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LES HYPERALDOSTÉRONISMES PRIMAIRES

André Lacroix

Professeur Titulaire

Service d’endocrinologie , Départment de Médecine

Laboratoire de pathophysiologie endocrinienne

Centre de Recherche du CHUM

Université de Montréal

9ème Congrès, Fédération Maghrébine d’Endocrino-Diabétologie

Alger, Hotel Sheraton, le 23 Novembre 2012

Hyperaldostéronisme primaire (AP)

Syndrome résultant d’une production excessive d’aldostérone

La sécrétion d’aldostérone supprime et est indépendante de la rénine

L’AP est responsable d’environ 10% de l’hypertension artérielle chez l’humain, autant dans des populations de soins primaires que dans des centres spécialisés

L’AP produit une rétention sodique, de l’hypertension artérielle, la suppression de la rénine, l’excrétion du potassium, qui si sévère et prolongée peut causer de l’hypokaliémie

L’AP produit des dommages cardiovasculaires plus importants que l’hypertension artérielle essentielle

Funder J et al Endo Soc Clinical Practice Guideline

J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008 Science 331, 685,2011

Etiologies de l’hyperaldostéronisme primaire

Aldostéronome unilatéral (APA): 30-60 %

Hyperaldostéronisme idiopathique bilatéral (IHA): 40-70 %

Hyperplasie unilatérale (PAH): < 2%

Hyperplasie bilatérale macronodulaire: < 2%

Carcinome corticosurrénalien sécrétant Aldo/DOC: < 2%

Tumeur ovarienne sécrétant l’aldostérone: < 1%

Hyperaldostéronisme familial (FH): < 2% Glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA;FH type I)

Familial hyperaldo type II (APA or IHA)

Familial hyperaldo type III (bilateral hyperplasia, KCNJ5 mutation)

Évolution du phénotype de l’AP

suite à l’introduction du ratio aldo/rénine (ARR)

Years before ARR:

Years after ARR:

J Clin Endocrinol Metab 89: 1045–1050, 2004

L’aldostérone et la rénine dans l’évaluation de l’hypertension

Young WF UpToDate 2012

Recommendations: dépistage de l’AP

Ratio aldostérone/rénine :

Hypertension moderée, sévère, résistante

HTA et hypokaliémie

HTA et incidentalome surrénalien

HTA et histoire familiale d’hypertension ou

d’accident cérébro-vasculaire avant 40 ans

Parent de premier rang atteint

d’hyperaldostéronisme primaire

Funder et al J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008

Ratio aldostérone/rénine

Corriger l’hypokaliémie

Apport généreux de NaCl dans la diète

Cesser spironolactone-eplerenone-amiloride-thiazides-

réglisse x 4 semaines

Si ratio non clair, cesser B-bloqueurs, clonidine,

methyl-dopa, ACE, ARB, inhibiteurs de la rénine,

anticalcique dihydropyridine x 2 semaines

Cesser les estrogènes si le dosage est de rénine

masse

Mi-matinée, ambulant > 2h, assis x 5-15 min


Médicaments ayant peu d’effets sur la sécrétion d’aldostérone


Interprétation du ratio A/R


Guides de pratique pour la détection, confirmation, détermination de l’étiologie, et le traitement de l’AP

Funder J et al JCEM 93: 3266, 2008

Tests de confirmation pour l’AP

Surcharge salée orale:

- NaCl PO 200 mmol/j (6g/j) x 3 j

- aldoU de J3 à J4

< 33 nmol/j: PA peu probable

> 38: PA hautement probable

Surcharge salée IV: -le matin

-décubitus 1h avant et pendant le test

-Infusion de 2 L NaCl 0.9% en 4h

- aldo post infusion

< 140 nmol/l: PA peu probable

> 280: PA hautement probable

Test avec la fludrocortisone:

- 0.1mg fludrocortisone PO QID x 4 j

- supplémentation K+ et NaCl

- cortisol a 7h et 10 h

- aldo et rénine à 10h J4

aldo > 170 nmol/l

et rénine < 1 ng/mh/h

PA hautement probable

Test au captopril:

- 25-50 mg de captopril PO

- assis ou debout 1h avant et 2h après

- aldo, rénine avant et 1 ou 2h après

Aldo↓< 30%

Rénine reste supprimée

PA hautement probable

Funder J et al Endo Soc Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 3266, 2008

Infusion de salin dans l’étude PAPY

Rossi GP et al J of Hypertension 25: 1433, 2007

Imagerie surrénalienne

Tomographie axiale sans contraste pour exclure

les rares carcinomes ou l’hyperplasie bilatérale

macronodulaire

Les petits nodules < 1-2 cms ne sont pas d’une

valeur diagnostique suffisante

IRM ne présente aucun avantage, est plus coûteux

et a moins de résolution spatiale que le CT scan

pour l’évaluation de l’AP

Iodocholesterol a peu de valeur discriminative et

est peu disponible

Aldostéronome

IHA Bilatérale


Young WF UpToDate 2012

Anatomie des veines surrénaliennes

Daunt N Radiographics 2005;25:S143-S158

©2005 by Radiological Society of North America

Catéthérisme des veines surrénaliennes

Quand le traitement chirurgical est possible et indiqué, la

distinction entre une étiologie unilatérale ou bilatérale nécessite

un catéthérisme des veines surrénaliennes

Angioradiologiste expérimenté (succès veine droite >75-90%)

Pas de consensus: prélèvements séquentiels vs bilatéraux

simultanés

ACTH 1--24: bolus 250 mcg ou perfusion 50 mcg/h ou aucun

Ratios aldosterone/cortisol sous ACTH:

unilatéral ratio > 4:1 du côté de l’APA

< 3: maladie bilatérale


Catéthérisme des veines surrénaliennes au CHUM Selectivity analysis = Cortisol adrenal/periph. cutoff (n=86 AVS)

0 1 20

25

50

75

100

3 4 5

Basal Right Ca/Cp ratio

27.9 %unsuccessful AVS

if cutoff = 2

Ca/Cp

% p

ati

en

ts

0 1 20

25

50

75

100

3 4 5

Basal Left Ca/Cp ratio


if cutoff = 2

Ca/Cp

% p

ati

en

ts

00

25

50

75

100

2 10 50 100

Post-ACTH Left Ca/Cp ratio


if cutoff = 10

2.3 %(< 2)

Ca/Cp

% p

ati

en

ts

00

25

50

75

100

2 10 50 100

Post-ACTH Right Ca/Cp ratio

14 %unsuccessful AVS

if cutoff = 10

9.3 %(< 2)

Ca/Cp

% p

ati

en

ts

Mazzuco TL, Chabrot P, Mermejo LM, Grunenwald S, Bourdeau I, D’Amours M, Gahide G, Thérasse E, Lacroix A.

Endocrine Society’s 92th Meeting, SanDiego. June 19-22, 2010, Abstract P2-642

Catéthérisme bilatéral simultané basal et bolus ACTH

Temps V Droite V Gauche Ratio VCI

Aldo pmol/L

F nmol/L

A/F Aldo pmol/L

F nmol/L

A/F L/R Aldo pmol/L

F nmol/L

-15 7513 1548 4.8 65792 1319 49.9 10.3 1245 695

0 6945 1484 4.7 77885 1387 56.2 12.0 1249 674

ACTH

250 µg

+5 31122 42849 0.7 180577 35378 5.1 7.0 1319 685

+10 44041 61408 0.7 50898 19246 2.6 3.7 1448 739

+15 55498 72209 0.8 174534 19560 8.9 11.6 1481 764

Imagerie: nodule gauche 1.2 cm

Interprétation: selectivité adéquate avec un gradient gauche basal et post

ACTH compatible avec un adénome gauche

Endocrinology 152:

4753–4763, 2011

Aldo ratio BASAL Post-ACTH

Contralateral/peripheral Left Right Left Right

<2 16,0% 13,3% 0,0% 0,0%

<5 28,0% 30,7% 4,0% 2,7%

Catéthérisme bilatéral simultané des veines surrénaliennes au CHUM



Régulateurs principaux de la sécrétion d’aldosterone

ACTH

Gs

AC

ATP

MC

2R

cAMP

Gs

AC

HT

R4

Serotonin

Aldosterone

Modified from Choi M et al Science 331: 768, 2011

Zona glomerulosa cell

cAMP

Aldostéronisme primaire

Rénine

Angiotensinogène

Angiotensine-I

Angiotensine-II

ACE

Aldostérone

Hyperplasie

Bilatérale

Rénine

Angiotensinogène

Angiotensine-I

Angiotensine-II

ACE

Aldostérone

Aldostéronome unilatéral

Sécrétion d’aldosterone indépendante du K+ et A-II

Sécrétion constitutive, mécanisme inconnu?

Mutation activatrice de AT1R ?

Perte d’inhibition (dopamine, ANP)?

Récepteur aberrant stimulant l’aldostérone ?

Science 331: 768, 2011

8 / 22 APA (2.8 cms)

FH-3 hyperplasia

(kir3.4)

Hypertension 59:592-98, 2012

No germline KCNJ5 mutations in APA or IHA

No KCNJ5 mutations in 25 peritumoral adrenal tissues or 16 cortisol-adenomas

PLoS One. 2012;7(7):e41926. Epub 2012 Jul 27

Uppsala, Stockholm,

Hamburg, Lubeck,

Dusseldorf, Essen, Halle,

Sydney, Lyon, Poitiers,

New Haven

Genetic mechanisms underlying familial and sporadic PAL. Three inherited forms have been described,

FH-2 probably being the most common,but without gene iden tification, yet. Other mendelian forms

(FHx) may exist. For the most common sporadic forms of primary aldosteronism, no mutation has been

identified for BAH (bilateral adrenal hyperplasia), whereas two recurrent KCNJ5 mutations have been

identified in APAs (aldosterone producing adenomas). Other genes with point mutations as well as

causative genomic rearrangements with loss of heterozygosity (LOH) have yet to be described.

Zennaro and Jeunemaitre Circ Res. 108:1417-1418, 2011

Récepteurs aberrants surrénaliens dans le syndrome de Cushing

Cortisol

PKA

cAMP

Cholestérol

P

mRNAs

Protéines

Gs AC

ATP

ACTH

TF

Cortisol

+

N M

M

HTR4

LHCGR…

GIPR

b-ADREN

Gs

Gs

ATP

AC PLC

AC

DAG, IP3

cAMP

AVPR1A

Récepteurs

Ectopiques

Récepteurs Eutopiques

ATP

Syndrome de

Cushing ACTH-

indépendant

Gq/i

Modifié de Lacroix A et al, Endocrine Reviews 22: 75, 2001

Cortex surrénalien

Cellule de zona fasciculata

MC2R

Surexpression du récepteur ACTH (MC2R) dans l’AP

Arnaldi, G., et al. Endocr Res, 24, 845, 1998

Schubert B et al.,

Clin Endocrinol 54, 627, 2001

Rythme nycthéméral d’aldosterone

suppressible par la dexaméthasone

Aldo augmente post ACTH et stress

MC2R

AT1R

Réponse in vivo de l’aldostérone à l’ACTH dans l’AP

Zwermann, O., Suttmann, Y., Bidlingmaier, M., Beuschlein, F. & Reincke, M.

Eur J Endocrinol, 160, 443-451, 2009

250 µg iv

J Clin Endocrinol Metab 82: 3570–3573,1997

Surexpression du récepteur sérotonine-4 dans l’AP

Lefebvre H et al. JCEM 87:1211-1216, 2002

Cisapride

Pre-op

Pre-op

Post-op

Post-op

Cartier D et al. European Journal of

Endocrinology, 153, 939-947, 2005

HTR4 levels by PCR

Mast cells and

serotonin in APA

(Levebvre Aldo 2011)

Dépistage in vivo pour récepteurs abrerrants

Modified from Lacroix A et al The Endocrinologist 9, 9-15, 1999

Blood samples for aldosterone, renin, cortisol, ACTH, steroids/peptides q 30 min

Start Dexamethasone (1 mg q 6 h) 48h prior to tests (suppress endogenous ACTH)

Stop interfering drugs : sprironolactone/eplerenone/renin antagonists x 6 wk;

B-blockers, ACE, ARB x 72 hr.

Use potassium supplements, CCB, alpha-blockers

Tests in vivo chez un patient avec aldostéronome

Lampron A et al J Clin Endocrinol Metab 94:750-6, 2009

GIPR

GIP infusion

Tests in vivo chez un patient avec aldostéronome


HTR4 AVPR1

Récepteurs aberrants dans l’aldostéronome


-B: GIPR+ adenoma

-C: GIPR- adenoma

-D: Adjacent adrenal

GIPR immunohistochemistry

Surerexpression du récepteur LH dans l’AP

Saner-Amigh, K. … Mantero F, Rainey W et al. J Clin Endocrinol Metab 91:1136, 2006

Days

32 yo, 28 wk pregnant

BP: 180/120, low K+

High PAC/RA ratio

2 cm left APA

Renin-independent increase of aldosterone after

GnRH (114%) and HCG (77%)

Aldosterone levels increase after long-

acting GnRH analog despite suppression

of LH

Albiger N, Eur J Endo 164: 405, 2011

LHR GNRHR

LHR

GNRHR

Aldostérone et rénine pendant la posture debout dans l’AP

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0 30 60 90 120

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 30 60 90 120

Aldosterone (pmol/l) Plasma renin activity (ng/ml/h)

Upright posture

Upright posture

minutes minutes

Mermejo, Grunenwald, Mazzuco, Oble, Bourdeau, Lacroix. Endo Society 2011, P1-578

What regulates renin-independent aldosterone increase during upright posture ?

In vivo screening for aberrant receptors in primary aldosteronism

• 23 patients (7F, 16M), 13 APA, 10 IHA

• Dexamethasone 1mg q 6h starting 2 d before tests

• Discontinue interfering drugs

• Renin-independent aldosterone responses in 87%:

upright posture: 76%

vasopressin: 69%; desmopressin: none

increased 5HT4 agonist response: 90%

GnRH: 35%; LH: 3/7 with GnRH response

GIP:1; TRH: 3; isoproterenol:1

Aberrant mild cortisol co-response in 15 patients


0

20

40

60

80

100

≥1 ≥2 ≥3 ≥4 ≥5 ≥6

total IH APA% of patients

Aberrant

responses

Frequency of aberrant aldosterone response


Aberrant responses to various tests

% of increase of aldosterone for each test

0%

50%

100%

150%

200%

250%

300%

350%

400%

450%


In vivo screening for aberrant receptors in primary aldosteronism

• 12 patients 5 APA, 7 IHA vs 8 normals

• Aberrant aldosterone responses in vivo:

increased response to metoclopramide in 11/12

renin-independent upright posture : 5/12

vasopressin: 6/12

LHRH: 3/12

TRH: 1, glucagon: 1

Mixed meal: none


Eur J Endocrinol, 160, 443-451, 2009

Dépistage in vitro de récepteurs aberrants dans l’AP


Eur J Endocrinol, 160, 443-451, 2009

R Ectopique Récepteur

eutopique

surexprimé

Récepteur

eutopique

surexprimé

Catéthérisme des veines surrénaliennes au CHUM

Basal Post-ACTH

Rightleft

Leftright

64

16

4

1

4

16

64Ald

oste

ron

e/C

ort

iso

l Ra

tios

Basal Post-ACTH

Rightleft

Leftright

64

16

4

1

4

16

64

Basal Post-ACTH

Rightleft

Leftright

64

16

4

1

4

16

64

Right

Bilateral

Left

Dominant side

Differences of lateralization patterns between basal (mean) and post-ACTH (peak) AVSbased on cortisol-corrected aldosterone ratios (dominant/contralateral side)



Régulation aberrante de la sécrétion de l’aldostérone

ACTHR

Serotonin R4

LHCGR

GIPR

Gs

AC

ATP

cAMP

Gs

AC

Aldosterone

Modified from Choi M et al Science 331: 768, 2011

Zona glomerulosa cell

cAMP

Eutopic

receptors

Ectopic

receptors

GnRHR

TSHR

ADRB

Hypothèse d’événements séquentiels dans le développement de l’AP

Normal Early IHA Bilateral nodular IHA

Embryonal

/germline

GPCR*/

KCNJ5

Sustained

GPCR*/

other

APA with adjacent

hyperplasia

Bilateral IHA with

dominant nodule one side APA with normal

adjacent adrenal

Somatic mutation: KCNJ5 or aberrant GPCR or β-catenin or other

IHA: 60-70% of PA

APA: 30-40% of PA

~15%

APA ~25%

APA

~60%

APA

Traitement de l’hyperaldostéronisme primaire

Objectifs

Moyens

1ère étape

- Normaliser l’HTA

- Normaliser le K+

- Inverser l’excès de risque cardio-vasculaire

- Normaliser la concentration

d’aldostérone

- Bloquer le récepteur

minéralocorticoïde

- Traitements symptomatiques

Diagnostic étiologique:

-Hyperaldostéronisme familial de type1

-Hypersécrétion unilatérale

-Hypersécrétion bilatérale

-Chirurgie

-Inhibiteurs du récepteur

minéralocorticoïde

-Antihypertenseurs et

correction de l’hypoK

-Glucocorticoïdes

-Chirurgie

-Traitement médical

Chirurgie pour l’AP

• Sourced’aldostérone unilatérale ou

gradient élevé du côté dominant

• Approche laparoscopique

• Surrénalectomie vs adénomectomie

• Cout-efficicacité chirurgie >

traitement médical

• K+ normalisé: ≥ 98%

• PA améliorée: ≥ 85%

• PA normalisée: 30-45%

Persistance de HTA post opératoire

Histoire familiale HTA (>2)

HTA de longue date

≥ 3 antihypertenseurs

Patients plus agés

Ratio AR peu élevé

Aldostéronme urinaire peu élevée

Hyperplasie adjacente et bilatérale ?

Sawka A et al Ann Intern Med. 135:258-61 2001

Traitement médical de l’AP

Spironolactone (antagoniste MR/AR)

• 12.5 mg/jour (homme) ad

200 mg/jr (femmes)

• monitoriser le K+ regulièrement

• gynécomastie/impuissance: relié à la dose

Eplérénone (antagoniste MR)

• 25 mg BID ad 100 mg jour

• coût plus élevé, moins puissant

• pas d’effets anti-androgénique

Traitement médical à long-terme de l’AP

Amiloride (antagoniste ENaC)

5 mg ad 20 mg die

monitoriser K+ régulièrement

ne bloque pas les effets CV de l’aldostérone

Autres médicaments

anticalciques

anti AT-1R dans IHA: monitoring K+

suppléments de potassium: avec prudence

Récepteurs hormonaux aberrants dans l’AP

Potentiel thérapeutique ciblé dans IHA

Récepteur aberrant

GIPR

Adrénergique-b

LHCGR/GNRHR

AVPR1

HTR4

AGT1R

TSHR

Thérapie possible

agonistes SST/bloqueurs GIPR

b-bloqueurs

analogues GnRH

antagonist AVPR1A

antagoniste HTR4

antagonist AGTR1

L-thyroxine

RÉSUMÉ

1) L’aldostéronisme primaire est la cause la plus fréquente

d’hypertension secondaire et devrait être identifiée en

raison de son risque cardiovasculaire accru

2) Son dépistage par le ratio aldostérone/rénine doit être

conduit dans les populations à haut risque: HTA

résistante, incidentalomes det HTA, jeunes patients

avec complicatins CV, histoire familiale d’AP

3) Un ratio A/R élevé doit être confirmé, et si positif evalué

par un CT scan surrénalien sans contraste

RÉSUMÉ

4) Un catéthérisme des veines surrénaliennes est

indiqué pour planifier un traitement chirurgical

5) Une surrénalectomie unilatérale laparoscopique

est le traitement de choix dans les cas avec

source latéralisée d’aldostéronome

6) Une thérapie médicale avec

spironolactone/eplérénone, amiloride,

potassium, AT1 blocqueurs, ou autre anti HTA

est preférée chez les patientsavec hyperplasie

bilatérale idiopathique

Remerciements

Co-investigateurs

Isabelle Bourdeau

Pavel Hamet

Johanne Tremblay

Laboratoire Livia Mermejo Antoine Lampron

Tania Mazzuco

Solange Grunenwald

Sylvie Oble

M H Soares Costa

Collaborateurs

Jennifer Ahlan

Emilie D’Aoust

Ariane Godbout

J-M Boutin

Pierre D’Amour

Shirley Ferguson

Sylvie Blaquière

Chantal Dejou

Philippe Arjane

Walter Schurch

Pierre Larochelle

CHUM Autres centres

Hervé Lefebvre

Franco Mantero

William E Rainey

Martin Reincke

Financement

Canadian Institutes

of Health Research

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