmol/LSource : Journal de l’Association médicale canadienne, 1992, 146 (11). Reproduit avec la permission de l’éditeur.


3. DONNÉES CLINIQUES

3.1 Lipides et maladie coronarienne

3.1.1 Athérosclérose et maladie coronarienne (MC)

L’athérosclérose coronarienne résulte de la formation de plaques dans les artères coronaires, dont lecentre est riche en lipides et dont la fine capsule fibreuse contient des cellules inflammatoires. Les incidentscoronariens attribuables à l’athérosclérose sont généralement provoqués par la rupture ou la fissure del’une ou plusieurs de ces plaques et par la formation d’un thrombus qui obstrue l’artère (Ambrose etFuster, 1997).

3.1.2 La dyslipidémie comme facteur de risque de MC

La relation qui existe entre la lipémie et les incidents coronariens fait l’objet d’étude depuis de nombreusesdécennies.

Dans l’étude de Framingham, par exemple, le risque de maladie coronarienne (MC) s’est révéléproportionnel aux taux de cholestérol sérique chez les sujets âgés de 30 ans et plus (Kannel et coll., 1971).La fréquence des maladies coronariennes augmente avec l’âge, aussi bien chez les hommes que chez lesfemmes, mais elle est plus élevée chez les premiers que chez les secondes.

Le Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) a permis de démontrer que l’association entre lecholestérol sérique et la mortalité attribuable aux MC était continue et qu’elle augmentait graduellementchez les hommes de 35 à 57 ans. Lorsque le taux de cholestérol sérique est supérieur à 4,68 mmol/L, lamortalité par MC s’accroît progressivement à mesure qu’augmente le taux de cholestérol, et ce jusqu’à untaux de 6,54 mmol/L. Passé ce taux, la mortalité attribuable aux MC augmente considérablement (Stamleret coll., 1986 ; Martin et coll., 1986). Dans le même ordre d’idées, une étude de suivi réalisée par legroupe de Framingham a démontré qu’il existait une association entre les taux de cholestérol et lamortalité par maladie cardiovasculaire chez les hommes et les femmes de moins de 50 ans (Anderson etcoll., 1987).

La relation qui existe entre les diverses lipoprotéines et les MC a ensuite été définie dans de multiplesétudes. Ainsi, l’étude de Framingham a révélé qu’il existait une relation inverse statistiquementsignificative entre les taux de HDL, ainsi qu’une relation directe entre les taux de LDL, et la fréquence desMC et les décès attribuables aux MC, à la fois chez les hommes et chez les femmes. Cependant, aucunecorrélation n’a été établie entre les taux de triglycérides et le risque de MC chez les hommes. Chez lesfemmes, on a pu établir une corrélation entre les triglycérides et le risque de MC, lorsque les autresfacteurs de risque n’étaient pas pris en compte (Castelli et coll., 1986 ; Gordon et coll., 1977 et 1981).

Des données récentes semblent toutefois indiquer qu’il existe une relation indépendante entre le taux detriglycérides et les incidents coronariens futurs chez les sujets dont le rapport LDL/HDL est élevé(Assmann et coll., 1996 ; Stampfer et coll., 1996). Des résultats similaires ont été obtenus lors d’uneméta-analyse portant sur des études prospectives de population qui ont permis de démontrer que le tauxde triglycérides constituait un facteur de risque de MCV, indépendant du taux de HDL, chez les hommeset les femmes (Hokanson et Austin, 1996).


Une autre étude, portant sur les données obtenues par les Lipid Research Clinics Prevalence and Follow-up Studies, a révélé qu’une diminution des taux de HDL et une augmentation des taux de LDL et detriglycérides étaient associées à une augmentation de la mortalité par suite de MC. Par ailleurs, uneaugmentation des rapports CT/HDL et LDL/HDL a été associée à une hausse de la mortalité attribuableaux MC. Cette étude révèle également que les mesures du cholestérol total ne sont pas très sensibles etqu’il importe de considérer le taux de HDL lors de l’évaluation du risque de MC. Finalement, les auteursde cette étude recommandent que le rapport CT/HDL soit utilisé comme outil de mesure du risque de MC(Grover et coll., 1994).

Point de synthèse 1 : Selon les résultats des études épidémiologiques évaluées, un taux de cholestéroltotal élevé augmente le risque d’incidents coronariens. Des taux de HDL faibles et de LDL élevés ainsiqu’un rapport CT/HDL élevé constituent également des facteurs prédictifs de maladie coronarienne.

3.2 Évaluation du risque de maladie coronarienne

3.2.1 Facteurs de risque

L’étude du groupe de Framingham a permis d’évaluer la relation qui existe entre les facteurs de risque etles maladies cardiovasculaires (MCV). Ainsi, le taux de cholestérol sérique, la tension artérielle systolique(TAS) et le tabagisme ont été identifiés comme d’importants facteurs de risque de MCV, et toutparticulièrement de MC chez les hommes (Kannel et coll., 1976).

Dans l’étude MRFIT, on a observé que, chez les sujets dont le taux de cholestérol était comparable, lamortalité attribuable aux MC était plus élevée chez les fumeurs et les personnes dont la tension artériellediastolique (TAD) 90 mm Hg, comparativement aux non-fumeurs et à celles dont la TAC < 90 mm Hg,respectivement (Stamler et coll., 1986).

Se fondant sur une analyse documentaire approfondie, les lignes directrices canadiennes intituléesDetection and Management of Hypercholesterolemia définissent les facteurs de risque de MC commesuit (Working Group on Hypercholesterolemia and other Dyslipidemias, version préliminaire,mars 1997) :

• âge : hommes 45 ans ; femmes 55 ans ou post-ménopausées ne recevant pasd’hormonothérapie substitutive

• diabète sucré • antécédents familiaux de MC précoce chez un membre apparenté du premier degré

(hommes 55 ; femmes 65) • tabagisme • hypertension (TAS 140 mm Hg ou TAD 90 mm Hg) ou sujets recevant des

antihypertenseurs • taux de HDL 0,9 mmol/L ou rapport LDL/HDL > 5,0 • hypertrophie du ventricule gauche.

Les mécanismes par lesquels ces facteurs de risque favorisent la formation de plaques athéromateusesdemeurent toutefois inconnus. On a émis l’hypothèse selon laquelle les lipoprotéines, qui normalementpénètrent et quittent la couche interne de la structure artérielle, seraient pour quelque raison retenues danscertains sites. Un accroissement de la quantité de lipoprotéines circulantes assorti d’une hausse de la


perméabilité tissulaire accentuerait ce phénomène. Les facteurs de risque tels que le tabagismecontribueraient en quelque sorte à ce processus par l’intermédiaire de mécanismes variés, en augmentant,par exemple, la perméabilité tissulaire (Maher et coll., 1997).

3.2.2 Objectifs du traitement

Les lignes directrices canadiennes définissent le risque de MC sur dix ans, à partir du nombre de facteursde risque présents et, selon ces données, fournissent les taux lipidiques à atteindre. Par exemple, unepersonne qui présente quatre facteurs de risque ou plus, ou qui possède des antécédents de maladiecardiovasculaire, est considérée comme un sujet dont le risque de MC au cours des dix prochaines annéesest très élevé ( 40 %). Dans ce cas, le taux de LDL à atteindre devrait être de 2,5 mmol/L et le rapportCT/HDL, de 4.

Le tableau ci-dessous présente des données détaillées sur le risque de MC et les taux de lipoprotéines àatteindre.

Tableau 6 : Objectifs du traitement (hommes âgés de 40 à 70 ans ; femmes âgées de 50 à 70 ans)

Nombre defacteurs de

risque

Risque deMC pour les

10 prochainesannées

Critères en faveur d’untraitement médicamenteux

Objectifs du traitement

LDLmmol/L

CT/HDL TGmmol/L

LDLmmol/L

CT/HDL TGmmol/L

4 ou présencede MC

très élevé

( 40 %)

> 3,5 > 5 > 3 2,5 4 2

3 élevé(20-39 %)

> 4,5 > 6 > 3 3,5 5 2

2 modéré(10-19 %)

> 5 > 7 > 3 4,0 6 2

1 faible(< 10 %)

> 6 > 8 > 4 5,0 7 3

Selon les données présentées à la Conférence internationale de cardiologie préventive, Montréal, Canada, juillet 1997. Reproduit avecpermission.

Il faut tenter de maîtriser les facteurs de risque sur lesquels on peut intervenir et d’encourager les patientsà modifier leur mode de vie. Il a été démontré que l’abandon de la cigarette et la maîtrise de la tensionartérielle pouvaient avoir une incidence positive sur le risque de maladie cardiovasculaire (Sytkowski etcoll., 1990). À cette fin, la perte de poids et l’exercice régulier sont également souhaitables.

Point de synthèse 2 : La coronaropathie est un trouble multifactoriel, et il faut tenir compte, en plusde la dyslipidémie, des autres facteurs de risque présents lorsqu’il s’agit de déterminer les objectifs dutraitement.


3.3 Effets des traitements hypolipidémiants

De nombreuses études ont porté sur l’évaluation des effets des traitements hypolipidémiants sur lamortalité et la morbidité attribuables aux MCV. La réduction du cholestérol a été associée à unerégression de la morbidité et de la mortalité attribuables aux MC. Les bienfaits cliniques ont généralementété observés en moins de deux ans après l’instauration du traitement. Ces études ont été réalisées à la foischez des sujets ne présentant pas de cardiopathie sous-jacente (études de prévention primaire) et chez dessujets atteints de MC cliniquement établie (études de prévention secondaire). Bien qu’un effet plusimportant sur la fréquence de MC ait été observé dans les études portant sur la prévention secondaire,puisque le nombre d’incidents est dans ce cas beaucoup plus grand, les résultats des deux types d’étudesétaient concordants, révélant une diminution des incidents coronariens à la fois dans les études deprévention primaire et secondaire. On a toutefois observé une augmentation de la mortalité non attribuableaux MCV dans les études d’observation et dans les études d’intervention portant sur la réduction des tauxlipidiques. Les sections suivantes offrent une description de certaines études de prévention primaire etsecondaire les plus importantes menées jusqu’à ce jour. On y met notamment l’accent sur les étudesportant sur les statines.

3.3.1 Études de prévention primaire

a) Médicaments autres que les statines

Le risque d’un incident coronarien ou de décès des suites d’une tel incident est beaucoup plus faible chezles patients qui ne présentent pas d’antécédents de maladie cardiovasculaire. Les agents hypolipidémiantsont néanmoins été évalués chez ces patients lors d’études telles que la Lipid Research Clinics CoronaryPrimary Prevention (LRC CPP) Trial et la Helsinki Heart Study. Bien que ces deux études aient démontréune baisse appréciable des incidents coronariens (MC mortelles et non mortelles combinées), elles n’ontpu mettre en évidence une diminution de la fréquence des MC mortelles et de la mortalité globale.

Dans le cadre de l’étude LRC CCP, 3 806 hommes âgés de 35 à 59 ans dont le taux de cholestérol totalatteignait 7,6 mmol/L ont été répartis au hasard et ont reçu soit de la cholestyramine à raison de 24 g/jourou un placebo. La période moyenne de suivi a été de 7,4 ans. Les principaux paramètres évalués ont étéles décès par MC et les IM non mortels. Les taux de cholestérol total et de LDL ont diminué de 13 % etde 20 %, respectivement, chez les hommes qui présentaient un risque élevé de MC et qui ont été traités aumoyen d’un régime alimentaire et de cholestyramine, comparativement à 5 % et 8 % chez les sujets dugroupe témoin. Les sujets traités ont connu une baisse de 19 % du risque relatif d’IM non mortel et uneréduction de 24 % du risque relatif de MC mortelle. La mortalité globale a diminué (réduction du risquerelatif de 7 % ; IC de 90 % : -23 à 30 %), mais pas de façon notable (Lipid Research Clinics Program,1984).

Dans la Helsinki Heart Study, 4 081 hommes âgés de 40 à 55 ans ont été répartis au hasard et ont reçusoit du gemfibrozil à raison de 600 mg deux fois par jour ou un placebo, pendant 5 ans. Les principauxparamètres évalués ont été les IM mortels et non mortels et les décès par MC. Le traitement augemfibrozil a permis de réduire les taux de cholestérol total de 10 % et les taux de LDL de 11 %, etd’augmenter les taux de HDL de 10 %. Les bienfaits cliniques ont été observés après une à deux annéesde traitement. Une réduction de 34 % du risque relatif [RR] (IC de 95 % : 8 à 53 % ; p < 0,02) associé àla fréquence des incidents coronariens (IM non mortels et MC mortelles combinés) a été observée. Bien


que les taux de triglycérides aient diminué de 35 %, cette réduction n’a pas eu d’effet statistiquementsignificatif sur les MC. La mortalité globale a légèrement augmenté, mais non de façon statistiquementsignificative (Manninen et coll., 1988).

Une méta-analyse des études de prévention primaire, réalisée par Muldoon et coll. (1990), a démontré uneréduction de la mortalité attribuable aux MC (OR : 0,85 ; IC de 95 % : 0,69 à 1,05 ; p = 0,06 testunilatéral) chez les hommes qui ont reçu un traitement hypolipidémiant. La mortalité globale a toutefoisété plus élevée dans le groupe de traitement (OR : 1,07 ; IC de 95 % : 0,94 à 1,21 ; p = 0,33), en raison del’augmentation des décès de cause autre que cardiovasculaire. L’analyse séparée des études portant sur letraitement médicamenteux et des études portant sur le régime alimentaire a démontré que la baisse destaux de cholestérol était associée à une réduction significative des MC mortelles dans le groupe ayant reçuun médicament (OR : 0,78 ; IC de 95 % : 0,59 à 1,03 ; p = 0,04 test unilatéral) et à une diminution nonsignificative dans le groupe ayant suivi un régime alimentaire (OR : 0,95 ; IC de 95 % CI : 0,69 à 1,30 ;p = 0,6 test unilatéral).

b) Statines

La West of Scotland Coronary Prevention Study (WOS) est la seule étude de prévention primaire ayantporté sur une statine (Shepherd et coll., 1995).

Cette étude a permis de comparer la pravastatine, administrée à raison de 40 mg une fois par jour, à unplacebo dans le cadre d’un essai clinique randomisé à double insu regroupant 6 595 hommes ne présentantpas d’antécédents de MCV et dont le taux moyen de cholestérol total au départ était de 7 mmol/L, le tauxde LDL de 5 mmol/L et le rapport CT/HDL de 6,2. La période de suivi a duré en moyenne 4,9 ans. Lesprincipaux paramètres évalués ont été la fréquence des IM non mortels ou des décès par MC, selon lapremière éventualité. Les taux de LDL ont diminué de 26 % et les taux de HDL ont augmenté de 5 %. Lesbienfaits cliniques se sont manifestés après six mois de traitement médicamenteux.

Le tableau ci-dessous présente un résumé des résultats obtenus dans cette étude.

Tableau 7 : Principaux résultats obtenus dans l’étude WOSPARAMÈTRE

ÉVALUÉPLACEBO(n = 3293)

PRAVASTATINE(n = 3302)

SEUIL DESIGNIFICATION

RÉDUCTION DURISQUE

RELATIF

RÉDUCTIONDU RISQUE

ABSOLU

IM non mortel(certain)

204 (6,5 %) 143 (4,6 %) p < 0,001 31 %(IC : 15 à 45)

1,9 %

Décès par MC(certain)

52 (1,7 %) 38 (1,2 %) p = 0,13 28 %(IC : -10 à 52)

0,5 %

Décès de causecardiovasculaire

73 (2,3 %) 50 (1,6 %) p = 0,033 32 %(IC : 3 à 53)

0,7 %

Décès de causeautre que

cardiovasculaire

62 (1,9 %) 56 (1,7 %) p = 0,54 11 %(IC : -28 à 38)

0,2 %

Décès (toutes causesconfondues)

135 (4,1 %) 106 (3,2 %) p = 0,051 22 %(IC : 0 à 40)

0,9 %

IC = intervalle de confiance de 95 %Remarque : ces résultats portent sur une période d’environ 5 ans.


Il importe de signaler que cette étude a été réalisée auprès d’hommes âgés entre 45 et 64 ans et que lamajorité des participants présentaient un risque élevé de maladie cardiovasculaire. Ces résultats nes’appliquent pas nécessairement aux femmes, aux sujets plus jeunes, aux personnes âgées ni à cellesatteintes d’hypercholestérolémie mais qui ne présentent pas d’autres facteurs de risque.

3.3.2 Études de prévention secondaire

a) Interventions ne faisant pas appel aux statines

Plusieurs études, telles que le Coronary Drug Project et le Program on the Surgical Control of theHyperlipidemias (POSCH), ont permis d’évaluer les effets d’une baisse des taux lipidiques chez des sujetshyperlipidémiques atteints de maladie coronarienne établie.

L’efficacité du clofibrate et de la niacine a été évaluée dans le cadre du Coronary Drug Project. Ainsi,8 341 hommes âgés entre 30 et 64 ans ont été répartis au hasard dans les six groupes de traitementsuivants : œstrogènes conjuguées à raison de 2,5 mg/jour, œstrogènes conjuguées à raison de 5 mg/jour,clofibrate à raison de 1,8 g/jour, dextrothyroxine à raison de 6 mg/jour, niacine à raison de 3 g/jour etplacebo. Près de la moitié des patients affichaient un taux de cholestérol total de plus de 6,4 mmol/L. Lesuivi a duré entre 5 et 8,5 ans. Le principal paramètre d’intérêt évalué a été la mortalité globale. Lespatients qui ont reçu au hasard soit de la dextrothyroxine ou des œstrogènes ont été retirés prématurémentde l’étude lorsqu’il est devenu évident que la fréquence des effets indésirables produits par ces agents étaitélevée (Coronary Drug Project Research Group, 1974).

Le clofibrate et la niacine n’ont pas permis de réduire de beaucoup la mortalité attribuable aux MC ni lamortalité globale. Après cinq ans, le pourcentage des décès a été de 20,9 % dans le groupe placebo,comparativement à 20 % (z = -0,60) dans le groupe clofibrate et de 21,2 % (z = 0,19) dans le groupeniacine (Coronary Drug Project Research Group, 1975). Neuf ans après la fin de l’étude, la mortalitéglobale dans le groupe clofibrate était analogue à celle du groupe placebo. Les bienfaits de la niacine sesont toutefois poursuivis après le traitement ; la mortalité ayant été de 11 % plus faible que dans le groupeplacebo (52,0 % dans le groupe niacine comparativement à 58,2 % dans le groupe placebo ; p = 0,0004)(Canner et coll., 1986).

L’étude POSCH a permis de comparer une intervention chirurgicale (dérivation iléale partielle) et lerégime alimentaire au régime alimentaire seul chez 838 hommes et femmes âgés entre 30 et 64 ans. Lapériode moyenne de suivi a été de 9,7 ans. Les sujets affichaient un taux moyen de cholestérol total audépart de 6,5 mmol/L (taux moyen de LDL de 4,6 mmol/L et taux moyen de HDL de 1,0 mmol/L).L’intervention chirurgicale a permis de réduire les taux de cholestérol de 23 % et les taux de LDL de37 %, et d’accroître les taux de HDL de 4 %, comparativement au régime alimentaire seul, produisantainsi une baisse importante des incidents coronariens (réduction du risque relatif de MC mortelles et nonmortelles combinées de 35 % ; p < 0,0001). Bien que la différence ne soit pas statistiquement significative,les décès par MC ont été réduits de 28 % (p = 0,113) et le risque relatif de mortalité globale a diminué de22 % (p = 0,164) (Campos et coll., 1992).

Le recours aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase permet toutefois une réduction plus importante destaux de cholestérol et de LDL, et les interventions chirurgicales ne sont plus que rarement pratiquées denos jours.


b) Statines

La Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) visait à évaluer l’administration d’une statine enprévention secondaire chez des sujets hyperlipidémiques (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group,1994).

L’étude 4S a permis de comparer de 20 à 40 mg de simvastatine administrés une fois par jour à un placebochez 4 444 hommes et femmes âgés entre 35 à 70 ans présentant des antécédents d’angine ou d’IM et untaux de cholestérol total au départ variant entre 5,5 et 8 mmol/L (taux moyen de LDL de 4,87 mmol/L etrapport moyen CT/HDL de 5,7) dans le cadre d’un essai clinique randomisé à double insu d’une durée de5,4 ans. Le principal paramètre évalué a été la mortalité. Les taux de LDL ont baissé de 35 % et les tauxde HDL se sont accrus de 8 %. Les bienfaits cliniques ont commencé à se faire sentir après un an detraitement continu.

Le tableau 8 présente les principaux résultats de cette étude.

Tableau 8 : Principaux résultats observés dans l’étude 4SPARAMÈTRE

MESURÉPLACEBO(n = 2223)

SIMVASTATINE(n = 2221)

RISQUERELATIF

RÉDUCTIONDU RISQUE

RELATIF

RÉDUCTION DURISQUE ABSOLU

IM aigu certain(non mortel)

270 (12,1 %) 164 (7,4 %) 0,63(IC : 0,54-0,73)

37 % 4,7 %

Décès par MC 189 (8,5 %) 111 (5,0 %) 0,58(IC : 0,46-0,73)

42 % 3,5 %

Décès de causecardiovasculaire

207 (9,3 %) 136 (6,1 %) 0,65(IC : 0,52-0,80)

35 % 3,2 %

Décès de causeautre que

cardiovasculaire

49 (2,2 %) 46 (2,1 %) 0,94(IC nonindiqué)

5 %(non significatif)

0,1 %

Mortalité globale 256 (11,5 %) 182 (8,2 %) 0,70(IC : 0,58-0,85)

30 % 3,3 %

IC = intervalle de confiance de 95 %Remarque : les résultats portent sur une période de 5 ans.

En outre, les patients traités à la simvastatine étaient moins susceptibles de subir une chirurgiecoronarienne ou une angioplastie (RR : 0,63 ; IC de 95 % : 0,54-0,74). On a observé une diminution de30 % du risque relatif d’AVC (RR : 0,70 ; IC de 95 % : 0,52-0,96 ; p = 0,024). Les patients de 60 à70 ans et les femmes ont connu nettement moins d’incidents coronariens (voir les sections 3.4 et 3.6).

Contrairement aux autres études portant sur la prévention secondaire, qui n’ont pas révélé de baissestatistiquement significative de la mortalité globale, l’étude 4S a démontré une diminution de la mortalitéglobale par suite de la réduction des décès attribuables aux MC (p < 0,01). La mortalité attribuable àd’autres causes que les maladies cardiovasculaires a été similaire dans le groupe de traitement et dans legroupe témoin.

Avant d’extrapoler les résultats de l’étude 4S au contexte nord-américain, il importe de signaler que lesparticipants à cette étude présentaient un taux moyen de cholestérol de 6,7 mmol/L et que 37 % d’entreeux recevaient régulièrement de l’AAS.


3.3.3 Méta-analyses des études de prévention primaire et secondaire combinées

Truswell (1994) a regroupé les résultats de 14 études portant sur le régime alimentaire et visant à évaluerles MC et les décès, aussi bien chez les patients qui ne présentaient aucun antécédent de MC (préventionprimaire) que chez ceux atteints de MC établie (prévention secondaire). Les étude ont duré en moyenne de1 à 12 ans et regroupaient entre 52 et 57 460 participants. En outre, les conseils diététiques variaientd’une étude à l’autre. Il y a eu sensiblement moins de décès attribuables à toute autre cause (OR : 0,94) etaux incidents coronariens (OR : 0,87) dans le groupe de traitement. L’analyse des résultats des études deprévention secondaire, d’une part, et des études de prévention primaire, d’autre part, a révélé uneréduction du nombre total des décès et des incidents coronariens, mais ces résultats n’étaient passtatistiquement significatifs.

Les autres méta-analyses regroupant à la fois des études de prévention primaire et secondaire, portantaussi bien sur le régime alimentaire que sur le traitement médicamenteux, ont démontré une baisseappréciable de la mortalité par suite de MC, mais pas de la mortalité globale (Yusuf et coll., 1988 ; Holme,1990 ; Law et coll. (b), 1994).

Une méta-analyse effectuée par Gould et coll. (1995) a révélé que la mortalité due aux MC et la mortalitéglobale étaient considérablement réduites après regroupement des études de prévention primaire etsecondaire portant aussi bien sur les interventions alimentaires que pharmacologiques. En tout, 35 études(dont deux portant sur la lovastatine) ont été incluses dans cette méta-analyse. Il s’agissait toutes d’étudescontrôlées à répartition aléatoire, d’une durée de deux ans ou plus. Une baisse de 10 % des taux decholestérol a permis de réduire de façon significative la mortalité par suite de MC de 13 % (p < 0,002) etla mortalité globale de 10 % (p < 0,05). Le regroupement des données provenant des études de préventionsecondaire uniquement a produit des résultats similaires. Le regroupement des résultats provenant desétudes de prévention primaire uniquement a révélé une réduction de la mortalité due aux MC et de lamortalité globale, bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative. Dans cette méta-analyse en particulier, le risque de décès non attribuable aux MCV s’est révélé indépendant de la réductiondes taux lipidiques.

Il importe de signaler que les résultats varient d’une méta-analyse à l’autre, en raison de la diversité desétudes incluses dans celles-ci, de l’inadéquation de l’efficacité statistique et de l’hétérogénéité des études.

En résumé, on peut tirer les conclusions suivantes :

Point de synthèse 3 : Le traitement hypolipidémiant réduit le risque d’incidents coronariens.

Point de synthèse 4 : Les bienfaits cliniques se font sentir en moins de deux ans après le début dutraitement.

Point de synthèse 5 : Les bienfaits absolus du traitement seront généralement plus importants chez lespatients qui présentent un risque élevé d’incident coronarien. Bien que les études de préventionsecondaire aient eu un effet plus marqué sur la fréquence des MC, les résultats découlant des deuxtypes d’études sont concordants, démontrant une diminution des incidents coronariens aussi biendans les études de prévention primaire que dans les études de prévention secondaire.


3.3.4 Décès non attribuables aux maladies cardiovasculaires

Certaines études épidémiologiques ont démontré qu’un faible taux de cholestérol était associé à uneaugmentation de la fréquence de certains types de cancer, d’accidents vasculaires cérébraux dus à unehémorragie et de traumatisme. Cette association n’a toutefois pas été observée dans toutes les études.Quelques études ont par ailleurs démontré, par suite de la comparaison des groupes de traitement et desgroupes témoins, que les bienfaits des agents hypolipidémiants étaient en quelque sorte contrebalancés parune augmentation des décès dus à d’autres facteurs que les maladies cardiovasculaires.

Selon certains auteurs, ces résultats seraient le fruit du hasard, alors que selon d’autres, ils seraientattribuables à la réduction du cholestérol ou encore directement attribuables aux agents hypolipidémiantseux-mêmes et constitueraient en fait des effets indésirables de ces derniers.

a) Études épidémiologiques

Une étude de cohortes réalisée auprès de 23 000 hommes et de 26 000 femmes âgés entre 30 et 54 ans n’atoutefois pas permis de démontrer qu’un faible taux de cholestérol augmentait de façon significative lamortalité non attribuable aux maladies cardiovasculaires (Vershcuren et Kromhout, 1995). Les mêmesrésultats ont été obtenus dans un étude réalisée par la British United Provident Association (BUPA) [Lawet coll. (c), 1994].

L’étude de cohorte du Honolulu Heart Program a permis d’établir que le lien entre le taux de cholestérolsérique et la mortalité globale était défini par une courbe en U. À de faibles taux de cholestérol, lamortalité non attribuable aux maladies cardiovasculaires était accrue. Dans cette étude, les taux demortalité supérieurs s’expliquaient par une fréquence accrue de cancer et d’accidents vasculairescérébraux dus à une hémorragie (Frank et coll., 1992).

L’étude MRFIT a produit des résultats analogues. Ainsi, on a observé qu’un faible taux de cholestérolentraînait un risque accru d’hémorragie intracrânienne, de décès dus au cancer du foie ou du pancréas, desuicide et d’alcoolisme. On n’a toutefois pu établir de corrélation entre les taux de cholestérol et les décèscausés par le cancer du côlon (Neaton et coll., 1992).

Dans l’étude de Framingham, de faibles taux de LDL ont été associés, chez la femme, à un risque accrud’accidents vasculaires cérébraux dus à une hémorragie (Gordon et coll., 1981). On a également noté unerelation inverse entre les taux de cholestérol et la fréquence des cancers, et plus particulièrement du cancerdu côlon chez les hommes (Williams et coll., 1981). Une étude suédoise, au cours de laquelle les sujets ontété suivis pendant 15 ans, a toutefois révélé des résultats opposés : un taux élevé de cholestérolengendrerait un risque accru de cancer du colon et du rectum (Tornberg et coll., 1986).

On a également avancé que les personnes présentant de faibles taux de cholestérol sont davantage sujets àla dépression et au suicide. Un groupe d’étude a permis d’établir un lien entre les taux de cholestérol et lestaux de sérotonine. Ainsi, les hommes dont les taux de cholestérol sérique étaient faibles et qui n’étaientsoumis à aucun traitement présentaient également de faibles taux plasmatiques de sérotonine, laissantsupposer la présence d’un dysfonctionnement du métabolisme de la sérotonine. Ces résultats confirmentles données observées dans des études réalisées sur les primates, selon lesquelles le métabolisme central dela sérotonine était ralenti chez les singes dont les taux de cholestérol étaient bas. Les auteurs en ont conclu


que, comme des taux de sérotonine faibles ont été observés chez des sujets souffrant de dépression ouayant tenté de se suicider, il se pourrait bien qu’un faible taux de cholestérol affecte les concentrations desérotonine (Steegmans et coll., 1996).

Morgan et coll. (1993) ont démontré qu’il existe une corrélation inversement proportionnelle entre lescotes d’évaluation des symptômes de dépression et le taux de cholestérol. Dans le Honolulu HeartProgram, on a noté que le risque de suicide était plus élevé chez les sujets dont le taux de cholestérol étaitélevé (Irribarren et coll., 1995). D’autres études de cohortes ont cependant permis de conclure que ladépression, les suicides et la mortalité causée par des accidents n’étaient en aucune façon liés au taux decholestérol sérique (Strandberg et coll., 1992 ; Brown et coll., 1994 ; Vartiainen et coll., 1994 ; Freedmanet coll., 1995).

b) Études pharmacologiques

On s’est également inquiété du fait que les agents hypolipidémiants pouvaient provoquer des effetsindésirables.

Dans une étude sur le clofibrate réalisée par l’OMS, on a observé une hausse de la mortalité nonattribuable aux maladies cardiovasculaires dans le groupe clofibrate. Lors de l’analyse des données 4,3 ansaprès la fin de l’étude, cette hausse était encore présente bien qu’elle se soit atténuée. L’étude comprenaitdeux groupes témoins, dont l’un se composait de sujets présentant de faibles taux de cholestérol. Cegroupe témoin a lui aussi connu une hausse de la mortalité globale et des décès dus à des facteurs autresque cardiovasculaires, mais pas aussi importante que celle observée dans le groupe de traitement (W.H.O.Cooperative Trial, 1980).

Une méta-analyse effectuée par Gould et coll. (1995) a révélé que l’usage d’hormones ou de fibratesaugmentait le risque de mortalité globale et de mortalité non attribuable aux maladies cardiovasculaires.Selon les résultats de la même méta-analyse effectuée en excluant les études sur les hormones et lesfibrates, le risque de mortalité non attribuable aux MCV n’est pas plus élevé chez les sujets dont les tauxde cholestérol sont réduits.

Une méta-analyse réalisée par Smith et coll. (1993) a permis d’observer une augmentation de la mortaliténon attribuable aux MCV dans les études portant sur les médicaments, mais pas dans celles portant sur lerégime alimentaire. Par ailleurs, le traitement hypocholestérolémiant s’est généralement révélé plusavantageux chez les patients présentant un risque élevé de décès par suite de maladie coronarienne. Chezceux, par contre, dont le risque était faible, les effets indésirables du traitement surpassaient les bienfaitsqui y sont associés.

Dans les études West of Scotland (pravastatine), 4S (simvastatine) et CARE (pravastatine), la fréquencedes décès non attribuables aux MCV a été la même dans les groupes de traitement et dans les groupestémoins. Il demeure cependant nécessaire d’effectuer le suivi des patients qui ont participé à ces études, defaçon à bien évaluer les effets à long terme de ces médicaments sur la mortalité, comme cela a été fait dansl’étude de l’OMS sur le clofibrate et le Coronary Drug Project.

Dans une méta-analyse de Muldoon et coll. (1990), on a observé une augmentation importante des décèsattribuables aux cancers ou à d’autres maladies. Après exclusion de l’étude de l’OMS sur le clofibrate,cependant, cette augmentation n’était plus observable.


Selon les résultats d’autres méta-analyses, il n’y aurait aucune différence dans la fréquence des cancersentre les sujets qui ont reçu un agent hypocholestérolémiant et ceux du groupe témoin (Davey Smith etPekkanen, 1992 ; Law et coll. (a), 1994).

Dans les études LRC (cholestyramine) et d’Helsinki (gemfibrozil), on a observé un nombre supérieur dedécès attribuables à un traumatisme, tels que les morts violentes et les décès causés par un accident, bienque la différence n’ait pas été statistiquement significative.

Deux études indépendantes ont permis de constater que la simvastatine n’avait aucun effet sur l’équilibreémotionnel et que la lovastatine ne provoquait aucune perturbation de l’humeur (Wardle et coll., 1996 ;Downs et coll., 1993).

Finalement, l’examen de diverses méta-analyses (ne portant dans aucun cas sur les statines) effectué par leUnited States General Accounting Office (1996) a démontré une augmentation significative des décès nonattribuables aux MC chez les sujets traités qui ne présentaient aucun signe de maladie coronarienne. De lamême façon, on a observé une augmentation, non statistiquement significative cependant, du nombre dedécès non attribuables aux MC lors des études d’intervention secondaire (voir le tableau 9).

Point de synthèse 6 : Il n’existe pas de données concluantes à l’effet que l’hypocholestérolémie soitassociée à un risque accru de dépression, de cancer ou de traumatisme. L’augmentation des décès nonattribuables aux MCV, observée dans certaines études, pourrait être associée à l’usage de certainsmédicaments, tels que le clofibrate (bien que les preuves permettant d’appuyer cette affirmation soitminces), et non à la baisse des taux de cholestérol. Quel que soit le cas, il n’existe aucun lien certainentre l’hypocholestérolémie et les décès dus à des facteurs autres que les MCV.

3.3.5 Mortalité globale

Comme il a été mentionné précédemment, les études de prévention primaire n’ont pas permis de démonterque la réduction des lipides influençait la mortalité globale. Dans de nombreuses études, la diminution dunombre de décès par MC a été contrecarrée par l’augmentation des décès non attribuables aux MC.Cependant, de nouvelles données, comme celles obtenues dans l’étude WOS (pravastatine), démontrentque la réduction de la cholestérolémie permet de diminuer la morbidité et la mortalité associées aux MC,sans toutefois augmenter la mortalité due à des facteurs autres que les MCV, et donc d’abaisser lamortalité globale.

L’information obtenue récemment de l’étude 4S (simvastatine) révèle qu’en prévention secondaire, laréduction des taux de cholestérol est associée à une diminution statistiquement significative de la mortalitéglobale et n’exerce aucun effet sur la mortalité par cause autre que cardiovasculaire.

3.3.6 Études angiographiques

De nombreuses études (Lifestyle Heart Trial, Ornish et coll. 1990 ; FATS, Brown et coll. 1990 ; STARS,Watts et coll., 1992 ; MARS, Blackenhorn et coll., 1993 ; ACAPS, Furberg et coll., 1994 ; SCRIP,Haskell et coll., 1994 ; CCAIT, Waters et coll., 1994 ; MAAS, MAAS Investigators, 1994 ; REGRESS,Jukema et coll., 1995 ; PLAC I, Pitt et coll., 1995 ; PLAC II, Crouse et coll., 1995 ; CLAS, Azen et coll.,1996 ; LCAS, Herd et coll., 1997 ; BECAIT, Ericsson et coll., 1996) ont permis d’évaluer les effets d’une


réduction lipidique (avec ou sans modification des facteurs de risque) sur l’athérosclérose. Bien que cesétudes présentent des divergences en ce qui concerne leur durée (de 1 à 5 ans), le mode de sélection despatients, les types d’intervention et de mesure utilisés pour évaluer les modifications angiographiques, ellesmontrent toutes que la réduction de la lipémie permet de ralentir la progression des plaques coronariennesou favorise leur régression (voir la section 4.2). L’augmentation de la lumière des vaisseaux était engénéral faible. Dans plusieurs de ces études, des bienfaits cliniques ont été observés rapidement aprèsl’instauration du traitement et n’étaient pas proportionnels à l’atténuation de la coronaropathie observée àl’angiographie. Les modifications à l’angiographie n’ont été observées qu’après de nombreuses années detraitement. Dans la plupart des études, il n’y avait pas de corrélation entre la gravité des lésions et le risqued’un incident coronarien. On a donc avancé qu’il pouvait y avoir d’autres mécanismes d’action à l’originedes bienfaits observés avec les traitements hypolipidémiants (Brown et coll., 1993 ; Bjelajac et coll., 1996 ;Levine et coll., 1995) (voir la section 4.3).

Point de synthèse 7 : Les études angiographiques ont révélé que les traitements hypolipidémiantsfavorisaient la régression des plaques athéromateuses et empêchaient leur progression, mais que cephénomène ne permettait pas à lui seul d’expliquer tous les bienfaits cliniques observés.

3.3.7 Patients dont les taux de cholestérol sont légèrement à modérément élevés

Plusieurs études ont permis d’évaluer les bienfaits des traitements hypocholestérolémiants chez les patientsdont les taux de cholestérol total et de LDL sont légèrement à modérément élevés. (N.B. Les taux à partirdesquels le traitement doit être instauré et les taux de LDL à atteindre dépendent du mode de prévention[primaire ou secondaire] et du nombre de facteurs de risque présents. Ainsi, ce qui sera considéré« normal » variera en fonction de la population à traiter) (voir la section 3.2.2). Il importe toutefois dementionner que, dans ces études, même si les taux de cholestérol total et de LDL n’étaient pas très élevés,les rapports CT/HDL et LDL/HDL, eux, l’étaient.

a) Études angiographiques

La Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) et la Canadian Coronary AtherosclerosisIntervention Trial (CCAIT) ont permis d’analyser des sous-groupes de patients dont les taux decholestérol étaient normaux ou légèrement élevés. Les taux de cholestérol total au départ étaient inférieursà 6,21 mmol/L et 6,36 mmol/L respectivement. Dans l’étude CLAS (colestipol/niacine), les effets dutraitement observés chez ces patients ont été aussi importants que ceux notés chez des sujets dont les tauxde cholestérol étaient élevés. Dans l’étude CCAIT (lovastatine), on a observé que le traitement tendait, defaçon significative, à ralentir la progression de l’athérosclérose (Brown et coll., 1995).

Une autre étude angiographique, l’étude du Harvard Atherosclerosis Reversibility Project (HARP), apermis de mesurer spécifiquement les effets d’une réduction du cholestérol chez des sujets dont les taux decholestérol étaient « normaux ». Dans cette étude, 79 participants dont le taux moyen de cholestérol totalau départ était de 5,48 mmol/L (4,7-6,5 mmol/L) et le rapport CT/HDL moyen au départ de 4 ont étérépartis au hasard et ont reçu soit un placebo ou un traitement médicamenteux (niacine, cholestyramine,gemfibrozil et/ou une statine). Après 2,5 ans de traitement, la réduction de la lipémie n’a été associée àaucun bienfait sur les lésions coronariennes (Sacks et coll., 1994).


La Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) a permis de mesurer le taux de progressionet la fréquence de régression de l’athérosclérose coronarienne chez 429 patients atteints de MC et dont lestaux de LDL étaient légèrement à modérément élevés (entre 2,9 et 4,9 mmol/L). Les patients ont étérépartis au hasard et ont reçu soit de la fluvastatine, à raison de 20 mg deux fois par jour ou un placebo.Ils ont été suivis pendant 2,5 ans. Tous les sujets dont le taux de LDL était égal ou supérieur à 4,1 mmol/Lont reçu de la cholestyramine à raison de 8 g/jour. On a observé un ralentissement de la progression del’athérosclérose et même une régression dans certains cas. Bien que l’étude n’ait pas été conçue pourévaluer la différence dans la survenue des incidents cliniques, on a tout de même noté que les incidentscoronariens tendaient à diminuer dans le groupe de traitement (Herd et coll., 1997).

b) Études cliniques

L’étude Cholesterol and Recurrent Events (CARE), un essai contrôlé par placebo à répartition aléatoire età double insu – d’une durée de 5 ans – , a permis de comparer 40 mg de pravastatine à un placebo chez4 159 Nords-Américains, hommes et femmes, présentant des antécédents d’IM, un taux moyen decholestérol total de 5,4 mmol/L et un taux de LDL se situant entre 3,0 et 4,5 mmo1/L. Les sujetsprésentaient un rapport CT/HDL supérieur à 5, que l’on considère élevé. Des bienfaits cliniques ont étéobservés après deux de traitement. Les taux de LDL ont diminué de 32 %. La fréquence des MC mortelleset des IM non mortels combinés a été considérablement réduite dans le groupe de traitement (fréquence de13,2 % dans le groupe placebo comparativement à 10,2 % dans le groupe pravastatine, réduction de 3 %du risque absolu et de 24 % du risque relatif, IC de 95 % : 9-36 %, p = 0,03). La fréquence des IM nonmortels a diminué de 23 % (p = 0,02) et celle des décès par MC de 20 % (p = 0,1). On a en outre observéune baisse de la fréquence des AVC de 31 % (p = 0,03). La réduction des incidents coronariens a été plusimportante chez les femmes que chez les hommes qui recevaient de la pravastatine (voir la section 3.5).Les sujets qui présentaient les taux de LDL les plus élevés avant le traitement ont connu une baisse plusimportante du risque relatif d’incidents coronariens. La mortalité globale et les décès dus à une cause autreque cardiovasculaire ont toutefois été semblables dans les deux groupes (Sacks et coll., 1996 ; Byrne etWild, 1996).

L’étude 4S (simvastatine) comprenait notamment l’analyse d’un sous-groupe de patients dont les taux decholestérol total variaient entre 5,40 mmol/L à 6,18 mmol/L (n = 240). Chez ces patients, une réductionde 29 % du risque relatif de mortalité globale a été observée dans le groupe de traitement,comparativement au groupe témoin (Brown et coll., 1995 ; Scandinavian Simvastatin Survival StudyGroup, 1995).

3.3.8 Résumé

Pour conclure, les tableaux suivants présentent un résumé des bienfaits associés à une réduction des tauxde cholestérol sur la fréquence des incidents coronariens avant et après la mise en marché des inhibiteursde l’HMG-CoA réductase.


Tableau 9 : Effets de la réduction du cholestérol, avant la mise en marché des statines, chez lessujets atteints d’hyperlipidémie

Paramètre évalué Prévention primaire Prévention secondaire

IM non mortels * *

MC mortelles *

Mortalité non attribuable aux MCV *

Mortalité globale Les données présentées dans ce tableau sont fondées sur les résultats obtenus par l’examen de méta-analyses réalisé par le United StatesGeneral Accounting Office, 1996.* statistiquement significatif

Point de synthèse 8 : Avant la mise en marché des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, lestraitements hypolipidémiants ont permis de réduire considérablement la fréquence des incidentscoronariens (MC mortelles et non mortelles combinées), en prévention primaire, chez les sujets àrisque élevé. Ils n’ont toutefois pas permis de diminuer de façon significative la fréquence de MCmortelles et la mortalité globale. En prévention secondaire, les traitements hypolipidémiants ont réduitconsidérablement les incidents coronariens et ont également diminué, de façon non significativecependant, la mortalité globale.

Tableau 10 : Effets de la réduction des taux de cholestérol, avec certaines statines, chez des sujetsatteints d’hyperlipidémie

Paramètre évalué Prévention primairea Prévention secondaireb

IM non mortels * *

MC mortelles *

Mortalité non attribuable aux MCV

Mortalité globale * ** statistiquement significatifa selon les résultats de l’étude WOS (pravastatine)b selon les résultats de l’étude 4S (simvastatine)

Point de synthèse 9 : Une étude réalisée récemment (WOS) a permis de démontrer que la pravastatine,en prévention primaire, diminuait considérablement la fréquence des IM non mortels et la mortalitéglobale. Selon les résultats d’une étude de prévention secondaire (4S), la simvastatine permet deréduire considérablement la fréquence des incidents coronariens (IM non mortels et MC mortelles) etla mortalité globale.

Chez les sujets dont les taux de LDL et de CT sont légèrement à modérément élevés, il est permis deconclure ce qui suit :

Point de synthèse 10 : En prévention secondaire, un traitement hypolipidémiant faisant appel à lapravastatine (étude CARE) permet de diminuer la fréquence des incidents coronariens chez les sujetsdont les taux de LDL et de cholestérol total sont légèrement à modérément élevés.


3.4 Femmes

Les femmes sont généralement sous-représentées dans les études épidémiologiques et dans les étudescliniques portant sur les traitements hypolipidémiants, étant donné que la majorité de ces études ont étéréalisées chez des hommes d’âge moyen. Les rares études qui regroupaient également des femmesprésentent un coefficient d’efficacité trop faible pour qu’il soit possible de démontrer les effets de laréduction du cholestérol sur la mortalité. En pratique clinique, on a extrapolé chez les femmes les résultatsobtenus dans les études ne regroupant que des hommes.


L’étude de Framingham a démontré que les femmes présentaient les mêmes facteurs de risque de MC queles hommes (Murabito, 1995 ; Kannel et coll., 1995). Elle a en outre permis d’établir qu’un taux élevé decholestérol total entraînait une risque accru de MC chez les femmes et qu’un taux élevé de HDL étaitplutôt associé à un risque plus faible (Castelli et coll., 1986).

Dans le cadre d’une étude de cohortes réalisée auprès de plus de 25 000 femmes âgées de 39,4 ans enmoyenne, une association positive a été observée entre le taux de cholestérol et la mortalité par MC(Verschuren et coll., 1995). Dans la même étude, la mortalité par MC a été cinq fois plus élevée chez leshommes (n = 23 389 ; âge moyen de 39,2 ans) que chez les femmes. Il s’agissait cependant de femmespré-ménopausées, exposées à un faible risque de MC. Chez les femmes post-ménopausées, on a observéune augmentation importante des IM et des décès par MC (Kannel et coll., 1995).


La réduction des taux lipidiques n’a pas engendré de baisse significative des incidents coronariens chez lesfemmes qui ne présentaient aucun signe de MCV, selon les résultats d’une analyse d’études cliniquesregroupant également des femmes. Chez les femmes souffrant d’une MC préexistante, on a observé unerégression notable des plaques d’athérosclérose (Moreno et Manson, 1993).

Deux études de prévention secondaire qui regroupaient également des femmes ont permis d’effectuer desanalyses distinctes. L’étude 4S (simvastatine) a également été menée auprès de femmes (n = 827) atteintesde MC et dont les taux de cholestérol total atteignaient 7,0 mmol/L. Les femmes traitées à la simvastatineont connu moins d’incidents coronariens graves (réduction de 35 % du risque relatif ; p = 0,01). Lamortalité globale n’a toutefois pas diminué, étant donné qu’un plus grand nombre de femmes du groupe detraitement sont décédées (n = 27), comparativement à celles du groupe témoin (n = 25) (ScandinavianSimvastatin Survival Study Group, 1994).

Dans l’étude CARE (pravastatine), la réduction du risque relatif de MC mortelles et non mortelles a étéplus importante chez les femmes (45 % ; p = 0,04) que chez les hommes (20 %). On a en outre observéune diminution de 59 % du risque relatif d’AVC chez les femmes qui ont été traitées, comparativement àcelles qui ont reçu un placebo (Anon.(a), 1996).

De façon générale, comme le nombre de femmes qui ont participé à ces études est faible, les effets dutraitement dans ce sous-groupe devraient être évalués à partir des données obtenues pour l’ensemble desparticipants.


Point de synthèse 11 : Les bienfaits d’un traitement hypolipidémiant n’ont pas été établis de façonconcluante chez les femmes atteintes d’hypercholestérolémie qui ne présentent aucun signe de MC.En prévention secondaire, les femmes semblent tirer les mêmes bienfaits d’un traitementhypolipidémiant que les hommes (c’est-à-dire ralentissement de la fréquence des incidentscoronariens), mais le nombre de femmes qui ont participé à ces études était trop faible pour permettred’observer quelque effet que ce soit sur la mortalité.

3.5 Jeunes adultes

La fréquence des MC chez les jeunes adultes est très faible. Les bienfaits éventuels d’un traitementhypolipidémiant chez ces derniers sont par conséquent peu marqués. En outre, aucune étude clinique n’aété réalisée chez de jeunes adultes, et les effets d’un traitement hypolipidémiant chez ces derniers sontinconnus.

Une étude épidémiologique a été réalisée chez de jeunes hommes adultes en vue d’évaluer le risque deMCV associé à la cholestérolémie. Au total, 1 017 étudiants en médecine, dont l’âge moyen était de22 ans et le taux moyen de cholestérol sérique de 5 mmol/L, ont été suivis pendant 27 à 42 ans. On a notéune association continue et progressive entre les taux de cholestérol sérique initiaux et les risques demaladie coronarienne, de maladie cardiovasculaire et de mortalité globale. On n’a par ailleurs observéaucun signe démontrant un risque accru de décès chez les sujets dont les taux de cholestérol étaient faibles(Klag et coll., 1993).

Point de synthèse 12 : Les effets associés à l’administration d’un traitement hypolipidémiant chez lesjeunes sujets (moins de 35 ans) atteints d’hypercholestérolémie demeurent inconnus.

3.6 Personnes âgées


Le risque de MC croît avec l’âge. L’hypercholestérolémie constitue, cependant, un facteur de risque moinsimportant chez les personnes âgées (Fey et Pearson, 1996).

L’examen de 22 études de cohortes, effectué lors d’un atelier organisé par le National Heart, Lung, andBlood Institute (NHLBI) des États-Unis, a révélé qu’il existait tout de même un lien entre le taux decholestérol total et le risque de MC chez les hommes et les femmes plus âgés de 65 ans et plus, mais quece lien n’était pas aussi fort que chez les hommes d’âge moyen. Les mêmes données ont été observées ence qui concerne le LDL-cholestérol (Manolio et coll., 1992).

Les résultats de l’étude de Framingham démontrent que l’association qui existe entre les taux decholestérol et la fréquence des MC est faible passé l’âge de 55 ans (Anderson et coll., 1987).

À partir des résultats obtenus dans l’étude LRC, Grover et coll. (1994) ont pu déterminer que les taux decholestérol, de LDL et de triglycérides constituaient de faibles prédicteurs de mortalité chez les personnesâgées entre 60 et 79 ans.


Une étude de cohortes a permis de constater qu’il n’existait pas de corrélation entre un taux de cholestéroltotal élevé ou un faible taux de HDL et la fréquence de MC, la mortalité par MC et la mortalité globalechez les hommes et les femmes de 70 ans et plus (Krumholz et coll., 1994).

Une vaste étude de cohorte, qui regroupait les participants de l’étude de Krumholz, a démontré qu’unfaible taux de HDL était de façon significative associé à un risque accru de mortalité par MC chez lespersonnes âgés de 71 à 80 ans. Cette association chez les personnes de plus de 80 ans, bien que nonsignificative, était encore observable (Corti et coll., 1995).

Il importe d’interpréter ces résultats en tenant compte des différences suivantes : l’examen effectué par leNHLBI n’était pas fondé sur une méta-analyse et ne tenait compte que des études présentées à l’atelier.Celles-ci comportaient certaines différences quant aux paramètres évalués, au type de population étudiéeet à leur durée.

Les résultats des études menées par Krumholz et coll. ainsi que par Corti et coll. se fondent sur l’analysed’un échantillon de sérum seulement par sujet et cet échantillon a été prélevé lorsque les sujets avaientdéjà atteint un âge avancé. Les résultats de Grover et coll. se fondaient également sur une seule mesuredes valeurs lipidiques, bien que les patients aient été suivis pendant 12 ans.

Dans l’étude de Framingham, les taux ont été mesurés à partir d’échantillons multiples prélevés àdifférents intervalles, chez des sujets âgés d’aussi peu que 31 ans qui ont été suivis pendant 30 ans.

L’étude Whitehall a révélé que plus le sujet est jeune, plus l’association entre la cholestérolémiedéterminée chez ce sujet et le risque de MC sera forte. Ainsi, les résultats de cette étude ont permis deconclure que la baisse des taux de cholestérol chez un sujet d’âge moyen pourrait avoir une incidence surle risque de MC auquel il sera exposé lorsqu’il sera parvenu à un âgé avancé (Shipley et coll., 1991). LeHonolulu Heart Program a toutefois démontré le contraire, puisque, selon les résultats de ce programme,le risque de MC sera le même, que les taux de cholestérol aient été déterminés tôt ou tard dans la vie.


Très peu d’études ont permis d’évaluer les traitements hypolipidémiants chez les personnes âgées.

Dans le Cholesterol Reduction in Seniors Program (CRISP), 431 patients (âge moyen : 71 ans) ont étérépartis au hasard et ont reçu soit de la lovastatine ou un placebo. On a démontré qu’on pouvait obtenirdes effets hypolipidémiants adéquats chez les sujets plus âgés. Peu d’effets indésirables ont par ailleurs étésignalés. Cependant, les données portant sur la mortalité et la morbidité attribuables aux MC ont étérecueillies, mais elles n’ont pas été analysées (LaRosa et coll., 1994).

La Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study, une étude ouverte d’une durée decinq ans, a permis de comparer le clofibrate et la niacine à un placebo chez 555 patients de moins de70 ans qui présentaient des antécédents d’IM. Le taux de cholestérol total a été réduit de 13 %. On a enoutre observé une diminution de 28 % du risque relatif de mortalité globale (p < 0,05) chez les sujets âgésentre 60 et 69 ans (Carlson et Rosenhamer, 1988).


L’étude 4S (simvastatine) a permis l’analyse d’un sous-groupe de sujets âgés entre 60 et 70 ans(n = 2 282). On a constaté une réduction de 27 % du risque relatif dans la mortalité globale et uneréduction de 29 % du risque relatif d’incidents coronariens graves (Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy Group, 1994).

Dans l’étude CARE (pravastatine), les patients de plus de 60 ans (n = 1075) ont connu une baisse de 27 %du risque relatif d’incidents coronariens majeurs (IC de 95 % : 12-38 ; p < 0,001) (Sacks et coll., 1996).

Point de synthèse 13 : L’association entre les MC et les taux de cholestérol sérique n’est pas aussiforte chez les personnes âgées que chez les sujets d’âge moyen. Ces résultats pourraient toutefois êtreattribuables au manque d’information sur les personnes âgées. Il semble néanmoins qu’il soitavantageux de traiter les personnes âgées plus jeunes (entre 60 et 70 ans) qui souffrent de MCVétablie. On dispose de moins d’information permettant de déterminer le rapport avantages-risquesd’un traitement hypolipidémiant chez les personnes âgées de plus de 70 ans.


4. LES INHIBITEURS DE L’HMG-CoA RÉDUCTASE

4.1 Information générale

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase entravent l’action d’une enzyme qui intervient dans la synthèsedu cholestérol, à une étape dite limitante. Il s’ensuit un accroissement compensatoire des récepteurshépatiques des LDL, ce qui entraîne une meilleure captation des LDL par le foie et une diminution destaux plasmatiques (American Medical Association, 1995).

Quatre inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont déjà disponibles sur le marché canadien : la fluvastatine(Lescol®), la lovastatine (Mevacor®), la pravastatine (Pravachol®) et la simvastatine (Zocor®). Et unecinquième, l’atorvastatine (Lipitor®), vient d’y faire sont entrée.

Tableau 11 : Présentation des statines

Médicament Forme galénique Posologie

Atorvastatine* comprimés à 10, 20 et 40 mg 10 à 80 mg une fois par jour

Fluvastatine capsules à 20 et à 40 mg 20 à 40 mg une fois par jour, au coucher, ou 40 mg deuxfois par jour

Lovastatine comprimés à 20 et à 40 mg 20 à 80 mg une fois par jour, au souper

Pravastatine comprimés à 10, 20 et 40 mg 10 à 40 mg une fois par jour, au coucher

Simvastatine comprimés à 5, 10, 20 et 40 mg 5 à 40 mg une fois par jour, pendant la soirée

Source : CPS 1997 et *monographie du produit 1997.

Des essais effectués afin de comparer les effets hypolipidémiants et l’innocuité des différentes statines(voir l’annexe 2) ont montré que toutes les statines abaissaient efficacement les taux de cholestérol total etde LDL (bien qu’à des degrés différents selon la posologie utilisée) et qu’elles présentaient un profild’effets indésirables similaire. Les principaux paramètres d’évaluation clinique, tels que la fréquence desincidents coronariens et la mortalité, n’ont cependant pas fait l’objet d’études comparatives.

4.1.1 Effets sur les lipoprotéines

La réduction des taux de cholestérol total et de LDL dépend de la dose administrée et des agentscomparés. Ainsi 40 mg de fluvastatine est approximativement équivalent à 10 mg de simvastatine, à 20 mgde pravastatine ou à 20 mg de lovastatine (Illingworth et Tobert, 1994). Le tableau suivant décrit leschangements en pourcentage observés dans les taux de lipides et de lipoprotéines après administrationd’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, selon l’écart posologique habituellement recommandé, lors desétudes contrôlées par placebo (Hsu et coll., 1995).


Tableau 12 : Effets hypolipidémiants des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

MÉDICAMENT ETPOSOLOGIE

(mg/j)

VARIATIONS À PARTIR DES TAUX INITIAUX

CT LDL-C HDL-C TG

Lovastatine, 20-80 17-29 % 24-40 % 6,6-9,5 % 10-19 %

Pravastatine, 10-40 12,9-27 % 17,5-35,3 % 4,1-7,8 % 10,6-24,5 %

Simvastatine, 10-40 16,1-32,5 % 23,9-38,5 % 4,8-20,6 % 0,9-46,2 %

Fluvastatine, 10-40* 14,6-19,5 % 18,9-26,1 % 2,5-7,8 2,7-10,6 %

* Les capsules de fluvastatine à 10 mg ne sont pas offertes au Canada ; les données portant sur la fluvastatine à 80 mg ne sont pasindiquées, mais celle-ci pourrait diminuer le taux de LDL de près de 35 %.

Source : The Annals of Pharmacotherapy 1995, 29. Reproduit avec la permission de l’éditeur.

Le dernier agent venu, l’atorvastatine, réduit le taux de cholestérol total de 29 à 45 %, le taux de LDL de39 à 50 % et le taux de triglycérides de 19 à 37 %, et augmente le taux de HDL de 5 à 9 % (monographiedu produit, 1997).

4.1.2 Pharmacocinétique

Les statines présentent des différences quant à leurs propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques,telles que l’absorption, la liaison aux protéines plasmatiques, les taux d’extraction hépatique et l’excrétionrénale. L’importance clinique de ces différences n’a pas encore été pleinement explorée.

La relation dose-réponse des statines n’est pas linéaire. Ainsi, à des doses plus élevées, la courbe dose-réponse s’aplanit. Leurs effets sur les LDL ne sont donc pas proportionnels à la dose administrée, et laplupart des effets hypolipidémiants peuvent être obtenus avec des doses plus faibles (Farmer et Gotto,1996 ; McMillan, 1996 ; Schectman et Hiatt, 1996).

Les statines sont contre-indiquées chez les patients atteints de maladie hépatique ou qui présentent destaux sériques anormalement élevés d’aminotransférase. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on amorceun traitement à l’aide d’une statine chez des patients atteints d’insuffisance rénale grave. Il importecependant de noter que la simvastatine et la fluvastatine ne sont pas soumises à une excrétion rénaleimportante (Garnett, 1995).

4.1.3 Effets indésirables

Toutes les études comparatives ont démontré que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase produisaientdes effets indésirables analogues. Bien que la première statine (la lovastatine) soit apparue sur le marchéau milieu des années 1980, les conséquences de son utilisation pendant de très longues périodes sonttoujours méconnues.

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase n’entraînent généralement que peu d’effets indésirables. Les pluscourants sont les céphalées, les étourdissements, les éruptions cutanées, la diarrhée, les douleursabdominales, la constipation et les flatulences. Ils peuvent élever les taux de transaminases hépatiques, enparticulier pendant les premières semaines du traitement, mais cet effet est réversible par suite de la


diminution de la dose ou de l’arrêt du traitement. On a également observé une augmentation, liée à ladose, des taux de créatine kinase et de la fréquence des myopathies. La rhabdomyolyse et l’hépatotoxicitésont rares. On recommande cependant de mettre fin au traitement dès l’apparition des premierssymptômes musculaires (Farmer et Gotto, 1996 ; Gonzalez, 1996 ; McMillan, 1996 ; Semchuk, 1996).

4.1.4 Interactions médicamenteuses

Les statines sont métabolisées par le foie, par le système microsomique P-450. Il existe donc un risqued’interactions avec tout autre médicament qui agit sur ce système (Garnett, 1995).

Jusqu’à ce jour, des interactions médicamenteuses ont été observées avec des anticoagulants, des résinesfixatrices des acides biliaires, la cyclosporine, l’érythromycine, les fibrates, l’itraconazole et le néfazodone(Garnett, 1995 ; Trenque et coll., 1996 ; Anon.(c), 1996 ; Segaert et coll., 1996 ; Neuvonen et Jalava,1996 ; Jacobson et coll., 1997). Il faut cependant remarquer que ces interactions n’ont pas été signaléesavec toutes les statines, et certains auteurs ont avancé que cette incidence découlerait de propriétéspharmacocinétiques différentes (Garnett, 1995). Il est donc nécessaire d’évaluer les interactions possiblesavec les autres médicaments lorsqu’il s’agit de sélectionner une statine.

4.2 Études contrôlées par placebo

Des études ont été menées pour évaluer les effets hypocholestérolémiants des diverses statines,administrées seules ou en conjonction avec d’autres agents hypolipidémiants, sur l’athérosclérose et lesincidents cliniques. Les plus importantes sont décrites ci-dessous.

4.2.1 Atorvastatine

On ne dispose d’aucune donnée portant sur les effets de l’atorvastatine en prévention primaire etsecondaire.

4.2.2 Fluvastatine

Aucune étude de grande envergure n’a été effectuée en vue d’évaluer les effets de la fluvastatine sur lesrésultats cliniques. Il serait donc nécessaire d’entreprendre une telle étude.

a) Prévention primaire

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de la fluvastatine en prévention primaire.

b) Prévention secondaire

L’étude LCAS, une étude angiographique portant sur la prévention secondaire, a permis d’évaluer leseffets de la fluvastatine sur l’athérosclérose. Les résultats de cette étude sont présentés à la section 3.3.7.


4.2.3 Lovastatine

Certaines études angiographiques, telles que l’Atherosclerosis Carotid Artery Progression Study(ACAPS), la Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), la Monitored Atherosclerosis RegressionStudy (MARS) et l’étude CCAIT, ont permis de mesurer les effets de la lovastatine sur l’athérosclérose.L’étude CCAIT est décrite à la section 3.3.7.

On a constaté une diminution de la taille des plaques coronariennes ou un ralentissement de leurprogression, par suite de la réduction des taux lipidiques. Ces études étaient d’abord conçues pourexaminer les changements à la coronarographie, comme principaux paramètres d’évaluation, et lesincidents cliniques, comme paramètres secondaires et tertiaires. Des essais cliniques à grande échelledevraient être entrepris pour évaluer plus en détail les bienfaits cliniques de la lovastatine.


L’étude ACAPS a permis d’évaluer les effets de la lovastatine chez des patients atteints d’athérosclérosecarotidienne qui ne présentaient aucun symptôme de MC. Ainsi, dans une étude contrôlée par placebo età double insu, 919 hommes et femmes affichant un taux de LDL moyen de 4,1 mmol/L ont été répartis auhasard et ont reçu 20 ou 40 mg de lovastatine par jour.

L’épaisseur de la paroi carotidienne a été considérablement réduite. Dans le groupe de traitement, on aconstaté une baisse significative des accidents cardiovasculaires (5 contre 14 ; p = 0,04) et une diminutiondes décès (1 contre 8 ; p = 0,02), par comparaison avec le groupe placebo (Furberg et coll., 1994).


L’étude FATS, d’une durée de 2,5 ans, a été réalisée auprès de 146 hommes âgés de 62 ans ou moinsatteints d’athérosclérose coronarienne établie et possédant des antécédents familiaux de MC. Les sujetsont été répartis au hasard et ont reçu soit de la lovastatine et du colestipol, de la niacine et du colestipol ouun placebo, avec ou sans colestipol. Le taux initial moyen de cholestérol total était de 6,99 mmol/L etcelui des LDL, de 4,9 mmol/L. La lovastatine (20 mg à 40 mg deux fois par jour) administréeconjointement avec le colestipol (5 à 10 g trois fois par jour) a permis de réduire le taux de LDL de 46 %.Dans le groupe niacine (125 mg deux fois par jour à 500 mg quatre fois par jour)–colestipol, le taux deLDL a diminué de 32 %. La progression des lésions coronariennes a été moins courante et les régressionsont été plus fréquentes dans les groupes de traitement. La fréquence des incidents coronariens a en outreété réduite de 73 % (IC de 95 % : 23 à 90 %) (Brown et coll., 1990).

L’étude MARS, une étude contrôlée à répartition aléatoire et à double insu d’une durée de deux ans, a étémenée auprès de 270 patients atteints de MC et dont le taux de cholestérol total variait entre 4,9 et7,6 mmol/L. La lovastatine (80 mg par jour) a permis de réduire le taux de LDL de 38 %. On a en outreconstaté une plus faible progression des sténoses et une plus grande régression des lésions que dans legroupe placebo. Bien que la fréquence des incidents coronariens ait été plus faible dans le groupe detraitement que dans le groupe témoin, l’écart n’était pas significatif (22 patients du groupe lovastatinecomparativement à 31 patients du groupe placebo ont subi au moins un incident coronarien) (Blakenhornet coll., 1993).


4.2.4 Pravastatine


La West of Scotland Coronary Prevention Study (WOS), la Pravastatin Multinational Study et la KuopioAtherosclerosis Prevention Study (KAPS) ont toutes été réalisées chez des patients qui ne présentaient pasd’antécédents de MCV. L’étude WOS, décrite à la section 3.3.1, a permis d’évaluer la fréquence desincidents cliniques. Toutes les autres ont porté sur les changements coronarographiques, commeprincipaux paramètres d’évaluation, et sur les incidents cliniques, comme paramètres secondaires ettertiaires.

La Pravastatin Multinational Study a permis d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de la pravastatineadministrée à raison de 20 à 40 mg chez 1 062 patients dont le taux de cholestérol total variait entre 5,2 et7,8 mmol/L et qui présentaient au moins deux facteurs de risque de MC. Cette étude n’a duré que26 semaines, période après laquelle les patients ont pu continuer à recevoir la pravastatine, dans le cadred’une étude ouverte, pendant une période supplémentaire de 26 semaines. Pendant les 26 premièressemaines, on a constaté moins d’accidents cardiovasculaires graves dans le groupe de traitement que dansle groupe placebo (1 incident contre 13 dans le groupe placebo ; p < 0,001) (Pravastatin MultinationalStudy Group for Cardiac Risk Patients, 1993).

L’étude KAPS, essai contrôlé par placebo à répartition aléatoire et à double insu d’une durée de trois ans,visait à évaluer l’effet de la pravastatine à 40 mg sur la progression de l’athérosclérose dans les artèrescarotides et fémorales chez 447 hommes âgés de 44 à 65 ans. Les taux initiaux de LDL étaient de4,9 mmol/L. Bien que les sujets n’aient jamais connu d’incidents coronariens, ils présentaient tous dessignes d’athérosclérose. On a constaté une plus grande réduction du taux de progression del’athérosclérose carotidienne dans le groupe recevant la pravastatine que dans le groupe placebo, et l’effetétait plus marqué chez les fumeurs. Cependant, la pravastatine n’a pas semblé avoir d’effet notable sur lessegments fémoraux. Les accidents cardiovasculaires ont été moins nombreux dans le groupe pravastatineque dans le groupe placebo (11 contre 17, respectivement) (Salonen et coll., 1995).


Les études suivantes portaient toutes sur la prévention secondaire : la Pravastatin Limitation ofAtherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC I), la Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in theCarotids (PLAC II), la Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS), le HarvardAtherosclerosis Reversibility Project (HARP) et les études CARE (Cholesterol and Recurrent Events).Les études HARP et CARE sont décrites à la section 3.3.7. Seule l’étude CARE a été conçue pourmesurer les incidents cliniques comme principaux paramètres d’évaluation. Toutes les autres reposent surdes mesures angiographiques.

Dans l’étude PLAC I, 408 patients (âge moyen : 57 ans) ayant des antécédents de MC ont été répartis auhasard dans deux groupes ; l’un a reçu de la pravastatine à 40 mg et l’autre un placebo. Cette étude, d’unedurée de trois ans, a porté sur les effets de la pravastatine sur la progression de l’athérosclérose. Lespatients présentaient des taux moyens de cholestérol total de 5,97 mmol/L et de LDL de 4,24 mmol/L. Laprogression de l’athérosclérose a été réduite dans le groupe recevant la pravastatine, par comparaisonavec le groupe placebo. De plus, le risque d’IM (mortel et non mortel) a diminué de 60 % dans le groupe


de traitement (8 dans le groupe pravastatine contre 17 dans le groupe placebo ; p ,05) (Pitt et coll.,1995).

Dans l’étude PLAC II, 151 patients atteints de MC et dont le taux moyen de cholestérol total était de6 mmol/L et le taux de LDL de 4,3 mmol/L ont reçu soit 10 à 40 mg de pravastatine ou un placebopendant trois ans. Cette étude visait à mesurer la progression de l’athérosclérose dans les artères carotides.On a ainsi constaté que la pravastatine entraînait une réduction du taux de progression de l’athérosclérosedans l’artère carotide commune. On a également noté une réduction de 60 % du risque relatif d’incidentscliniques dans le groupe pravastatine (4 incidents contre 10 dans le groupe placebo ; p = 0,09) et unediminution du nombre de décès (3 décès dans le groupe de traitement contre 5 dans le groupe placebo)(Crouse et coll., 1995)

Les résultats combinés des études PLAC I et II révèlent une baisse significative des IM mortels et nonmortels combinés (3,6 % avec la pravastatine contre 9,7 % avec le placebo ; p = 0,003) ainsi que des IMnon mortels et des décès par MC combinés (5,0 % avec la pravastatine contre 10,4 % avec le placebo ;p = 0,014) (Anon.(b), 1996 ; Furberg et coll., 1995).

Dans l’étude REGRESS, 885 hommes (âge moyen : 56 ans) ont été répartis au hasard dans deux groupeset ont reçu soit de la pravastatine à 40 mg ou un placebo pendant deux ans. L’étude, d’une durée de deuxans, visait à évaluer l’effet du traitement sur la progression et la régression de l’athérosclérose et lesincidents cliniques. La moitié des patients présentaient des antécédents d’IM et la plupart souffraientd’atteinte coronaire pluritronculaire. Les taux initiaux de cholestérol total et de LDL étaient de 6 mmol/Let de 4,3 mmol/L, respectivement. La pravastatine a nettement favorisé la régression des lésions(p = 0,019) et a permis d’en prévenir la progression (p = 0,001), par comparaison avec le placebo. Lesincidents cliniques ont en outre été moins fréquents dans le groupe de traitement, bien que la différencen’ait pas été statistiquement significative (8 IM mortels et non mortels combinés dans le groupe detraitement contre 13 dans le groupe placebo) (Jukema et coll., 1995).

Après avoir regroupé les résultats des études KAPS, PLAC I, PLAC II et REGRESS, auxquelles ontparticipé 1 891 patients, Byington et coll. ont constaté que les bienfaits cliniques se font sentir après un ande traitement. Ils ont en outre observé une réduction significative des IM mortels et non mortels combinés(réduction de 62 % du risque relatif ; IC de 95 % : 38 à 80 % ; p = 0,001) et une baisse significative desIM non mortels et des décès par MC combinés (réduction de 51 % du risque relatif ; IC de 95 % : 24 à71 % ; p = 0,006). La réduction de la mortalité globale a été plus marquée dans le groupe de traitement,bien que la différence n’ait pas été statistiquement significative (réduction de 46 % du risque relatif ; IC de95 % : 9 à 76 % ; p = 0,168).


4.2.5 Simvastatine


Aucune étude n’a été effectuée sur l’utilisation de la simvastatine en prévention primaire.


La Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS), une étude angiographique, a été réalisée auprès de381 patients atteints de MC (âge moyen : 55 ans), qui ont été répartis au hasard et ont reçu, pendantquatre ans, soit de la simvastatine à 20 mg ou un placebo. Les taux initiaux de cholestérol total et de LDLétaient de 6,4 mmol/L et de 4,4 mmol/L, respectivement ; ces taux se sont abaissés de 23 % et de 31 %,respectivement, dans le groupe de traitement. Bien que la plupart des patients n’aient pas connu dechangements appréciables dans la progression ou la régression des lésions athéroscléreuses, le nombre denouvelles lésions à été moindre dans le groupe simvastatine. On a toutefois constaté un nombre supérieurd’IM (11 contre 7), mais un nombre inférieur de décès (4 contre 11) dans le groupe simvastatine,comparativement au groupe placebo (MAAS, 1994).

L’étude 4S a été la seule étude de prévention secondaire qui a permis d’évaluer les effets de lasimvastatine sur les incidents cliniques. Cette étude est décrite en détail à la section 3.3.2.

4.2.6 Résumé

Les études décrites ci-dessus sont pour la plupart des études angiographiques. Les statines n’ont pastoutes fait l’objet d’études de longue durée portant sur les effets hypocholestérolémiants sur la fréquencedes incidents coronariens et la mortalité, comme principaux paramètres d’évaluation, en préventionprimaire et secondaire.

Les tableaux 13 et 14 ci-dessous présentent un aperçu des données cliniques relatives à l’efficacité desstatines.

Tableau 13 : Efficacité de certaines statines en ce qui concerne la prévention des incidentscoronariens chez les patients hyperlipidémiques

En prévention primaire En prévention secondaire

Atorvastatine Aucune étude Aucune étude

Fluvastatine Aucune étude Sans doute efficace (LCAS*)

Lovastatine Sans doute efficace (ACAPS*) Sans doute efficace (MARS*)

Pravastatine S’est révélée efficace (WOS) Sans doute efficace (PLAC I et II ;REGRESS*)

S’est révélée efficace chez les patientsprésentant un taux de cholestérol« normal » (CARE)

Simvastatine Aucune étude S’est révélée efficace (4S)

* Essais angiographiques mesurant les bienfaits cliniques comme résultats secondaires ou tertiaires seulement.


Tableau 14 : Efficacité des statines dans différentes populations

En prévention primaire En prévention secondaire

Jeunes (< 35 ans)Hommes Aucunes données Aucunes données

Femmes Aucunes données Aucunes données

Adultes (35 à 60 ans)Hommes présentant des taux decholestérol élevés et des facteurs derisque de MC*

Efficace pour les incidents coronariens

(WOS)


(4S)

Femmes présentant des taux decholestérol élevés et des facteurs derisque de MC*

Aucunes données Efficace pour les incidents coronariens

(4S)

Hommes présentant des taux decholestérol normaux et atteints deMC

-- Efficace pour les incidents coronariens

(CARE)

Femmes présentant des taux decholestérol normaux et atteintes deMC

-- Efficace pour les incidents coronariens

(CARE)

Personnes âgées (60 à 70 ans)Hommes présentant des taux decholestérol élevés et des facteurs derisque de MC*

Données insuffisantes pourconclure à un effet sur lesincidents coronariens.


(4S)

Femmes présentant des taux decholestérol élevés et des facteurs derisque de MC*

Données insuffisantes pourconclure à un effet sur lesincidents coronariens.


(4S)* Les personnes qui ne présentent aucun facteur de risque sont rarement incluses dans les études cliniques portant sur les affections

cardiovasculaires.

4.3 Effet de classe

Les plus récentes discussions relativement aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ont surtout porté surla similarité qui prévaut entre tous ces agents. De fait, toutes les statines abaissent les taux de cholestéroltotal et de LDL, et augmentent le taux de HDL. Elles ont toutes une influence sur l’évolution del’athérosclérose. Cependant, la régression des lésions est lente et peu notable, et ne permet pas à elle seuled’expliquer tous les bienfaits cliniques observés. On peut donc supposer que les statines et les autresagents hypolipidémiants puissent influer sur d’autres processus, ce qui expliquerait les baisses observéesdans la morbidité et la mortalité attribuables aux maladies cardiovasculaires (Levine et coll., 1995).

D’aucuns ont avancé que les bienfaits cliniques associés à la réduction du cholestérol pourraient être dus àdes effets autres que les effets hypolipidémiants et la régression de l’athérosclérose. De plus en plus dedonnées (soit des données provenant d’études in vitro et in vivo) permettent de croire que les statines etles autres agents hypolipidémiants n’agissent pas uniquement sur la lipémie, mais également sur d’autres


processus biochimiques. Ainsi, selon certains auteurs, la stabilisation des plaques (Brown et coll., 1993),l’inhibition des thrombus plaquettaires muraux (pravastatine : Lacoste et Lam, 1996), l’amélioration desfonctions endothéliales vasculaires (cholestyramine : Leung et coll., 1993 ; pravastatine : Egashira et coll.,1994 ; lovastatine : Treasure et coll., 1995 ; lovastatine et probucol : Anderson et coll., 1995), unemeilleure irrigation du myocarde (fluvastatine : van Boven et coll., 1996), la production d’effetsantiathérosclérosants directs sur les parois artérielles comme un ralentissement de la migration et de laprolifération des cellules musculaires lisses (fluvastatine, lovastatine, simvastatine : Corsini et coll., 1996),constitueraient des mécanismes possibles pouvant contribuer aux bienfaits des traitementshypolipidémiants.

De plus, des interactions complexes surviennent entre ces divers mécanismes dans le cours de la maladiecoronarienne, et des études ont montré que les statines ainsi que d’autres agents hypolipidémiantsmodulent à divers degrés certains de ces processus. On ignore, cependant, si certaines statines enparticulier pourraient produire des bienfaits cliniques plus importants en raison d’interactions avec cesprocessus.

Il existe peu de données permettant de confirmer ou de rejeter la possibilité d’un effet propre à la classedes statines. L’abaissement de la lipémie obtenu par le régime alimentaire ou par l’utilisation d’autrestypes d’agents hypolipidémiants a également été associé à une diminution des incidents coronariens. Laréduction du risque relatif d’incidents coronariens observée dans les études contrôlées à répartitionaléatoire est d’ailleurs similaire (voir les tableaux 7 et 8). Pour le moment, aucune donnée provenantd’essai contrôlé à répartition aléatoire ne permet de croire qu’une statine puisse être plus efficace qu’uneautre. Cependant, les statines n’ont pas toutes fait l’objet d’essais cliniques. Il faudrait donc réaliserd’autres études à répartition aléatoire afin de déterminer si certaines statines présentent un effet plusmarqué que les autres sur la fréquence des incidents cliniques (IM, décès).

4.4 Choix d’une statine

Il importe de considérer les facteurs suivants lorsque vient le temps de choisir une statine :

• toutes les statines abaissent efficacement les taux de cholestérol et de LDL et élèvent le taux de HDL(voir la section 4.1.1) ;

• les statines n’ont pas toutes les mêmes propriétés pharmacocinétiques (voir la section 4.1.2) ;• leurs profils d’innocuité sont comparables (voir la section 4.1.3) ;• les statines peuvent interagir avec d’autres médicaments (voir la section 4.1.4) ;• les statines n’ont pas toutes été évaluées dans le cadre d’essais cliniques portant sur les résultats du

traitement. De plus, elles n’ont pas été étudiées dans chaque population spécifique de patients en vued’analyser leurs effets à long terme sur les incidents coronariens et la mortalité (voir les tableaux 13 et14).

D’ici à ce qu’on ait pu déterminer, à partir d’essais cliniques, que certaines statines offrent des avantagesparticuliers par rapport aux autres, il est raisonnable de présumer que le choix d’une statine devrait sefonder sur sa capacité de réduire le taux de LDL et d’augmenter le taux de HDL, sur les affectionsconcomitantes que présente le patient, les autres traitements qu’il reçoit et le coût du traitement(Gonzalez, 1996 ; McMillan, 1996 ; Semchuk, 1996). Le clinicien doit également tenir compte del’information disponible sur chacune des statines ainsi que de la pertinence, pour son patient, des résultats


obtenus dans les études cliniques.

4.5 Résumé

Les conclusions suivantes peuvent être tirées des éléments présentés à la section 4 :

Point de synthèse 14 : Toutes les statines permettent d’abaisser les taux de cholestérol total et de LDL,et d’augmenter le taux de HDL.

Point de synthèse 15 : Puisque toutes les statines permettent d’abaisser les taux de cholestérol total etde LDL, et d’augmenter le taux de HDL – encore qu’à des des degrés divers – nous pouvons présumerque toutes réduiront la fréquence des incidents coronariens. Cette hypothèse n’a toutefois pas étédémontré avec certitude. Des études cliniques de longue durée portant sur les effets des agentshypolipidémiants sur la fréquence des incidents coronariens et la mortalité, comme principauxparamètres d’évaluation, en prévention primaire et secondaire n’ont été réalisées que sur deux descinq statines : la pravastatine en prévention primaire et en prévention secondaire chez des patientsdont les taux de LDL étaient légèrement à modérément élevés, et la simvastatine en préventionsecondaire.

Point de synthèse 16 : En raison de l’absence d’études cliniques de longue durée portant sur lesautres statines et de l’absence d’études comparatives en général, on n’a pu déterminer de façonconcluante si certaines statines présentaient des avantages cliniques importants par rapport aux autresstatines.

Point de synthèse 17 : Le suivi effectué dans les études cliniques se limitait à une période de cinq ansou moins. Or, les patients peuvent avoir besoin de prendre ces médicaments pendant plus longtemps.Il importe donc de réaliser des études portant sur leur innocuité à long terme.

Point de synthèse 18 : Dans les cas où le recours à une statine est indiqué, le choix de celle-ci doit sefonder sur sa capacité de réduire le taux de LDL et d’augmenter le taux de HDL, sur les affectionsconcomitantes que présente le patient, sur les médicaments qu’il reçoit déjà et sur le coût dutraitement. Le clinicien doit également tenir compte de l’information disponible sur chacune desstatines et de la pertinence, pour son patient, des données obtenues dans les études cliniques.


5. OBSERVANCE DES TRAITEMENTSHYPOLIPIDÉMIANTS

En général, les taux d’observance thérapeutique notés dans les essais cliniques sont environ de 80 % etplus (Horwitz et Horwitz, 1993). Dans la pratique courante, cependant, le taux d’observance est trèsdifférent puisqu’on a déterminé qu’il était de 50 % à l’égard d’un traitement de longue durée (> un an)(Haynes et Dantes, 1987). Quatre études portant sur les taux d’abandon des traitements hypolipidémiantsont été passées en revue.

Une étude rétrospective de cohortes réalisée aux États-Unis a permis d’évaluer les taux d’abandon destraitements hypolipidémiants à partir de données recueillies entre le 1er janvier 1988 et le 31 décembre1990, dans deux organismes de gestion intégrée des soins de santé (OGISS) et auprès de 2 369 nouveauxusagers, et de les comparer à ceux notés dans les études cliniques. Ainsi, les résultats de 17 essais àrépartition aléatoire et de 13 études ouvertes, publiés entre 1975 et 1993, ont été analysés. La probabilitéd’abandon du traitement au cours de la première année chez les patients traités dans un OGISS a été de46 % pour la niacine, de 41 % pour les résines fixatrices des acides biliaires, de 37 % pour le gemfibrozil,de 15 % pour la lovastatine et de 38 % pour tous les traitements combinés. Les principales raisonsévoquées pour justifier l’abandon du traitement ont été, par ordre d’importance : les effets indésirables, lemanque d’efficacité et la non-observance thérapeutique. Les taux d’abandon étaient plus élevés chez lesfemmes en raison d’une fréquence supérieure d’effets indésirables. Par comparaison, les taux d’abandondans les études cliniques ont été : de 4 % pour la niacine, de 31 % pour les résines fixatrices des acidesbiliaires, de 15 % pour le gemfibrozil et de 16 % pour la lovastatine. Les taux d’abandon dans les étudesouvertes ont été semblables à ceux observés en contexte de soins primaires (Andrade et coll., 1995).

Une étude australienne portant sur l’usage des médicaments, dans le cadre de laquelle les donnéesrecueillies entre juin 1994 et juin 1995 ont été analysées, a permis d’établir que 60 % des patients recevantun agent hypolipidémiant avaient abandonné leur traitement après 12 mois. Les taux d’abandon ont été de56 % pour la pravastatine, de 57 % pour la simvastatine et de 78 % pour le gemfibrozil. La moitié desabandons sont survenus dans les trois premiers mois suivant l’instauration du traitement ; 32 % despatients ont abandonné leur traitement parce qu’ils le jugeaient inutile ; 32 % l’ont abandonné sur l’avis dumédecin, en raison du manque d’efficacité du médicament, et seulement la moitié d’entre eux ont reçu unautre médicament. Un faible pourcentage de patients (7 % seulement) ont abandonné leur traitement enraison des effets indésirables. Les taux d’abandon n’étaient pas liés au sexe des patients. Ils étaient engénéral moins élevés chez les patients de plus de 65 ans et chez ceux qui recevaient d’autres médicamentspour le traitement d’une affection cardiovasculaire ou des analgésiques, peut-être en raison du fait que cespatients avaient l’habitude de recevoir un traitement de longue durée (Simons et coll., 1996).

Une autre étude de population a été réalisée, au moyen de la base de données sur les médicamentsd’ordonnance de la Saskatchewan. En tout, 11 002 nouveaux usagers des agents hypolipidémiants ont étésuivis pendant une période de 1 à 2,5 ans (mai 1991 à août 1993) en vue d’évaluer le taux d’observancedu traitement. La non-observance a été définie comme le non-renouvellement d’une ordonnance pendantau moins 90 jours. On a ainsi évalué que la période médiane pendant laquelle les patients ont pris leurmédicament a été de 3,7 mois. Les taux d’abandon enregistrés après l’exécution d’une seule ordonnanceont été de 69 % pour la niacine, de 53 % pour la cholestyramine, de 35 % pour le gemfibrozil, de 26 %pour la lovastatine, de 25 % pour la pravastatine et de 24 % pour la simvastatine. Après un an, 75 % des


nouveaux usagers avaient interrompu leur traitement hypolipidémiant. Les taux d’abandon étaient engénéral moins élevés chez les sujets de 45 à 74 ans que chez ceux de moins de 45 ans. Les résultats ont étéles mêmes chez les hommes et les femmes (Health Services Utilization and Research Commission, 1995).

D’après les données tirées de la base de données de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ)pour les années 1990 à 1993, on évalue que les taux d’observance du traitement sont de 63,6 % à 66,1 %pour la cholestyramine et le colestipol, comparativement à 77,8 % à 80,2 % pour les statines (lovastatine,pravastatine et simvastatine). La probabilité que le traitement se poursuive pendant plus d’un an a été de41 % pour les résines fixatrices des acides biliaires et de 77,2 % pour les statines (Lacour et Le Lorier,1996).

Une étude a permis de constater que les agents hypolipidémiants étaient mal utilisés ; en effet, selon cetteétude, les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (principalement la lovastatine) sont souvent prescrits à desdoses sous-thérapeutiques. Au total, 90 patients traités dans un important centre hospitalier affilié à uneuniversité et qui avaient reçu une statine pendant au moins un an ont été admis à cette étude. On a ainsidéterminé que seulement 52 % des patients qui présentaient deux facteurs de risque ou plus et 24 % desceux qui souffraient de cardiopathie établie présentaient un taux de LDL inférieur à 2,6 mmol/L.Considérant que l’objectif du traitement est de parvenir à un taux de LDL inférieur à 3,1 mmol/L, 50 %des patients atteints de MC établie n’ont pu atteindre cet objectif. Il importe de mentionner que 31 % despatients étaient jugés non fidèles à leur traitement et qu’ils ont été inclus dans l’analyse (Marcelino etFeingold, 1996).

Ces études démontrent que les taux d’abandon varient selon le type de traitement utilisé. Ces taux tendentà être plus élevés chez les patients qui reçoivent de la niacine et le sont moins chez ceux qui reçoivent unestatine. Les causes d’abandon sont les effets indésirables, l’inefficacité du médicament, l’impression dupatient à l’effet que ce traitement n’est pas nécessaire et la non-observance du traitement. Notons que leschéma posologique varie d’un agent hypolipidémiant à l’autre et que cela pourrait bien expliquer ladifférence observée dans les taux d’abandon. Les statines, par exemple, doivent être administrées une foispar jour dans la plupart des cas, alors que la niacine – dans sa forme régulière – doit être administrée deuxà quatre fois par jour. Dans deux de ces études, l’âge a été un facteur déterminant, les patients plus âgésayant davantage tendance à poursuivre leur traitement que les plus jeunes.

En outre, les probabilités d’abandon sont plus élevées en début de traitement. Si les bienfaits des agentshypolipidémiants ne se font sentir qu’après un an de traitement, l’abandon de celui-ci au cours de lapremière année s’accompagne d’une augmentation des coûts et de peu de gain. De la même façon, le faitque certains patients reçoivent des agents hypolipidémiants sans être adéquatement suivis et traitésaugmente les dépenses sans toutefois présenter d’avantages.

En résumé, nous pouvons tirer les conclusions suivantes :

Point de synthèse 19 : Selon les données portant sur l’emploi des agents hypolipidémiants, letraitement hypolipidémiant est souvent interrompu suivant la première année de son instauration.

Point de synthèse 20 : Les causes d’abandon sont les effets indésirables, l’inefficacité du traitement etla non-observance de celui-ci.


6. UTILISATION DES AGENTS HYPOLIPIDÉMIANTS

La présente section porte sur les schémas de prescription des agents hypolipidémiants. Elle vise, d’unepart, à fournir de l’information sur la place qu’occupent les statines dans le traitement hypolipidémiant et,d’autre part, à déterminer s’il existe des différences au sein même du groupe des statines. On s’estégalement permis de faire des observations sur l’usage à bon escient des agents hypolipidémiants.Rappelons que les agents hypolipidémiants englobent le gemfibrozil, le clofibrate, la cholestyramine et lesquatre statines (fluvastatine, lovastatine, pravastatine et simvastatine).

Les données ont été obtenues par l’entremise d’IMS Canada. Elles ne sont tirées ni de bases de donnéesdémographiques ni d’analyses épidémiologiques, et ne reflètent pas l’usage réel des médicaments puisqu’ils’agit de valeurs estimatives obtenues à partir d’un échantillon non aléatoire de médecins prescripteurs etde pharmacies. IMS Canada ne prétend pas valider le diagnostic du médecin ni la pertinence du traitement.Plus important encore, l’efficacité de la médication ne peut être établie. Les données en question doiventdonc être interprétées avec prudence. Au mieux, elles constituent des estimations relativement justes ;selon la base de données dont elles ont été tirées, leur précision varie entre ± 3 % et ± 8 % à un degré deconfiance de 95 %.

6.1 Schémas de prescription des agents hypolipidémiants

Cette section porte sur la prescription des agents hypolipidémiants, notamment sur l’utilisation relative desstatines et des autres médicaments. On se penchera donc sur les profils d’utilisation, la spécialité desprescripteurs, les tendances régionales et les principaux diagnostics justifiant le traitement hypolipidémiant.

6.1.1 Tendances

Les agents hypolipidémiants, et plus particulièrement les statines, sont de plus en plus utilisés. Auxtableaux 15 et 16 sont résumées les tendances observées de 1991 à 1995 dans la prescription des agentshypolipidémiants (y compris les statines). Le tableau 15 porte à la fois sur les nouvelles ordonnances et surles renouvellements, alors que le tableau 16 porte uniquement sur les nouvelles ordonnances. Le tableau17 illustre la tendance selon laquelle la plupart des ordonnances exécutées dans les pharmaciescanadiennes constituent en fait des renouvellements d’ordonnances antérieures et non de nouvellesordonnances. Comme on peut le constater à la lumière des données présentées dans ces tableaux, l’usagedes agents hypolipidémiants s’accroît d’année en année.

Tableau 15 : Tendances observées dans la prescription des agents hypolipidémiants (nouvellesordonnances et renouvellements)

1991 1992 1993 1994 1995

Statines 1259 1686 2007 2223 2771

% de changement pour le groupe desstatines

- + 34 % + 19 % + 11 % + 25 %

Hypolipidémiants 2084 2480 2752 2977 3469

% de changement pour l’ensemble deshypolipidémiants

- + 19 % + 11 % + 8 % + 17 %

Les hypolipidémiants englobent la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine, la simvastatine ainsi que le gemfibrozil, le clofibrate et lacholestyramine. Source : IMS Canada.


Tableau 16 : Tendances observées dans les nouvelles ordonnances d’agents hypolipidémiants

1991 1992 1993 1994 1995

Statines 336 396 428 493 637

% de changement pour le groupe desstatines

- + 18 % + 8 % + 15 % + 29 %

Hypolipidémiants 514 558 597 665 786

% de changement pour l’ensemble deshypolipidémiants

- + 9 % + 7 % + 11 % + 18 %

Les hypolipidémiants englobent la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine, la simvastatine ainsi que le gemfibrozil, le clofibrate et lacholestyramine.Source : IMS Canada.

Tableau 17 : Pourcentages de nouvelles ordonnances par rapport à l’ensemble des ordonnancesd’agents hypolipidémiants

1991 1992 1993 1994 1995

Statines 27 % 23 % 21 % 22 % 23 %

Hypolipidémiants 25 % 23 % 22 % 22 % 23 %Source : IMS Canada.

Les statines représentent une proportion élevée des ordonnances d’agents hypolipidémiants. Nonseulement les ordonnances pour les statines constituent plus de la moitié de l’ensemble des ordonnancesd’agents hypolipidémiants, mais en outre le pourcentage augmente d’année en année (voir le tableau 18).

Tableau 18 : Pourcentage des ordonnances de statines par rapport à l’ensemble des ordonnancesd’hypolipidémiants

1991 1992 1993 1994 1995

% des ordonnances de statines 60 % 68 % 73 % 75 % 80 %Source : IMS Canada.

6.1.2 Prescripteurs

Les agents hypolipidémiants sont prescrits par un certain nombre de spécialistes. Les omnipraticienscomposent le groupe le plus important de prescripteurs puisqu’ils rédigent environ 65 % des ordonnances.Ces données s’appliquent à tous les agents hypolipidémiants (voir le tableau 19). Les statines ont la faveurde tous les spécialistes et plus particulièrement celle des cardiologues (voir le tableau 20).


Tableau 19 : Prescripteurs

Spécialité Prescripteursd’hypocholestérolémiants (%)

Prescripteurs de statines (%)

Omnipraticiens 65,7 64,9

Médecins de famille 16,4 16,2

Cardiologues 7,4 8,1

Internistes 5,4 5,5

Endocrinologues 2,2 2,2

Autres 2,9 2,2

100,0 100,0La catégorie Autres englobe les néphrologues, les gastro-entérologues, les chirurgiens généralistes, les infectiologues et les urgentologues.Source : IMS, données de 1995.

Tableau 20 : Choix des prescripteurs en matière d’agents hypolipidémiants

Spécialité Statines (%) Autres (%) Total (%)

Omnipraticiens 80,0 20,0 100,0

Médecins de famille 80,0 20,0 100,0

Cardiologues 89,3 10,7 100,0

Internistes 81,7 18,3 100,0

Endocrinologues 81,4 18,6 100,0Source : IMS, données de 1995.

6.1.3 Diagnostic

Au tableau 21 sont indiquées les causes qui justifient le plus souvent le recours aux agentshypolipidémiants.

Tableau 21 : Diagnostics

Diagnostic* Statines Autres hypolipidémiants

Hyperlipidémie autrement non précisée 79 % 21 %

Hypercholestérolémie pure 84 % 16 %

Cardiopathie ischémique chronique instablesans hypertension artérielle

92 % 8 %

Parmi les autres diagnostics, on compte : athérosclérose coronarienne sans hypertension artérielle ; hypertension artérielle essentielle nonprécisée ; athérosclérose coronarienne avec hypertension artérielle ; cardiopathie ischémique chronique instable avec hypertensionartérielle ; angine de poitrine ; autre cause non précisée et inconnue ; maladie circulatoire d’origine inconnue ; douleurs thoraciques ; autrecardiopathie ischémique chronique sans hypertension artérielle ; maladie instable du métabolisme des graisses ; dysrythmie cardiaqueinstable.*Diagnostics tirés du code CIM-9.Source : IMS, données de 1995.


6.1.4 Tendances régionales

On n’observe pas de disparités régionales dans le recours aux agents hypolipidémiants au Canada. Autableau 22 figurent les pourcentages d’utilisation des statines selon les régions.

Tableau 22 : Prescription des agents hypolipidémiants et des statines par région

Région Statines Autres Total

Québec 81 % 19 % 100 %

Ontario 79 % 21 % 100 %

Prairies 78 % 22 % 100 %

Maritimes 79 % 21 % 100 %

Colombie-Britannique 82 % 18 % 100 %Source : IMS Canada, données de 1995.

6.1.5 Raisons expliquant l’usage croissant des agents hypolipidémiants

Malgré l’utilisation en apparence croissante des agents hypolipidémiants et des statines, il est difficile detirer des conclusions sur les effets, la pertinence et la signification de cette augmentation. On ignore sil’usage accru de ces produits s’est traduit par des améliorations sur le plan de la santé. Il faudra faire uneanalyse plus poussée des données afin d’établir un rapport de cause à effet.

À noter que, dans leur revue de l’utilisation des agents hypolipidémiants chez les bénéficiaires de 65 ans etplus du programme d’assurance-médicaments de la Colombie-Britannique, McCormack et Rangno (1994)ont constaté une hausse spectaculaire de l’emploi de ces médicaments chez ces patients au cours desdernières années. En 1991, leur taux d’utilisation était de 4,7 % parmi la population assurée, bien qu’ondispose de peu de données permettant de confirmer ce pourcentage. D’après Sketris et coll. (1995), 4,8 %des femmes et 2,8 % des hommes de 65 ans et plus qui bénéficient du programme d’assurance-médicaments de la Nouvelle-Écosse se sont vu prescrire des agents hypolipidémiants. Ni l’une ni l’autre deces études ne s’est attardée aux bienfaits possibles du traitement.

6.2 Schémas de prescription des statines

Le tableau 23 donne les pourcentages d’utilisation de la fluvastatine, de la lovastatine, de la pravastatine etde la simvastatine.

Tableau 23 : Utilisation des statinesPourcentage*

Fluvastatine 17 %

Lovastatine 35 %

Pravastatine 22 %

Simvastatine 27 %

100 %* Pourcentage du volume total de statines dispensé.Source : IMS, données de 1995.


Les tableaux 24 à 28 laissent supposer que les statines sont toutes employées de la même façon. Autableau 24 sont indiqués, pour chaque statine, les différents diagnostics justifiant le traitement. Letableau 25 montre comment les statines se comparent entre elles dans chaque contexte. Quand on compareles produits à des posologies quotidiennes équipotentes, on constate de légères différences (voir letableau 26). Les omnipraticiens et les spécialistes (collectivement) qui prescrivent des statines semblentprescrire les quatre (voir le tableau 27). Ces quatre agents semblent être prescrits à des patients de tousâges (voir le tableau 28). Voilà qui pourrait appuyer l’opinion selon laquelle l’effet des statines n’est pasindividuel, mais plutôt propre à leur classe dans l’ensemble. Autrement dit, les données permettent deprésumer que les médecins prescrivent les statines de manière interchangeable.

Tableau 24 : Emploi des statines

Diagnostic Lovastatine%

Simvastatine%

Fluvastatine%

Pravastatine%

Total %

Hyperlipidémie autrementnon précisée

41 49 50 55 47

Hypercholestérolémiepure

41 43 40 33 40

Cardiop. isch. chr. inst.sans hyp. art.

8 1 2 1 4

Athér. cor. sans hyp. art. 4 3 2 1 3

Hyp. art. ess. nonprécisée

2 2 - 5 2

Autre* 4 2 6 5 4

100 % 100 % 100 % 100 % 100 %* Parmi les autres diagnostics, on compte : athérosclérose coronarienne avec hypertension artérielle ; cardiopathie ischémique chroniqueinstable avec hypertension artérielle ; angine de poitrine sans hypertension artérielle ; autre cause non précisée et inconnue ; dysrythmiecardiaque instable ; maladie circulatoire d’origine inconnue ; douleurs thoraciques ; autre cardiopathie ischémique chronique sanshypertension artérielle ; maladie instable du métabolisme des graisses.Source : IMS, données de 1995.

Tableau 25 : Emploi des statines par diagnostic

Diagnostic Lovastatine%

Simvastatine %

Fluvastatine%

Pravastatine%

Hyperlipidémie autrement nonprécisée

30 27 18 25

Hypercholestérolémie pure 36 29 17 18

Cardiop. isch. chr. inst. sans hyp.art.

73 9 11 7

Athér. cor. sans hyp. art. 48 32 16 3

Hyp. art. ess. non précisée 27 23 - 50Source : IMS, données de 1995.


Tableau 26 : Emploi des statines par diagnostic à des posologies quotidiennes équipotentes Diagnostic Lovastatine 20

%Simvastatine 10

%Fluvastatine 40

%Pravastatine 20

%

Hyperlipidémie autrementnon précisée

41 26 2 31

Hypercholestérolémie pure 36 33 5 27

Cardiop. isch. chr. inst.sans hyp. art.

93 3 - -

Athér. cor. sans hyp. art. 50 40 - 10

Hyp. art. ess. non précisée 10 - - 90Source : IMS, données de 1995.

Tableau 27 : Emploi des statines par spécialitéPrescripteurs Spéc. Lovastatine Simvastatine Pravastatine Fluvastatine Total

Omnipraticiens 65,7 % 39,7 % 26,5 % 25,3 % 8,4 % 100,0 %

Médecins de famille 16,4 % 43,8 % 24,5 % 21,3 % 10,3 % 100,0 %

Cardiologues 7,4 % 37,5 % 35,3 % 22,3 % 4,9 % 100,0 %

Internistes 5,4 % 41,1 % 30,5 % 19,2 % 9,3 % 100,0 %

Endocrinologues 2,2 % 37,7 % 32,8 % 21,3 % 8,2 % 100,0 %

Autres* 2,9 % - - - - 100,0 %

100,0 %La catégorie Autres englobe les néphrologues, les gastro-entérologues, les chirurgiens généralistes, les infectiologues et les urgentologues.Source : IMS, données de 1995.

Tableau 28 : Emploi des statines par groupe d’âge

Groupe d’âge Lovastatine%

Simvastatine%

Fluvastatine%

Pravastatine%

Total%

20-3940-5960-6465+Non précisé

3232304126

1623372943

924121222

442121199

100100100100100

Source : IMS, données de 1995.

En raison du manque d’information sur l’état des patients, il est très difficile de tirer des conclusions sur lapertinence du traitement par les statines. Les seules données dont on dispose proviennent des diagnosticsrelevés. Par exemple, les statines semblent être prescrites contre l’hypercholestérolémie pure aux patientsde 65 ans et plus (voir le tableau 29). Comme on le laisse supposer au point de synthèse 13, il ne s’agitprobablement pas de l’utilisation la plus efficiente des statines.


Tableau 29 : Prescription des statines dans certains contextes chez des patients de différentsgroupes d’âge

Hypercholestérolémiepure

Autres diagnostics Tous diagnosticsconfondus

20-39 8 % 3 % 5 %

40-59 44 % 41 % 40 %

60-64 16 % 16 % 15 %

65+ 29 % 39 % 33 %

Non précisé 2 % 2 % 7 %

100 % 100 % 100 %Source : IMS, données de 1995.

On peut donc tirer la conclusion suivante :

Point de synthèse 21 : L’examen des divers schémas de prescription des statines ne semble pas révélerde différences.


7. QUESTIONS DE COÛT-EFFICACITÉ

7.1 Considérations d’ordre général concernant le rapport coût-efficacité du traitementhypocholestérolémiant

7.1.1 Facteurs cliniques influant sur les analyses coût-efficacité

Les analyses coût-efficacité visent à établir le coût d’un traitement par unité d’amélioration de la santé.Dans le contexte des maladies coronariennes, les bienfaits procurés par le traitement dépendent de lamodification des facteurs de risque. De ce fait, le rapport coût-efficacité du traitementhypocholestérolémiant – et d’agents hypolipidémiants bien précis – est particulièrement sensible aux effetsdes interventions en matière de soins de santé sur le risque. Étant donné que les bienfaits découlant de lamodification des facteurs de risque sont fonction de l’existence de ces derniers au départ (point desynthèse 2), le rapport coût-efficacité des agents hypolipidémiants dépend de la présence d’une maladiecoronarienne reconnue ou d’autres facteurs de risque. Par conséquent, (1) le rapport coût-efficacité d’unestratégie hypolipidémiante donnée est fonction de la présence de un ou de plusieurs facteurs de risque, et(2) le rapport coût-efficacité de la prévention primaire n’est pas le même que celui de la préventionsecondaire.

Plus précisément, il a été démontré que le traitement hypocholestérolémiant réduit la fréquence desincidents coronariens de façon plus efficace et plus efficiente chez les patients qui se trouvent exposés à unrisque plus grand (point de synthèse 5).

Hamilton et coll. (1995) ont d’ailleurs estimé que le coût du traitement par année de vie gagnée était de34 000 $ chez les hommes exposés à un faible risque, alors qu’il s’établissait à 16 000 $ chez les hommes àrisque élevé. On peut donc tirer les conclusions suivantes :

Proposition 1 : Plus le risque d’incident coronarien est élevé, plus le traitement hypolipidémiant estefficient.

Qui plus est, comme il a été démontré que le cholestérol sérique constitue un facteur de risqueindépendant au regard des incidents coronariens mortels, la réduction du risque absolu dépend du taux decholestérol d’avant-traitement. En outre, étant donné que le risque de trouble cardiaque est lié à la lipémie,la diminution des taux de cholestérol total et de LDL a pour effet de réduire le risque d’incidentcoronarien.

D’après Hay et coll. (1991), le coût de la lovastatine par année de vie gagnée varie entre 13 000 $US et297 000 $US chez les sujets exposés à un faible risque, selon leur taux de cholestérol d’avant-traitement.Hjalte et coll. (1992) estiment pour leur part que le rapport coût-efficacité varie entre 150 000 et510 000 SEK (soit entre 27 000 $ et 92 000 $CAN environ) en fonction du taux de cholestérol d’avant-traitement. Par conséquent :

Proposition 2 : Le rapport coût-efficacité du traitement hypolipidémiant dépend du taux de cholestérold’avant-traitement. Si on suppose que les autres facteurs de risque sont les mêmes, plus le taux decholestérol d’avant-traitement est élevé, plus la réduction des taux de cholestérol et de LDL se révéleraefficiente.


On peut appliquer le même raisonnement au rapport coût-efficacité de la prévention primaire (préventiond’un premier incident coronarien) par comparaison à la prévention secondaire (prévention d’un deuxièmeincident coronarien). Il a en effet été démontré que les sujets accusant une maladie coronariennepréexistante tirent davantage de bienfaits que ceux qui n’ont aucun antécédent (résumé, point 5). Lesrapports coût-efficacité publiés sont généralement beaucoup plus bas dans les cas de préventionsecondaire que dans ceux de prévention primaire.

Par exemple, d’après les estimations de Goldman et coll. (1991), le rapport coût-efficacité de lalovastatine varie entre 13 000 $ et 690 000 $US (selon le sous-groupe étudié et la posologie prescrite) enprévention primaire, alors qu’il se situe entre 1 600 $ et 310 000 $US (encore une fois, selon le sous-groupe étudié et la posologie prescrite) en prévention secondaire. Par conséquent :

Proposition 3 : Il est généralement plus efficient de réduire la lipémie en prévention secondaire qu’enprévention primaire.

De la même façon, le rapport coût-efficacité du traitement est plus favorable chez les hommes que chez lesfemmes en prévention primaire, car le risque absolu de maladie coronarienne est plus élevé dans lapopulation masculine.

La prise en compte du taux de HDL dans l’évaluation du rapport coût-efficacité influe aussi sur lesrésultats. L’élévation du taux de HDL a pour effet d’abaisser le risque de maladie coronarienne. Si onenglobe les effets du HDL dans les analyses coût-efficacité, on peut s’attendre à obtenir un meilleurrésultat. Hamilton (1995) estime d’ailleurs qu’on peut améliorer les rapports coût-efficacité de 40 % entenant compte des effets du HDL.

Le tableau 30 donne des exemples de rapports coût-efficacité (coût par année de vie gagnée) relevés dansdiverses études. On y montre clairement les différences selon les facteurs de risque et les divers sous-groupes. Ce tableau ne vise aucunement à établir des coûts précis par année de vie gagnée selon lesmédicaments employés, mais plutôt à démontrer l’influence exercée par des variables telles que l’âge, lesexe, le taux de cholestérol d’avant-traitement et la présence de facteurs de risque.


Tableau 30 : Rapports coût-efficacité et facteurs d’influence

Médicament etdose

Caractéristiquesde la population

étudiée

Coût-efficacité(coût par annéede vie gagnée)

Facteursd’influence

Réf.

Lovastatine, 20 mg Préventionprimaire, hommes

13 000-690 000 $US

Âge, taux decholestérol d’avant-traitement

Goldman etcoll., 1991

Lovastatine, 40 mg MC préexistante,préventionsecondaire

8 600-310 000 $US

Âge, sexe, taux decholestérol d’avant-traitement

Simvastatine, 20 mg Absence de MC 50 000-110 000 FL


Martens etcoll., 1989

Cholestyramine,12 g

Absence de MC 220 000-510 000FL


Simvastatine, 20 mg Hommes 46 000-98 000 FL



Cholestyramine,12 g

Hommes 104 000-242 000 FL


Lovastatine, 20 mg Faible risque 13 000-297 000 $


Hay et coll.,1991

Lovastatine, 20 mg Risque élevé 6 000-160 000 $ Âge, sexe, taux decholestérol d’avant-traitement

Fluvastatine, 40 mg Hommes, absencede MC

21 600-63 900 $CAN

Taux de cholestérol(LDL, HDL)d’avant-traitement,âge, présence defacteurs de risqueadditionnels


Simvastatine, 20 mg Hommes, absencede MC

150 000-519 000 SEK

Âge, taux decholestérol initial

Hjalte etcoll., 1992

Cholestyramine,16 g

Hommes, absencede MC

340 000-1 175 000 SEK

Âge, taux decholestérol initial


Lovastatine, 40 mg Préventionprimaire encontexted’hypercholesté-rolémie familiale

2 000-120 000 $US

Facteurs de risque(tabagisme, surplusde poids,hypertensionlégère), âge, sexe,taux de cholestérold’avant-traitement

Goldman etcoll., 1993

Lovastatine, 20 mg Préventionprimaire enl’absenced’antécédentsd’hypercholesté-rolémie familiale

2 000-1 000 000 $

Facteurs de risque,âge, sexe, taux decholestérol d’avant-traitement

Lovastatine, 40 mg Préventionsecondaire

16 000-65 000 $ Antécédents de MC,âge, sexe, taux decholestérol d’avant-traitement

Cholestyramine,16 g

Préventionprimaire, hommes,taux de HDL

24 000-1 400 000 $

Âge, taux decholestérol d’avant-traitement, niveaude risque

Taylor etcoll., 1990

Lovastatine, 40 mg Préventionprimaire, hommes,taux de HDL

20 000-1 000 000 $

Âge, taux decholestérol d’avant-traitement, niveaude risque

Régime alimentaire Préventionprimaire, hommes,taux de HDL

11 000-190 000$ Âge, taux decholestérol d’avant-traitement, niveaude risque

Lovastatine, 20 mg Risque élevé 17 000-101 000 $CAN

Âge, sexe,cholestérol sérique

Hamilton etcoll., 1995

Lovastatine, 20 mg Faible risque 36 000-151 000 $CAN

Âge, sexe,cholestérol sérique

Lovastatine, 20, 40,80 mgCholestyramine, 12,16, 20 g

Gemfibrozil,1 200 mg

Tension artérielle,tabagisme,intolérance auglucose

35 000-420 000 $CAN(env. 70 000-170 000 $ pourlov., 110 000-250 000 $ pourchol. et 70 000-90 000 $ pourgemf.)

Traitementmédicamenteux,âge, sexe,cholestérol sérique

Guibert etcoll., 1993

FL : florin néerlandais ; MC : maladie coronarienne ; SEK : couronne suédoise.


Tous les rapports coût-efficacité présentés au tableau 30 ont été obtenus par transposition de la réductiondu taux de LDL en années de vie gagnées. Pour ce faire, on a employé des fonctions de risque, la plupartprovenant de l’étude de Framingham. Depuis, certaines études ont permis d’estimer le rapport coût-efficacité des statines par l’évaluation directe de la réduction des incidents coronariens et de la mortalité encontexte d’essai clinique.

Prenons, par exemple, l’étude économique menée parallèlement à l’essai 4S (Johnson et coll., 1996)portant sur la prévention secondaire : d’après les données accumulées sur une période de 5,5 ans, lerapport coût-efficacité de la simvastatine à 20 et à 40 mg a été estimé à 56 400 SEK (environ10 000 $CAN) par année de vie gagnée.

À partir des données de l’essai 4S également, Rivière et coll. (1997) ont établi le modèle de l’effet à longterme de la simvastatine en partant de trois principes distin ts concernant son efficacité dans le traitementprolongé. Le rapport coût-efficacité variait entre 6 000 $ par année de vie gagnée (si la simvastatineconservait son efficacité pendant les 15 années sur lesquelles portait le modèle) et 30 000 $CAN (si letraitement perdait son efficacité après 5,4 ans).

En résumé, les rapports coût-efficacité obtenus à ce jour varient entre quelques milliers de dollars et descentaines de milliers de dollars, selon la population étudiée et les hypothèses avancées concernant laréduction du taux de LDL et l’élévation du HDL. On obtient généralement les rapports les plus bas chezles hommes d’un certain âge présentant de multiples facteurs de risque, tandis que les rapports les plusélevés s’observent chez les jeunes femmes n’accusant aucun facteur de risque.

7.1.2 Effet des différents éléments de coût sur les analyses coût-efficacité

La plupart des études ont uniquement tenu compte des coûts directs du traitement pour le patient ou letiers-payant. Très peu d’études se sont penchées sur les coûts additionnels de soins de santé associés auxannées de vie gagnées par suite de la réduction du taux cholestérol et de la baisse de la mortalité. Quandces coûts ont été inclus dans les analyses (par exemple Oster et Epstein, 1987 ; Hamilton et coll., 1995),les rapports coût-efficacité étaient plus élevés.

Les coûts indirects (ou coûts en temps) étaient aussi rarement inclus dans les analyses coût-efficacité.Quand on en tenait compte, on obtenait un meilleur rapport. Comme prévu, la différence absolue entre lesrapports calculés était plus grande chez les sujets exposés à un faible risque par comparaison auxpersonnes à risque élevé (par exemple Hay et coll., 1991).

7.1.3 Hypothèses couramment avancées dans les analyses coût-efficacité

Les études réalisées sur le rapport coût-efficacité des agents hypolipidémiants étaient habituellementfondées sur des équations logistiques multifactorielles provenant de l’étude de Framingham, exceptionfaite des équations reposant sur l’étude 4S.

Dans les études publiées, on a généralement évalué l’efficacité des agents hypolipidémiants à l’aide desmêmes paramètres, indépendamment du groupe de patients examiné.

Toujours dans les études publiées, on supposait ordinairement que la baisse du cholestérol n’amenait pas


d’augmentation des taux de morbidité et de mortalité attribuables à d’autres causes.

On s’est rarement penché sur la désutilité du traitement et la qualité de vie qui y est associée au chapitrede la santé.

7.2 Questions de coût-efficacité relatives aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

7.2.1 Les statines sont-elles efficientes par comparaison aux autres agents hypolipidémiants ?

Au tableau 31 sont résumées les conclusions d’études pharmacoéconomiques visant à comparer desstatines à d’autres agents hypolipidémiants. Il est difficile d’interpréter ces résultats puisque lesconclusions tirées étaient fonction de facteurs tels que la perspective analytique, le paramètre évalué, lesvaleurs d’efficacité réelle et les hypothèses relatives à l’utilisation des ressources, à l’observancethérapeutique et à la valeur des coûts.

Tableau 31 : Coût-efficacité des statines par comparaison à d’autres traitements médicamenteux

Auteur Conclusions

Martens et coll.,1990

La simvastatine est beaucoup plus efficiente que la cholestyramine. Chez les hommes,on constate une augmentation du coût/AVG* quand on amorce le traitement à un âge plusavancé. Il y a relation inverse entre le coût/AVG et le taux de cholestérol d’avant-traitement.

Hjalte et coll.,1992

La simvastatine est invariablement plus efficiente que la cholestyramine.

Guibert et coll.,1993

Indépendamment du sexe des sujets, de leur âge ou de leurs taux de cholestérol total et deHDL au commencement du traitement, le gemfibrozil présente le plus faible coût/AVG,suivi de la lovastatine et de la cholestyramine.

Les coûts/AVG sont plus bas chez les hommes que chez les femmes.

Les coûts/AVG sont à leur plus bas quand le traitement est amorcé entre 50 et 55 anschez les hommes, et entre 55 et 60 ans chez les femmes.

Heudebert et coll.,1993

Quand on a recours à la lovastatine dès le départ, le traitement est simplifié, mais il serévèle plus coûteux que les autres démarches thérapeutiques. Plus le taux initial de LDLest élevé, plus la lovastatine est efficiente. Quand le taux de LDL de départ est bas, laprescription de niacine en premier recours est raisonnablement simple etconsidérablement moins coûteuse.

Oster et coll., 1996 Le traitement progressif consistant à prescrire la niacine d’abord est moins coûteux quel’emploi de lovastatine en premier recours, mais il se révèle moins efficace pour réduirele taux de LDL ; principalement pour des raisons de tolérabilité et d’observancethérapeutique. Il faut tenir compte du coût, de l’observance thérapeutique et del’efficacité.

Stinnett et coll.,1996

Presque toutes les stratégies faisant appel à la lovastatine en premier recours ont étésurpassées. Dans la plupart des cas, la démarche progressive procure de plus grandsbienfaits à un coût inférieur. Cela s’explique par la moins grande influence de lalovastatine sur le taux de HDL. Par contraste, la niacine a beaucoup d’effet sur le HDL.

*Année de vie gagnée.

1 Ces études se distinguent à certains autres égards, par exemple, les ressources qui y ont été incluses, leur perspective etleur horizon temporel. Ces différences n’ont cependant pas de conséquences sur les conclusions de la présente section.


Les statines semblent plus efficientes que la cholestyramine, mais moins que les stratégies progressivesfaisant appel à la niacine en premier recours.

L’efficacité et l’efficience d’un médicament dans un contexte donné dépendent également de l’observancethérapeutique. Dans les études1 dont il a été question précédemment, seules celles de Stinnett et coll.(1996) , de Heudebert et coll. (1993) et de Oster et coll. (1996) ont tenu compte de cet aspect. Dans lesétudes portant sur la niacine (Stinnett et coll., 1996 ; Heudebert et coll., 1993), les taux d’observancethérapeutiques utilisés étaient de beaucoup inférieurs aux valeurs relevées ailleurs et mentionnées à lasection 5 du présent rapport.

Drummond et coll. (1993) ont en outre démontré que le rapport coût-efficacité réel des interventionscontre les maladies coronariennes dépend du résultat ou du paramètre d’évaluation choisi aux finsd’analyse. Le recours à des paramètres de substitution tels que le taux de LDL pourrait révéler quecertaines interventions (par exemple, les statines) sont efficientes, tandis qu’une analyse fondée sur lesannées de vie pondérées par la qualité fera pencher la balance en faveur d’un autre traitement (par exemple, modification des facteurs de risque, comme réduction de la tension artérielle ou abandon dela cigarette).

En résumé, les données sont encore insuffisantes pour faire la preuve de l’efficience des statines parcomparaison aux autres interventions dans le traitement des maladies coronariennes. Les résultatsdépendent en grande partie : (1) des effets réels sur les taux de LDL et de HDL dans chaque cas ; (2) dutraitement de comparaison choisi ; (3) du résultat mesuré et (4) du taux d’observance supposé1.

7.2.2 Quelle statine est la plus efficiente ?

À la section 4.3, on a conclu qu’à l’heure actuelle, les données sont insuffisantes pour permettre deconfirmer ou de rejeter la possibilité d’un effet propre à la classe des statines. Comme la réduction du tauxde cholestérol obtenue par la modification des habitudes alimentaires ou par la prise de statines oud’autres types d’agents hypolipidémiants est associée à une baisse des incidents coronariens, on est endroit de supposer – jusqu’à preuve du contraire – que toutes les statines diminuent la fréquenced’incidents coronariens puisqu’elles diminuent toutes le taux de LDL et augmentent le taux de HDL.Rappelons, toutefois, que la lipémie sert ici de paramètre de substitution, et que les paramètres desubstitution doivent être évalués à la lumière de leurs limites.

Ainsi, en principe, on pourrait opter pour la statine la moins coûteuse, car tous les facteurs qui influent surle coût du traitement – notamment le schéma thérapeutique, les effets indésirables, les coûts indirects et letaux d’observance – sont très similaires. Les différences possibles se situent sur les plans du coût desmédicaments, des effets précis sur le taux de LDL et sur le risque d’interactions médicamenteuses.

Une autre solution consisterait à prescrire les statines ayant fait l’objet d’essais cliniques d’envergure etayant fait la preuve de leur efficacité contre les incidents coronariens : pravastatine en prévention primaire,pravastatine en prévention secondaire chez les patients dont le taux de LDL est légèrement ou


modérément élevé, et simvastatine en prévention secondaire. On s’en tiendrait à ces agents jusqu’à ce quedes études comparables soient réalisées sur les autres statines.

Cependant, rien ne permet d’affirmer avec certitude qu’une démarche est supérieure à une autre.

Au tableau 32 figurent le prix et la posologie des différentes statines. À noter, toutefois, que : (1) lacourbe dose-réponse des statines n’est pas linéaire pour ce qui est de la réduction du LDL ; (2) on neconnaît pas la dose entraînant l’effet hypolipidémiant maximal chez chaque patient ; (3) il faut parfoisopter pour un autre agent afin d’éviter les interactions avec la médication concomitante ; (4) on n’a pastenu compte des effets du HDL ; (5) les statines n’ont pas toutes fait l’objet d’essais portant sur lesbienfaits cliniques du traitement.


Tableau 32 : Coût par posologie équipotenteRéduction moyenne

du taux de LDL(Gonzalez, 1996)

Réduction du taux deLDL (plage des

valeurs obtenues)*

Coût unitaire du traitementmédicamenteux par comprimé(coût d’acquisition seulement)†

Réduction du taux de LDL 20 %

fluvastatine, 20 mg -18 % -16 à -22 % 0,7500 $

pravastatine, 10 mg -20 % -16 à -24 % 1,5133 $

Réduction du taux de LDL de 21 à 29 %

simvastatine, 5 mg -24 % -21 à -26 %** 0,9000 $

fluvastatine, 40 mg -24 % -23 à -26 % 1,0500 $


lovastatine, 20 mg -27 % -25 à -37 % 1,7313 $


lovastatine, 40 mg -30 % -28 à -38 % 3,1935 $

simvastatine, 10 mg -33 % -27 à -37 % 1,7800 $




fluvastatine, 80 mg(2 x 40 mg)

- -35 % 2,1000 $

lovastatine, 80 mg(2 x 40 mg)

-40 % -37 à -39 % 6,3870 $

atorvastatine, 10 mg - -39 % 1,6000 $§

Réduction du taux de LDL > 40 %




atorvastatine, 80 mg(2 x 40 mg)

- -60 % 4,3000 $§

* Résultats provenant des études énumérées à l’annexe 2.** Réduction moyenne combinée obtenue avec la simvastatine à 5 mg et à 10 mg.† Liste des médicaments du Québec, no 47, juillet 1996.§ Prix de 1997.


De façon générale, on peut affirmer que :

Proposition 4 : Rien ne prouve qu’une statine est plus efficiente que les autres.

7.2.3 Quand doit-on prescrire une statine ?

Comme il a déjà été dit à la section 7.1, c’est au sein des sous-groupes ci-après que le traitement par lesstatines est le plus efficient :

en prévention secondaire, chez les adultes (de 35 à 70 ans) dont le taux de LDL est élevé ; en prévention secondaire, chez les adultes (35 à 70 ans) dont le taux de LDL est

légèrement ou modérément élevé ; en prévention primaire, chez les hommes (35 à 65 ans) dont le taux de LDL est élevé et qui

présentent de multiples facteurs de risque les exposant à une maladie coronarienne.

Pour ces sous-groupes, des essais cliniques ont fait la preuve de l’efficacité de deux statines sur cinq. Onmanque de données sur les femmes, et les résultats ne sont pas concluants chez les personnesâgées – surtout en prévention primaire. Même si le traitement hypolipidémiant est efficace chez les femmesen préménopause, il se révèle moins efficient que dans les autres sous-groupes de femmes. Toutes lesétudes ont démontré que la réduction de la lipémie dans les sous-groupes susmentionnés est plus efficaceet plus efficiente que dans les autres sous-groupes, et ce même s’il y a désaccord quant à l’ampleur exactedu rapport coût-efficacité (qui, on le sait, dépend du type d’analyse et de diverses hypothèses).

7.3 Résumé

Peu importe qu’ils soient exprimés en dollars par année de vie gagnée ou en dollars par réduction de 1 %du taux de LDL, les rapports coût-efficacité obtenus dans les diverses études publiées présentent desdivergences, qui sont en majeure partie attribuables aux facteurs suivants :

effet du médicament à l’étude sur les taux de LDL et de HDL ; ressources incluses dans l’analyse, et leur coût respectif ; observance thérapeutique ; traitement comparatif utilisé ; paramètre d’évaluation utilisé dans l’analyse.

Quelles que soient les hypothèses avancées quant aux points ci-dessus, le rapport coût-efficacité d’unmédicament dépend également, et dans une large mesure, de deux variables décisives : (1) la présence defacteurs de risque ; (2) la population envisagée (âge et sexe). Il s’agit de deux éléments déterminants durapport coût-efficacité des agents hypolipidémiants et des diverses autres interventions visant à abaisser lalipémie.

Le rapport coût-efficacité précis de chaque statine (dollars par année de vie gagnée) par comparaison auxautres agents de sa classe et aux autres hypolipidémiants n’a pas été établi de façon concluante. Lesrésultats dépendent du taux de LDL du patient, des effets du traitement sur les taux de LDL et de HDL,des résultats cliniques et de l’observance thérapeutique.


8. CONCLUSION

L’instauration d’un traitement par des hypolipidémiants est fonction de la lipémie du patient (taux decholestérol, de LDL et de HDL) et du profil de risque global. Le choix d’un agent en particulier dépenddes objectifs thérapeutiques, des affections et de la médication concomitantes ainsi que de la préférence dupatient et de l’observance prévue. Une fois qu’on a établi le besoin de prescrire une statine, le choix dumédicament doit être fondé sur sa capacité d’abaisser le taux de LDL au niveau souhaité, et sur son coût.Il faut en outre tenir compte de la possibilité d’appliquer les données d’essai clinique au patient qu’on veuttraiter.

Toutes les statines abaissent les taux de cholestérol et de LDL, et augmentent le taux de HDL. Ellesprésentent un profil d’innocuité comparable, mais on a constaté des différences – pouvant être importantespour certains patients – sur les plans de la pharmacocinétique et des interactions médicamenteuses. Enfin,on n’a pu établir l’effet à long terme de toutes les statines sur les incidents coronariens et la mortalité.

Le rapport coût-efficacité du traitement hypolipidémiant varie en fonction du profil de risque et du taux decholestérol initial du patient. Plus le risque est élevé, plus le traitement est efficient. En conséquence, laprévention secondaire et le traitement des personnes fortement exposées présentent un meilleur rapportcoût-efficacité que le traitement d’autres types de patients.

Rien ne semble indiquer qu’une statine soit plus efficiente qu’une autre. Il faut néanmoins tenir compte desfacteurs ci-après pour assurer l’efficience du traitement par une statine : sélectionner la population depatients susceptible de tirer le maximum de la médication ; faire durer le traitement assez longtemps pourobserver des bienfaits cliniques ; assurer l’observance thérapeutique ; choisir l’agent qui abaisse le taux deLDL au plus bas coût possible.

Il faudra réaliser des études plus poussées afin de définir les bienfaits procurés par les statines dans tous lessous-groupes de la population, notamment chez les femmes et les patients de plus de 70 ans ; d’établir unecomparaison directe entre les statines ; de déterminer si les statines procurent toutes les mêmes bienfaitscliniques.


Annexe 1 : Abréviations

DiversAVG année de vie gagnéeCT cholestérol totalHDL lipoprotéine de haute densité (high density lipoprotein)IC intervalle de confianceIM infarctus du myocardeIMS Intercontinental Medical Statistics (IMS Canada)LDL lipoprotéine de faible densité (low density lipoprotein)MC maladie coronarienneMCV maladie cardiovasculaireOR odds ratioOGISS organisme de gestion intégrée des soins de santéOMS Organisation mondiale de la santéRAMQ Régie de l’assurance-maladie du QuébecRR risque relatifStatines inhibiteurs de l’HMG-CoA réductaseTAD tension artérielle diastolique TAS tension artérielle systoliqueTG triglycéridesVLDL lipoprotéine de très faible densité (very low density lipoprotein)

Études4S Scandinavian Simvastatin Survival StudyACAPS Asymptomatic Carotid Artery Progression StudyBUPA British United Provident AssociationCARE Cholesterol and Recurrent EventsCCAIT Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention TrialCLAS Cholesterol Lowering Atherosclerosis StudyCRISP Cholesterol Reduction in Seniors ProgramEXCEL Expanded Clinical Evaluation of LovastatinFATS Familial Atherosclerosis Treatment StudyFLARE Fluvastatin Angioplasty RestenosisFLUENT Fluvastatin Long-term Extension TrialHARP Harvard Atherosclerosis Reversibility ProjectKAPS Kupio Atherosclerosis Prevention StudyLCAS Liporotein and Coronary Atherosclerosis StudyLIPID Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic DiseaseLRC CPP Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention TrialMAAS Multicentre Anti-Atheroma StudyMARS Monitored Atherosclerosis Regression StudyMRFIT Multiple Risk Factor Intervention Trial


PLAC I Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary ArteriesPLAC II Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the CarotidsPOSCH Program on the Surgical Control of the HyperlipidemiasREGRESS Regression Growth Evaluation Statin StudySCRIP Stanford Coronary Risk Intervention ProjectSTARS St Thomas’ Atherosclerosis Regression StudyWOS West of Scotland Coronary Prevention Study (aussi appelée WOSCOPS)


Annexe 2 : Études comparatives portant sur l’efficacité etl’innocuité des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Lovastatine et pravastatine

The Lovastatin Pravastatin Study Group, 1993,« A multicenter comparative trial of lovastatin andpravastatin in the treatment of hypercholesterolemia », dans American Journal of Cardiology,71(10):810-815.

McPherson, R., Bedard, J., Connelly, P., Curnew, G., Davignon, J., Echenberg, D. et coll.,1992,« Comparison of the short-term efficacy and tolerability of lovastatin and pravastatin in the management ofprimary hypercholesterolemia », dans Clinical Therapeutics,14(2):276-291.

Lovastatine et simvastatine

Farmer, J.A., Washington, L.C., Jones, P.H., Shapiro, D.R., Gotto, A.M. Jr, Mantell, G., 1992,« Comparative effects of simvastatin and lovastatin in patients with hypercholesterolemia », TheSimvastatin and Lovastatin Multicenter Study Participants, dans Clinical Therapeutics, 14(5):708-717.

Frohlich, J., Brun, L.D., Blank, D., Campeau, L., Crockford, P., Crunew, G. et coll., 1993, « Comparisonof the short term efficacy and tolerability of lovastatin and simvastatin in the management of primaryhypercholesterolemia », dans Canadian Journal of Cardiology, 9(5):405-412.

Lovastatine et fluvastatine

Berger, M.L., 1997, « A comparison of the tolerability and efficacy of lovastatin and fluvastatin 20 mg inthe treatment of primary hypercholesterolemia », dans Journal of Cardiovascular Pharmacology andTherapeutics, sous presse.

Pravastatine et simvastatine

The Simvastatin Pravastatin Study Group, 1993, « Comparison of the efficacy, safety and tolerability ofsimvastatin and pravastatin for hypercholesterolemia », dans American Journal of Cardiology, 71:1408-1414.

The European Study Group, 1992, « Efficacy and tolerability of simvastatin and pravastatin in patientswith primary hypercholesterolemia (multicountry comparative study) », dans American Journal ofCardiology, 70(15):1281-1286.

Stalenhoef, A.F., Lansberg, P.J., Kroon, A.A., Kortmann, B., De Haan, A.F., Stuyt, P.M., Kastelein, J.J.,1993, « Treatment of primary hypercholesterolaemia. Short-term efficacy and safety of increasing doses ofsimvastatin and pravastatin: a double-blind comparative study », dans Journal of Internal Medicine,234(1):77-82.


Douste-Blazy, P., Ribeiro, V.G. et Seed, M., 1993, « Comparative study of the efficacy and tolerability ofsimvastatin and pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia. European Study Group », dansDrug Investigation, 6(6):353-361.

Lambrecht, L.J. et Malini, P.L., 1993, « Efficacy and tolerability of simvastatin 20mg vs pravastatin 20mgin patients with primary hypercholesterolemia. European Study Group », dans Acta Cardiologica,48(6):541-554.

Steinhagen-Thiessen, E., 1994, « Comparative efficacy and tolerability of 5mg and 10mg simvastatin and10mg pravastatin in moderate primary hypercholesterolemia. Simvastatin Pravastatin European StudyGroup », dans Cardiology, 85(3-4):244-254.

Lintott, C.J., Scott, R.S., Sutherland, W.H. et Bremer, J., 1993, « Treating hypercholesterolaemia withHMG CoA reductase inhibitors: a direct comparison of simvastatin and pravastatin », dans Australianand New Zealand Journal of Medicine, 23(4):381-386.

Yoshino, G., Kazumi, T., Matsushita, M., Iwai, M., Matsuba, K., Morita, M. et coll., 1990, « Comparisonof the effects of pravastatin and simvastatin in hypercholesterolemic subjects », dans Current TherapeuticResearch, 48(2)259-267.

Simvastatine et fluvastatine

Ose, L. et Scott R., 1995, « Double-blind comparison of the efficacy and tolerability of simvastatin andfluvastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. Simvastatin-Fluvastatin Study Group », dansClinical Drug Investigation, 10(3):127-138.

Illingworth, D.R., Stein, E.A., Knopp, R.H., Hunninghake, D.B., Davidson, M.H., Dujovne, C.A. et coll.,1996, « A randomized multicenter trial comparing the efficacy of simvastatin and fluvastatin », dansJournal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, 1(1):23-30.

Atorvastatine et lovastatine

Davidson, M., McKenney, J., Stein, E., Schrott, H., Bakker-Arkema, B., Fayyad, R. et coll., 1997,« Comparison of one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primaryhypercholesterolemia », dans American Journal of Cardiology,79(11):1475-1481.

Atorvastatine et pravastatine

Bertolini, S., Bon, G.B., Campbell, L.M., Farnier, M., Langan, J., Mahla, G. et coll., 1997, « Efficacy andsafety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hypercholesterolemia », dansAtherosclerosis, 130(1-2):191-197.

Atorvastatine et simvastatine

Dart, A.., Jerums, G., Nicholson, G., d’Emden, M., Hamilton-Craig, I., Tallis, G. et coll., 1997, « Amulticenter, double-blind, one-year study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatinin patients with hypercholesterolemia », dans American Journal of Cardiology, 80(1):39-44.


RÉFÉRENCES

Ambrose JA, Fuster V. Can we predict future acute coronary events in patients with stable coronaryartery disease? [editorial] JAMA 1997;277(4):343-344.

American Medical Association. Treatment of disorders of cholesterol and lipoprotein metabolism. In:Drug evaluations annual 1995. Chicago, IL: American Medical Association; 1995. p.2455-2500.

Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from theFramingham study. JAMA 1987;257(16):2176-2180.

Anderson TJ, Meredith IT, Yeung AC, Frei B, Selwyn AP, Ganz P. The effect of cholesterol-lowering andantioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. New England Journal of Medicine1995;332(8):488-493.

Andrade SE, Walker AM, Gottlieb LK, Hollenberg NK, Testa MA, Saperia GM, et al. Discontinuation ofantihyperlipidemic drugs: do rates reported in clinical trials reflect rates in primary care settings? NewEngland Journal of Medicine 1995;332(17):1125-1131.

Anon.(a) New advances in coronary risk reduction: results of the CARE trial. Priority Press;1996:1-2.

Anon.(b) Pravastatin in secondary prevention. Prescrire International 1996;5(23):78-79.

Anon.(c) Simvastatin interaction. Rhabdomyolysis with concomitant itraconazole in an elderly patient:case report. Reactions 1996;9 Nov (626):11.

Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein (a) are riskfactors for major coronary events in middle-aged men. American Journal of Cardiology1996;77(14):1179-1184.

Azen SP, Mack WJ, Cashin-Hemphill L, LaBree L, Shircore AM, Selzer RH, et al. Progression ofcoronary artery disease predicts clinical coronary events. Long-term follow-up from the cholesterollowering atherosclerosis study. Circulation 1996;93(1):34-41.

Bjelajac A, Goo AK, Weart CW. Prevention and regression of atherosclerosis: effects of HMG-CoAreductase inhibitors. Annals of Pharmacotherapy 1996;30(11):1304-1315.

Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM, Mack WJ, Cashin-Hemphill L, Hodis HN, et al. Coronaryangiographic changes with lovastatin therapy. The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS).The MARS Research Group. Annals of Internal Medicine 1993;119(10):969-976.

Brown B, Stewart BF, Zhao XQ, Hillger LA, Poulin D, Albers JJ. What benefit can be derived fromtreating normocholesterolemic patients with coronary artery disease? American Journal of Cardiology1995;76(9):93C-97C.


Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C, et al. Regression of coronary arterydisease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. NewEngland Journal of Medicine 1990;323(19):1289-1298.

Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, Albers JJ. Lipid lowering and plaque regression. New insights into theprevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993;87(6):1781-1791.

Brown SL, Salive ME, Harris TB, Simonsick EM, Guralnik JM, Kohout FJ. Low cholesterolconcentrations and severe depressive symptoms in elderly people. BMJ 1994;308(6940):1328-1332.

Byington RP, Jukema JW, Salonen JT, Pitt B, Bruschke AV, Hoen H, et al. Reduction in cardiovascularevents during pravastatin therapy. Pooled analysis of clinical events of the Pravastatin AtherosclerosisIntervention Program. Circulation 1995;92(9):2419-2425.

Byrne CD, Wild SH. Lipids and secondary prevention of ischaemic heart disease [editorial]. BMJ1996;313(7068):1273-1274.

Campos CT, Buchwald H. The Program On the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH):demonstration of the beneficial effects of treatment of hypercholesterolemia. Cardiovascular RiskFactors 1992;2(4):261-275.

Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, et . Fifteen year mortality inCoronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. Journal of American College ofCardiology 1986;8(6):1245-1255.

Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease SecondaryPrevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Medica Scandinavica1988;223(5):405-418.

Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB. Incidence of coronary heartdisease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Study. JAMA 1986;256(20):2835-2838.

Connelly PW, MacLean DR, Horlick L, O'Connor B, Petrasovits A, Little JA. Plasma lipids andlipoproteins and the prevalence of risk for coronary heart disease in Canadian adults. Canadian HeartHealth Surveys Research Group. Canadian Medical Association Journal 1992;146(11):1977-1987.

Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA1975;231(4):360-381.

Corsini A, Bernini F, Quarato P, Donetti E, Bellosta S, Fumagalli R, et al. Non-lipid-related effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Cardiology 1996;87(6):458-468.

Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, Harris T, Field TS, Wallace RB, et al. HDL cholesterol predictscoronary heart disease mortality in older persons. JAMA 1995;274(7):539-544.


Crouse JR, Byington RP, Bond MG, Espeland MA, Craven TE, Sprinkle JW, et al. Pravastatin, Lipids,and Atherosclerosis in the Carotid arteries (PLAC-II). American Journal of Cardiology1995;75(7):455-459.

Davey Smith G, Pekkanen J. Should there be a moratorium on the use of cholesterol lowering drugs?BMJ 1992;304(6824):431-433.

Downs JR, Oster G, Santanello NC. HMG Co reductase inhibitors and quality of life [letter]. JAMA1993;269(24):3107-3108.

Drummond MF, Heyse J, Cook J, McGuire A. Selection of end points in economic evaluations ofcoronary-heart-disease interventions. Medical Decision Making 1993;13 (3):184-190.

Egashira K, Hirooka Y, Kai H., Sugimachi M, Suzuki S, Inou T, et al. Reduction in serum cholesterolwith pravastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotion in patients withhypercholesterolemia. Circulation 1994;89(6):2519-2524.

Ericsson CG, Hamsten A, Nilsson J, Grip L, Svane B, de Faire U. Angiographic assessment of effects ofbezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet1996;347(9005):849-853.

Farmer JA, Gotto AM. Choosing the right lipid-regulating agent. A guide to selection. Drugs1996;52(5):649-661.

Fey R, Pearson N. Statins and coronary heart disease. Lancet 1996;347(9012):1389-1390.

Frank JW, Reed DM, Grove JS, Benfante R. Will lowering population levels of serum cholesterol affecttotal mortality? Expectations from the Honolulu Heart Program. Journal of Clinical Epidemiology1992;45(4):333-346.

Freedman DS, Byers T, Barrett DH, Stroup NE, Eaker E, Monroe-Blum H. Plasma lipid levels andpsychologic characteristics in men. American Journal of Epidemiology 1995;141(6):507-517.

Furberg CD, Adams HP, Applegate WB, Byington RP, Espeland MA, Hartwell T, et al. Effect oflovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation 1994;90(4):1679-1687.

Furberg CD, Pitt B, Byington RP, Park JS, McGovern ME. Reduction in coronary events duringtreatment with pravastatin. PLAC I and PLAC II Investigators. Pravastatin Limitation of Artherosclerosisin the Coronary Arteries. American Journal of Cardiology 1995;76(9):60C-63C.

Garnett WR. Interactions with hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. AmericanJournal of Health-System Pharmacy 1995;52(15):1639-1645.

Goldman L, Goldman PA., Williams LW, Weinstein MC. Cost-effectiveness considerations in thetreatment of heterozygous familial hypercholesterolemia with medications. American Journal ofCardiology 1993;72(10):75D-79D.


Goldman L, Weinstein CM, Goldman AP, Williams LW. Cost-effectiveness of HMG-CoA reductaseinhibition for primary and secondary prevention of coronary heart disease. JAMA 1991;265(9):1145-1151.

Gonzalez ER. Preventing cardiovascular atherosclerosis: role of HMG-CoA reductase inhibitors.Formulary 1996;31(7):582-602.

Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. High density lipoprotein as a protectivefactor against coronary heart disease. The Framingham Study. American Journal of Medicine1977;62(5):707-714.

Gordon T, Kannel WB, Castelli WP, Dawber TR. Lipoproteins, cardiovascular disease, and death. TheFramingham study. Archives of Internal Medicine 1981;141(9):1128-1131.

Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction yields clinicalbenefit. A new look at old data. Circulation 1995;91(8):2274-2282.

Grover SA, Palmer CS, Coupal L. Serum lipid screening to identify high-risk individuals for coronarydeath. The results of the Lipid Research Clinics prevalence cohort. Archives of Internal Medicine1994;154(6):679-684.

Guibert R, Contandriopoulos AP, Champagne F, Laurier C, Tessier G. Cost-effectiveness analysis of lipidmodulators in Canada: Results and potential usefulness. Canadian Journal of Cardiology 1993;9:28D-29D.

Hamilton VH, Racicot FE, Zowall H, Coupal L, Grover SA. The cost-effectiveness of HMG-Co Areductase inhibitors to prevent coronary heart disease. Estimating the benefits of increasing HDL-C. JAMA 1995;273(13):1032-1038.

Haskell WL, Alderman EL, Fair JM, Maron DJ, Mackey SF, SuperkoHR, et al. Effects of intensivemultiple risk factor reduction on coronary atherosclerosis and clinical cardiac events in men and womenwith coronary artery disease. The Stanford Coronary Risk Intervention Project. Circulation1994;89(3):975-990.

Hay JW, Wittels EH, Gotto AM Jr. An economic evaluation of lovastatin for cholesterol lowering andcoronary artery disease reduction. American Journal of Cardiology 1991;67(9):789-796.

Haynes RB, Dantes R. Patient compliance and the conduct and interpretation of therapeutic trials.Controlled Clinical Trials 1987;8:12-19.

Health Services Utilization and Research Commission. Adherence to lipid-lowering medication inSaskatchewan. In: Cholesterol testing and treatment in adults. Final report. Saskatoon, SK: HSURC;1995. p.41-45

Heart and Stroke Foundation of Canada. Heart disease and stroke in Canada. Ottawa, ON : Heart andStroke Foundation of Canada, 1995.


Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, Ferguson JJ, Jones PH, West MS, et al. Effects of fluvastatin oncoronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein andCoronary Atherosclerosis study [LCAS]). American Journal of Cardiology 1997;80(3):278-286.

Heudebert GR, Van Ruiswyk J, Hiatt J, Schectman G. Combination drug therapy forhypercholesterolemia. Archives of Internal Medicine 1993;153:1828-1837.

Hjalte K, Lindgren B, Persson U. Cost-effectiveness of simvastatin versus cholestyramine. Results forSweden. PharmacoEconomics 1992;1(3):213-216.

Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independentof high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies.Journal of Cardiovascular Risk 1996;3(2):213-219.

Holme I. An analysis of randomized trials evaluating the effect of cholesterol reduction on total mortalityand coronary heart disease incidence. Circulation 1990 ;82:1916-1924, errata 2610-2611.

Horwitz RI, Horwitz SM. Adherence to treatment and health outcomes. Archives of Internal Medicine1993;153(16):1863-1868.

Hsu I, Spinler SA, Johnson NE. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoAreductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia. Annals ofPharmacotherapy 1995;29(7-8):743-759.

Illingworth DR, Tobert JA. A review of clinical trials comparing HMG-CoA reductase inhibitors. ClinicalTherapeutics 1994;16(3):366-385.

Iribarren C, Reed DM, Wergowske G, Burchfiel CM, Dwyer JH. Serum cholesterol level and mortalitydue to suicide and trauma in the Honolulu Heart Program. Archives of Internal Medicine1995;155(7):695-700.

Jacobson RH, Wang P, Glueck CJ. Myositis and rhabdomyolysis associated with concurrent use ofsimvastatin and nefazodone [letter]. JAMA 1997;277(4):296.

Jönsson B, Johannesson M, Kjekshus J, Olsson AG, Pedersen TR, Wedell H. Cost-effectiveness ofcholesterol lowering. Results from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). European HeartJournal 1996;17(7):1001-1007.

Jukema JW, Brushcke AV, van Boven AJ, Reiber JH, Bal ET, Zwinderman AH. Effects of lipid loweringby pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normalto moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study(REGRESS). Circulation 1995;91(10):2528-2540.

Kannel WB, Castelli WP, Gordon T, McNamara PM. Serum cholesterol, lipoproteins, and the risk ofcoronary heart disease. Annals of Internal Medicine 1971;74(1):1-12.


Kannel WB, McGee D, Gordon T. A general cardiovascular risk profile: The Framingham Study.American Journal of Cardiology 1976;38:46-51.

Kannel WB, Wilson PF. Risk factors that attenuate the female coronary disease advantage. Archives ofInternal Medicine 1995;155:57-61.

Klag MJ, Ford DE, Mead LA, He J, Whelton PK, Liang KY, et al. Serum cholesterol in young men andsubsequent cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 1993;328(5):313-318.

Krumholz HM, Seeman TE, Merrill SS, Mendes de Leon CF, Vaccarino V, Silverman DI, et al. Lack ofassociation between cholesterol and coronary heart disease mortality and morbidity and all-cause mortalityin persons older than 70 years. JAMA 1994;272(17):1335-1340.

Lacoste L, Lam JY. Comparative effect of pravastatin and simvastatin on platelet-thrombus formation inhypercholesterolemic coronary patients [abstract]. Journal of the American College of Cardiology 1996;27(Suppl.A):413A.

Lacour A, LeLorier J. Measuring compliance to chronic drug therapies with databases: comparisonbetween two groups of hypolipidemic drugs [abstract]. Submitted to the 4th CanadianPharmacoepidemiology Forum, Saskatoon, Saskatchewan; 1996

LaRosa JC, Applegate W, Crouse JR, Hunninghake DB, Grimm R, Knopp R. Cholesterol lowering in theelderly. Results of the cholesterol reduction in seniors program (CRISP) pilot study. Archives of InternalMedicine 1994;154:529-539.

Law MR (a), Thompson SG, Wald NJ. Assessing possible hazards of reducing serum cholesterol. BMJ1994;308(6925):373-379.

Law MR (b), Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serumcholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308(6925):367-373.

Law MR (c), Wald NJ, Wu T, Hackshaw A, Bailey A. Systematic underestimation of association betweenserum cholesterol concentration and ischaemic heart disease in observational studies: data from the BUPAstudy. BMJ 1994;308(6925):363-366.

Leung WH, Lau CP, Wong CK. Beneficial effect of cholesterol-lowering therapy on coronaryendothelium-dependent relaxation in hypercholesterolaemic patients. Lancet 1993;341(8859):1496-1500.

Levine GN, Keaney JF, Vita JA. Cholesterol reduction in cardiovascular disease. Clinical benefits andpossible mechanisms. New England Journal of Medicine 1995;332(8):512-521.

The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence ofcoronary heart disease. JAMA 1984 ;251(3):351-364.

The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction inincidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984 ;251(3):365-374.


MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study(MAAS). Lancet 1994;344:633-638.

Maher V, Sinfuego J, Chao P, Parehk J. Primary prevention of coronary heart disease. What hasWOSCOPS told us and what questions remain? Drugs 1997 ;54(1):1-8.

Manninen V, Elo MO, Frick MH, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, et al. Lipid alterations and declinein the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart study. JAMA 1988;260(5):641-651.

Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, Barrett-Connor E, Payne GH, Harlan WR. Cholesterol and heartdisease in older persons and women. Review of an NHLBI workshop. Annals of Epidemiology1992;2(1-2):161-176.

Marcelino JJ, Feingold KR. Inadequate treatment with HMG-Co A reductase inhibitors by health careproviders. American Journal of Medicine 1996;100(6):605-610.

Martens LL, Guibert R. Cost-effectiveness analysis of lipid-modifying therapy in Canada: Comparison ofHMG-Co A reductase inhibitors in the primary prevention of coronary heart disease. ClinicalTherapeutics 1994;16(6):1052-1062, discussion 1036

Martens LL, Ruttens FF, Erkelens DW, Ascoop CA. Clinical benefits and cost-effectiveness of loweringserum cholesterol levels: the case of simvastatin and cholestyramine in the Netherlands. AmericanJournal of Cardiology 1990;65(12):27F-32F.

Martens LL, Rutten FF, Erkelens DW, Ascoop CA. Cost-effectiveness of cholesterol-lowering therapy inthe Netherlands. Simvastatin vs cholestyramine. American Journal of Medicine 1989;87(Suppl.4A):54S-58S.

Martin MJ, Hulley SB, Browner WS, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, and mortality:implications from a cohort of 361,662 men. Lancet 1986;2(8513):933-936.

McCormack JP, Rangno RE. An evaluation and critique of the use of lipid-lowering drugs in a populationbase of 400,000 patients over the age of 65. Canadian Journal of Clinical Pharmacology 1994;1(1):27-32.

McMillan K. Considerations in the formulary selection of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductaseinhibitors. American Journal of Health-System Pharmacy 1996;53(18):2206-2214.

Moreno GT, Manson JE. Cholesterol and coronary heart disease in women: an overview of primary andsecondary prevention. Coronary Artery Disease 1993;4(7):580-587.

Morgan RE, Palinkas LA, Barrett-Connor EL, Wingard DL. Plasma cholesterol and depressive symptomsin older men. Lancet 1993;341(8837):75-79.

Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. Lowering cholesterol concentrations and mortality: aquantitative review of primary prevention trials. BMJ 1990;301:309-314.


Murabito JM. Women and cardiovascular disease: contributions from the Framingham Heart Study.Journal of the American Medical Womens Association 1995;50(2):35-39,55.

Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, Kuller L, Lee DJ, Sherwin R, et al. Serum cholesterol level andmortality findings for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Archives of InternalMedicine 1992;152:1490-1500.

Neuvonen PJ, Jalava KM. Itraconazole drastically increases plasma concentrations of lovastatin andlovastatin acid. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996;60(1):54-61.

Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, Billings JH, Armstrong WT, Ports TA, et al. Can lifestyle changesreverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet 1990;336(8708):129-133.

Oster G, Borok GM, Menzin J, Heyse FJ, Epstein SR, Quinn V, et al. Cholesterol-Reduction InterventionStudy (CRIS): a randomized trial to assess effectiveness and costs in clinical practice. Archives ofInternal Medicine 1996;156(7):731-739.

Oster G, Epstein AM. Cost-effectiveness of antihyperlipidemic therapy in the prevention of coronary heartdisease: the case of cholestyramine. JAMA 1987;258(17):2381-2387.

Pitt B, Mancini GB, Ellis SG, Rosman HS, Park JS, McGovern ME. Pravastatin limitation ofatherosclerosis in the coronary arteries (PLAC 1): reduction in atherosclerosis progression and clinicalevents. PLAC I investigation. Journal of American College of Cardiology 1995;26(5):1133-1139.

Pravastatin Multinational Study Group for Cardiac Risk Patients. Effects of pravastatin in patients withserum total cholesterol levels from 5.2 to 7.8 mmol/liter (200 to 300 mg/dl) plus two additionalatherosclerotic risk factors. American Journal of Cardiology 1993;72(14):1031-1037.

Rivière M, Wang S, Leclerc C, Fitzsimon C, Tretiak R. Cost-effectiveness of simvastatin in the secondaryprevention of coronary artery disease in Canada. Canadian Medical Association Journal1997;156(7):991-997.

Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA,Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin oncoronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. New EnglandJournal of Medicine 1996;335(14):1001-1009.

Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, Rosner B, Stone PH. Effect of coronary atherosclerosis ofdecrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet1994;344(8931):1182-1186.

Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E, Rummukainen J, Belder R, Park JS, et al. Kuopio AtherosclerosisPrevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering onatherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation 1995;92(7):1758-1764.


Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patientswith coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet1994;344(8934):1383-1389.

Schectman G, Hiatt J. Dose-response characteristics of cholesterol-lowering drug therapies: implicationsfor treatment. Annals of Internal Medicine 1996;125(12):990-1000.

Segaert MF, De Soete C, Vandewiele I, Verbanck J. Drug-interaction-induced rhabdomyolysis.Nephrology, Dialysis, Transplantation 1996;11(9):1846-1847.

Semchuk W. Treating hyperlipidemia: examining the high cholesterol-heart disease connection. HospitalPharmacy Practice 1996;4(4):22-24, 26-30.

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR,MacFarlane PW, et al. Prevention of coronary heartdisease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention StudyGroup. New England Journal of Medicine 1995;333(20):1301-1307.

Shipley MJ, Pocock SJ, Marmot MG. Does plasma cholesterol concentration predict mortality fromcoronary heart disease in elderly people? 18 year follow-up in Whitehall study. BMJ 1991;303(6794):89-92.

Simons LA, Levis G, Simons J. Apparent discontinuation rates in patients prescribed lipid-lowering drugs.Medical Journal of Australia 1996;164(4):208-211.

Sketris IS, Kephart GC, Hicks VA, Hubbard EJ, Brown MG, Chandler RF, et al. Prescribing patterns ofantilipemic drugs and prevalence of hypercholesterolemia in the Nova Scotia population more than 65years old. Annals of Pharmacotherapy 1995;29(6):576-581.

Smith GD, Song F, Sheldon TA. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initiallevel of risk. BMJ 1993;306(6889):1367-1373.

Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of prematuredeath from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of theMultiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986;256(20):2823-2828.

Stampfer MJ, Krauss RM, Ma J, Blanche PJ, Holl LG, Sacks FM, et al. A prospective study oftriglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA1996;276(11):882-888.

Steegmans PH, Fekkes D, Hoes AW, Bak AA, van der Does E, Grobbee DE. Low serum cholesterolconcentration and serotonin metabolism in men. BMJ 1996;312(7025):221.

Stinnett AA, Mittleman MA, Weinstein MC, Kuntz KM, Cohen DJ, Williams LW, et al. The Cost-effectiveness of dietary and pharmacologic therapy for cholesterol reduction in adults. In: Gold MR,


Russell LB, Siegel JE and Weinstein MC, editors. Cost-effectiveness in health and medicine. NewYork, NY: Oxford University Press; 1996. p.349-391.

Strandberg TE, Valvanne J, Erkinjuntti T, Sorva RS. Serum lipids, health, and one-year mortality inrandomized age cohorts of 75, 80, and 85 years: the Helsinki Ageing Study. Nutrition Metabolism andCardiovascular Diseases 1992;2:101-105.

Sytkowski PM, Kannel WB, D’Agostino RB. Changes in risk factors and the decline in mortality fromcardiovascular disease. The Framingham Heart Study. New England Journal of Medicine1990;322:1635-1641.

Taylor WC, Pass TM, Shepard DS, Komaroff AL. Cost-effectiveness of cholesterol reduction for theprimary prevention of coronary heart disease in men. In: Goldbloom RB, Lawrence RS, editors.Preventing disease: beyond the rhetoric. New York, NY: Springer-Verlag; 1990. p. 437-441.

Tornberg SA, Holm LE, Carstensen JM, Eklund GA, Odont D. Risks of cancer of the colon and rectum inrelation to serum cholesterol and beta-lipoprotein. New England Journal of Medicine1986;315(26):1629-1633.

Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, Talley JD, Stillabower ME, Kosinski AS, et al. Beneficial effectsof cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease.New England Journal of Medicine 1995;332(8):481-487.

Trenque T, Choisy H, Germain ML. Pravastatin: interaction with oral anticoagulant? [letter] BMJ1996(7035);312:886.

Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality.Australian and New Zealand Journal of Medicine 1994;24(1):98-106.

United States General Accounting Office. Cholesterol treatment. A review of the clinical trialsevidence. Washington, DC: General Accounting Office (US); 1996.

van Boven AJ, Brugemann J, de Graeff PA, May JF, Crijns HJ. The 4S study. Implications for prescribing.Drugs 1996;51(4):507-514.

Vartiainen E, Puska P, Pekkanen J, Tuomilehto J, Lonnqvist J, Ehnholm C. Serum cholesterolconcentration and mortality from accidents, suicide, and other violent causes.BMJ 1994;309(6952):445-447.

Verschuren WM, Kromhout D. Total cholesterol concentration and mortality at a relatively young age: domen and women differ? BMJ 1995;311(7008):779-783.

Wardle W, Armitage J, Collins R, Wallendszus K, Keech A, Lawson A. Randomised placebo controlledtrial of effect on mood of lowering cholesterol concentration. Oxford Cholesterol Study Group. BMJ1996;313(7049):75-78.


Waters D, Higginson L, Gladstone P, Kimball B, Le May M, Boccuzzi SJ, et al. Effects of monotherapywith an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serialquantitative arteriography. The Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation1994;89(3):959-968.

Watts GF, Lewis B, Brunt JN, Lewis ES, Coltart DJ, Smith LD, et al. Effects on coronary artery diseaseof lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St Thomas’ Atherosclerosis Regression Study(STARS). Lancet 1992;339(8793):563-569.

W.H.O. cooperative trial on primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate to lower serumcholesterol: mortality follow-up. Report of the Committee of Principal Investigators. Lancet1980;2(8191):379-385.

Williams RR, Sorlie PD, Feinleib M, McNamara PM, Kannel WB, Dawber TR. Cancer incidence by levelsof cholesterol. JAMA 1981;245(3):247-252.

Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias. Detection and management ofhypercholesterolemia [Draft]. Ottawa, ON: 1997.

Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II.Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA1988;260(15):2259-2263.

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LES INHIBITEURS DE L’HMG-CoA RÉDUCTASE · toutefois permis d’évaluer que deux des cinq...

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