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Les hormones et la MTEV Les nouveaux anticoagulants

Dr V. Mathieux

Les hormones (le stress et les désagréments qu’elles induisent chez les prescripteurs, surtout quand la presse s’en mêle)

Dr V. Mathieux

Nous pensions à un sujet double Pilule en 2013, la position de l’hématologue Quid des « 4° » génération ? Avant de prescrire Quelle anamnèse , avec quelles limites ? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires , chez qui ? Que penser des pilules aux oestrogènes naturels ? Pourquoi pas des pilules à base de progestatifs seuls à toutes ? Recommandations post phlébite Quelle pilule en post partum ? Pradaxa Xarelto Quelle population va les utiliser ? Rencontre avec le gynécologue.. Quelles interférences avec la chirurgie ? Comment les gérer ? préop post op En cours de grossesse ?

Pilule en 2013, la position de l’hématologue BMJ 2011: EMA demande review de Danish National cohort Risque de première TVP chez toutes femmes de 19-45 ans = 1,2 millions de femmes 4246 MTEV(2847 prouvées)/8 millions années-patientes Exclusion: - Femmes enceintes - FIV - ATE veineux ou artériel - Cancer - TH connu - HRT, ovariectomie

Groupe NON User: 3,7 MTEV/an (mettre table 2)

Pilule en 2013, la position de l’hématologue BMJ 2011: EMA demande review de Danish National cohort RR de MTEV (95%IC) avec *: 30-40 µg d’EE par rapport à NON USER ou à EE + LEVO

Référence LEVONORGESTREL* DESOGESTREL* GESTODENE* DROSPIRENONE* Ciprotérone acétate

NON USER 2,9 (2,2-3,8) 6,6 (5,6-7,8) 6,2 (5,6-7,0) 6,4 (5,4-7,5) 6-7

LEVO* 2,2 (1,7-3,0) 2,1 (1,6-2,8) 2,1 (1,6-2,8) 2

3° génération doublent le risque de MTEV et ce risque arrive à 10/10000 femmes/an Donc 2000 femmes devraient switcher de COOP3 à COOP2 pour éviter 1 MTEV/an

Doses d’EE - > 50 µg: ne se fait plus - 20-30 µg: bonne dose - <20 µg : aucun intérêt en terme de VTE

THS: entre COOP 2 et 3 dans l’absolu mais augmente avec l’âge de la patiente PPP: n’augmentent pas le risque Implants progestatifs: Caution Anneau: Caution

RR

COOP 2° 2,2-3,6

COOP 3° 3,3-7,3

COOP “4°” (Dropspir.) 4,0-6,3

Cyprotérone ac. 6,8 (surévalué)

Minipill Lévo 0,6

Minipill déso 1,1

AF Jacobsen, Best Pract&Res Clin Haematol, 2012

Avant de prescrire Quelle anamnèse , avec quelles limites ? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires , chez qui ?

Règle INAMI valable Recherche de TH autorisée si TVP/EP < 45 ans OU Si TVP/EP récidivantes dans famille < 55 ans OU Si CIVD (rien à voir…) Anamnèse personnelle et familiale = très bonne indication

Avant de prescrire Quelle anamnèse , avec quelles limites ? Influence de l examen clinique ( varice, OMI gauche) Quels examens complémentaires , chez qui ?

ANAMNESE: - Tout épisode de TVP/EP documenté - Liste des situations à risque (chir, plâtre, grossesse) - Anamnèse familiale - TH familiale connue

Si doute: mesure circonférence mollets ou doppler veineux 2 MI recherche de séquelles de TVP) ou scinti pour séquelle d’EP Varices: bof (contexte familial, BMI patiente,….)


Que penser des pilules aux oestrogènes naturels ? coop?? THS: transcutané n’augmente pas le risque de MTEV Pourquoi pas des pilules à base de progestatifs seuls à toutes ? Moins physio? Moins save sur le plan obstétrical Recommandations post phlébite Oestrogènes per os exclus


Recommandations Oestrogènes per os exclus - Si antécédent personnel de TVP - Si TH lourde: déficit en AT, PC ou PS ou Homozygotes - si TH modérée: FVL +/- ou FII +/- avec ATVfamille ++++ >>> passer à PPP ou DIU >>> évaluer nécessité de THS: si oui: oestro transcut Pour les patientes qui ont FVL ou FII hétérozygote, sans épisode personnel ni familial sévère et surtout répété, pas de CI ABSOLUE même si la prudence s’impose


Quelle pilule en post partum ? MTEV complique 0,5 à 2,2 grossesses/1000 T1<T2<T3=pp 3 premières semaines pp mais jusque 12 semaines pp, le risque est majoré >>> reprendre COOP après 12 semaines pp et pas avant

FR de MTEV Pdt la grossesse: - Grossesse après PMA - Grossesse gémellaire - BMI > 25 kg/m² + immobilisation > 1 sem - Tabac 10-30 cig/j


FR de MTEV en PP (ACCP 2012) • 1 FR Majeur OU 2 FR Mineurs -Infection pp Grossesse gémellaire -Immobilisation stricte > 1 sem Tabac > 10 cig/j Hémorragie pp avec chir ou transfu Hémorr pp > 1 L Antécédent de TVP BMI > 30 Prééclampsie ET RCIU Prééclampsie OU RCIU TH sévère TH modérée LED, malfo card, sickle cell anemia • Si 1 FRM ou 2 frm, risque de TVP pp devient sup à 3% • Penser à hbpm préventive 20 à 40 jours pp • COOP à reprendre après 12 semaines pp


Conclusions partie 1 • MTEV reste majorée sous COOP et THS • MTEV ne constitue pas une contre-indication absolue pour

autant • Cibler les patientes pour qui les œstrogènes oraux sont

interdits • Un antécédent de TVP les exclut de facto • Prophylaxie anti-thrombotique en pp est recommandée

dans certaines situations • Reprendre COOP > 12 sem

Si TVP/EP, NOACs arrivent…..

• 4 hbpm sur le marché: • Injection sc • Doses à adapter au poids • Doses différentes selon prévention ou R/ • TIH

• 3 AVK • Fenêtre thérapeutique étroite • Interractions médic et alimentaires • Monitoring via INR

• 4 hbpm sur le marché: • Clexane (60-80 ml; 100-150 ml) • Innohep(3500-4500 U; 175 U/kg) • Fraxiparine (0,4-0,6-0,8 ml) Fraxodi (0,6-0,8-1 ml) • Fragmin

• 3 AVK • Sintrom (1/2 vie 48h)

• Marevan et Marcoumar (1/2 vie 5 j)

Situation actuelle:

1/ HBPM: • usage courant, • Sous-cutanée • Action rapide en 2-4h, • doses connues, • EI minimes et rares, • TIH encore plus rare. • Switch de l’une à l’autre sans état d’âme. • Evaluation possible. • Arrêt avant chirurgie aisé. • Antidote existe. • Doses préventives ET curatives

Situation actuelle: .

2/ AVK: • longue expérience, peu couteux • Pas de lien aver IR • 5-7 jours de charge, • équilibre souvent atteint, • Sinon penser Marevan et Marcoumar • temps en consultation (interactions

médicamenteuses et alimentaires). • Switch avant chirurgie bien codifié. • On sait ce qu’on fait (66% entre 2-3 INR) • Antidote existe. • PAS de doses préventives

Caractéristiques des NOACs:

- Synthétiques - Inhibiteurs directs - Per os - Doses fixes - Sans contrôles bio - Pas de lien avec régime alimentaire - Moins d’interactions médicamenteuses que les AVK - Fenêtre thérapeutique large - Courte durée d’action - Pas d’antidote - Doses préventives ET curatives

NOACs: site d’action

HNF / AT

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXa VIIIa

Va

II

Fibrine Fibrinogene

HBPM / AT

rivaroxaban (Xarelto®)

apixaban (Eliquis®)

AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005

AVK

dabigatran (Pradaxa®)

Arixtra® / AT

Dabigatran

= Pradaxa®

Boehringer Ingelheim

Rivaroxaban

= Xarelto®

Bayer Pharma

Apixaban

= Eliquis®

BMS / Pfizer

Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa

Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour

Biodisponibilité 6,5% pro-drogue:

dabigatran etexilate

> 80% 66%

Délai d’action 2 h 2-4 h 2 h

Demi-vie 12-14 h 9-13 h 8-15 h

Elimination rénale 80% 33%, 33% inactif, 33% bile 25%

Interactions

médicamenteuses

P-glycoprotéine CYP 3A4

P-glycoprotéine

CYP 3A4

P-glycoprotéine

Fixation protéique 35% 95% 87%

Antidote non non non

Etudes RELY Rocket-AF Aristotle

EN PRATIQUE • 4 types d’études réalisées sur les NOACs:

1. Études de prévention de la TVP en post-op Orthopédique 2. Etudes en prévention des Stroke dans la FA non valvulaire 3. Etudes en traitement de la TVP proximale et de l’EP 4. Etudes en prévention de la TVP en medicine interne

EN PRATIQUE • 4 types d’études réalisées sur les NOACs:

1. Études de prévention de la TVP en post-op Orthopédique 2. Etudes en prévention des Stroke dans la FA non valvulaire 3. Etudes en traitement de la TVP proximale et de l’EP 4. Etudes en prévention de la TVP en medicine interne

• Au quotidien en gynécologie 1. …. 2. Patientes en FA, sous NOACs (et contexte chir, hémorr) 3. Traitement en cours ou à débuter, GROSSESSE et

allaitement EXCLUS 4. ….

Etude AVERROES: apixaban versus aspirine Chez des patients avec FA, éligibles mais non traités par AVK

Apixaban 5 mg x2 versus aspirine (81-324 mg)

EINSTEIN PE: study design

Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study

Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted before

study entry

88 primary efficacy outcomes needed

Non-inferiority margin: 2.0

Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months

15 mg bid

Rivaroxaban

Day 1 Day 21

Enoxaparin bid for at least 5 days,

plus VKA INR 2.5 (range 2.0–3.0)

20 mg od N=4833

Rivaroxaban

R Objectively confirmed PE ± DVT

30-day post-study treatment

period

Primary efficacy outcome: first recurrent VTE

Principal safety outcome: first major or nonmajor clinically relevant bleeding

4,7% of

active

cancer

EINSTEIN PE: principal safety outcome –

major or non-major clinically relevant bleeding

Rivaroxaban

n/N (%)

Enoxaparin/VKA

n/N (%)

HR (95% CI)

p-value

249/2412

(10.3)

274/2405

(11.4)

0.90 (0.76–1.07)

p=0.23

Safety population

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

15 14

10

13 12 11

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Number of patients at risk

Rivaroxaban 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313

Enoxaparin/VKA 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251

Time to event (days)

Rivaroxaban

N=2412

Enoxaparin/VKA

N=2405

Cu

mu

lati

ve e

ven

t ra

te (

%)

Safety population

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

0.5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Cu

mu

lati

ve e

ven

t ra

te (

%)

Time to event (days)

Rivaroxaban

N=2412

Enoxaparin/VKA

N=2405

Number of patients at risk

Rivaroxaban 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350

Enoxaparin/VKA 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278

EINSTEIN PE: major bleeding

Rivaroxaban

n/N (%)

Enoxaparin/VKA

n/N (%)

HR (95% CI)

p-value

26/2412

(1.1)

52/2405

(2.2)

0.49 (0.31–0.79)

p=0.0032

Traitement TVP proximale (INAMI)

Seul Xarelto est remboursé depuis 01/2013 Nouvelle TVP Durée de traitement max: 12 mois Modalité: 15 mg 2x/j pdt 21 j puis 20 mg/j Pas de remboursement si: - Instable sous AVK - AVK au long cours (que faire dans 1 an?) - TVS - EP seule - Mêmes CI que les AVK (ça fait saigner aussi)

D’un point de vue gynéco • Quelle caractéristiques pour quel produit? • Peut-on ou doit-on l’arrêter?

• Avant chirurgie • Avant chimio • Si saigne

• Quand l’arrêter? • Quel antidote? • Quels test biologiques • Interactions médicamenteuses

3 NOACS sur le marché Belge

Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Dosage 75 mg

110 mg

150 mg

10 mg

15 mg

20 mg

2,5 mg

5 mg

Prévention de l’AVC et embolie systémique dans la FA non valvulaire avec 1 FR ou plus

- 2*1/j

§

2*1/j

1/j

1/j

Prévention TVP post PTH/G 1*2/j§

1*2/j 1/j 2*1/j

Traitement TVP et Prévention récidives

2*1/j pdt 21j puis 1/j

1/j

Prévention TVP médical ill p. 1/j

§: âgés, Cl créat 30-50, Amiodarone

CI si patient peédiatrique, onco, valvulaire, prévention hors PTH et PTG

Dabigatran

= Pradaxa®

Boehringer Ingelheim

Rivaroxaban

= Xarelto®

Bayer Pharma

Apixaban

= Eliquis®

BMS / Pfizer

Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa

Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour

Biodisponibilité 6,5% pro-drogue:

dabigatran etexilate

> 80% 66%

Délai d’action 2 h 2-4 h 2 h

Demi-vie 12-14 h 9-13 h 8-15 h

Elimination rénale 80% 33%, 33% inactif, 33% bile 25%

Interactions

médicamenteuses

P-glycoprotéine CYP 3A4

P-glycoprotéine

CYP 3A4

P-glycoprotéine

Fixation protéique 35% 95% 87%

Antidote non non non

Etudes RELY Rocket-AF Aristotle

Attitude périopératoire

DABIGATRAN

RIVAROXABAN • Si chirurgie mineure: stop 18 à 24h pré-op • Si chirurgie à risque hémorragique majeur: stop 48h pré-op

minimum • Procédures urgentes à postposer si possible de 24h • Péridurale non recommandée

Drug interactions: dabigatran

• Inhibiteurs GP • Quinidine • Amiodarone (+50-60%) • Vérapamil • Clarithromycine

• Inducteurs GP • Rifampicine, Carbamazepine, millepertuis (à

éviter)

• Substrat GP • Kétonazole (CI)

Drug interactions: rivaroxaban

• Substrat GP et Cyt 3A4 • Kétonazole (CI)> Fluconazole, Clarithro, ritonavir

• Inducteurs GP • Rifampicine, Carbamazepine, millepertuis (à éviter)

Influence sur les tests de coagulation

Situations cliniques particulières pouvant nécessiter une étude de la coagulation

• Atteinte / insuffisance rénale

• Compliance

• Interactions médicamenteuses

• Récidive ou hémorragie

• Acte invasif urgent

Quasi certitude que chirurgie autorisée si

• TT normalisé après arrêt du Dabigatran

• TQ normalisé après l’arrêt du Rivaroxaban

• Attention à prévenir le labo: sinon conclura à un LAC

Diapo: Marc Chatelain

Importance du moment de prélèvement

• Au moment de l’activité anticoagulante maximale (± 3 heures)

Cmax

• Avant une nouvelle prise orale du médicament

Cres

• A un autre moment

difficulté de l’interprétation des résultats


Conclusions laboratoire

• Importance du délai entre la prise médicamenteuse et le prélèvement sanguin

• Faire test si – Saigne

– Thrombose

– Doute sur compliance

– Pré-op urgent

– Le matin d’un intervention hémorragique

– PAS dans le but d’adapter la dose

• PAR CONTRE, suivi de la fonction rénale surtout chez les patients plus âgés (50% des NOACs users)


Indication Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Dosage 75 mg

110 mg

150 mg

10 mg

15 mg

20 mg

2,5 mg

5 mg

Prévention de l’AVC et embolie systémique dans la FA non valvulaire avec 1 FR ou plus

- 2*1/j

§

2*1/j

1/j

1/j

2*1/j

2*1/j

Prévention TVP post PTH/G et médical 1*2/j§ 1*2/j 1/j 2*1/j

Traitement TVP et Prévention récidives

2*1/j pdt 21j puis 1/j

1/j

§: âgés, Cl créat 30-50, Amiodarone

Posologie et ½ vie

Pharmacodynamique Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Elimination si Cl créat > 80 ml/min 8,3h 13,8h 7,6h 50-79 8,7h 16,6h 7,3h 30-49 9h 18,7h 17,6h <30 9h 27,5h 17,3h

Switch AVK vers NOACs

• Pas indiqué si • INR stable • RGO, dyspepsie • IR • Patients coronariens (srt Dabigatran) • Problème de compliance

• Indiqué si INR non atteint • Stop AVK et start Dabigatran dès que INR < 2 et

Rivaroxaban dès que INR < 3. • Relais NOACs vers AVK

• si Cl créat > 50 ml/min, start AVK J-3 • si Cl créat 30-50ml/min, start AVK J-2 • Stop NOACs dès que INR >1,9 • Premier INR fiable 48 h après arrêt Dabigatran et 24

h après arrêt du Rivaroxaban

Conclusion • NOACs incontournables • Se positionnent avantageusement par rapport aux AVK • Etudes sponsorisées par les firmes • Etudes reflètent assez mal le quotidien: cibler les patients

NOACs (plus jeunes srt en TVP, FA non valvulaire, non néoplasique, CHADs faible sauf Rocket, exclusions multiples) • Maladie de jeunesse (EMA reçoit SAE et DEI) • AVK et HBPM ne sont pas (encore) morts (valves, IR,

patients habitués)

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