1

Académie d’Orléans –Tours Université François-Rabelais

FACULTÉ DE MÉDECINE DE TOURS Année 2016 N°

Thèse

pour le

DOCTORAT EN MÉDECINE

Diplôme d’État

Par

HERMETET Coralie

Née le 20 février 1989 à DREUX

Présentée et soutenue publiquement le

10 mai 2016

Parcours de soins des patients atteints d’hépatite C chronique

Jury Président de Jury : Monsieur le Professeur Emmanuel RUSCH Membres du jury : Monsieur le Docteur Louis D’ALTEROCHE Monsieur le Docteur Jean-Claude DESENCLOS Monsieur le Docteur Frédéric DUBOIS Monsieur le Professeur Alain GOUDEAU Madame le Docteur Leslie GRAMMATICO-GUILLON Monsieur le Professeur Philippe ROINGEARD Monsieur le Docteur Bernard ROYER

2

3

4

5

6

SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté,

de mes chers condisciples

et selon la tradition d’Hippocrate,

je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur

et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,

et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux

ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas

à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,

je rendrai à leurs enfants

l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime

si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d’opprobre

et méprisé de mes confrères

si j’y manque.

RÉSUMÉ (accepté en communication orale aux JNI 2016 et ADELF-EPITER 2016)

7

Parcours de soins des patients atteints d’hépatite C chronique

Introduction : Le parcours de soin (PS) spécifique aux patients infectés par le Virus de

l'Hépatite C (VHC) va du dépistage au traitement. Cependant, une étude américaine a

récemment montré que beaucoup de patients n’entraient pas dans le PS. Le but de cette étude

longitudinale était d'évaluer le PS des patients infectés par le VHC en France depuis les

premiers traitements jusqu’à l’arrivée des thérapeutiques innovantes.

Matériel et Méthodes : Une cohorte a été construite dans un institut de santé français, incluant

tous les sujets réalisant un examen de santé avec dépistage du VHC entre 1993 et 2013, soit

12,993 sérologies. L'infection VHC chronique était définie par la présence d’ARN viral dans

le sérum. Les étapes du PS étaient définies par : 1-dépistage VHC; 2-confirmation VHC

chronique; 3-consultation spécialiste; 4-instauration traitement. Une description du PS a

d'abord été menée, puis une identification des facteurs de succès (Étape 3 ou 4) par analyse

multivariée de Cox, calculant des Hazard Ratios (HR) et leur intervalle de confiance (IC95%).

Résultats : Parmi les 417 patients inclus, 405 avaient une infection chronique : sexe ratio 1,4,

âge moyen 38,5 ans (étendue 11-79 ans), 55 % d'usagers de drogues intraveineuses, 29 % de

précaires. Parmi les 379 patients (91 %) ayant une consultation spécialisée, 179 (43 %)

recevaient un traitement. Les facteurs associés à l’entrée dans le PS étaient : dépistage après

1997 (HR 2.0, IC95% 1,4-2,9), âge > 45 (HR 1,5, IC95% 1,02-2,3), absence de cancer (HR 6,7,

IC95% 1,6-27,9) et la motivation du patient et du docteur au traitement. D'autres comorbidités

comme la dépression n’étaient pas associées au PS.

Discussion/conclusion : Ce panorama des 20 dernières années du PS des patients VHC

chronique en France a montré un nombre important de patients accédant au traitement

antiviral. Ce nombre devra s'améliorer, notamment grâce à l’efficacité des antiviraux d’action

directe.

Mots-clés : hépatite C ; cohorte ; parcours de soin ABSTRACT (accepté en communication affichée à l’ICAAC 2016)

8

Hepatitis C in France: a 20-year cohort study

Background: Hepatitis C virus (HCV)-infected patients require a specific continuum of care

(CoC) from HCV screening to treatment. However, many patients do not move through the

CoC. We assessed the CoC of HCV infected patients in France in a longitudinal study.

Methods: A cohort study of subjects undergoing a preventive consultation in one French

regional medical examination centre from 1993 to 2013 was built, providing 12,993 HCV

screenings. Patients were considered HCV-infected if HCV RNA was detected in serum. The

HCV CoC was described as followed: Stage 1- HCV screening; Stage 2- HCV RNA infection

confirmation; Stage 3- continuing care; Stage 4- antiviral treatment. A description of HCV

CoC was first conducted and Cox multivariate analysis was performed to identify factors

favoring CoC, defined as at least one course of antiviral treatment, calculating Hazard Ratios

(HR) and their confident intervals at 95% [95%CI].

Results: In total, 12,993 HCV tests were performed and 478 outpatients were found to be

HCV-seropositive. We included 417 seropositive patients, after excluding false positives and

patients lost to follow-up. The baseline characteristics of the patients were: sex ratio (M/F)

1.4; mean age 38.5 years; intravenous drug use (IDU) in 55%; 28% of precarious situations.

Antiviral treatment was initiated for 179 (42.9%) of the 379 (90.9%) patients attending

specialist consultations. CoC was associated with screening after 1997 (HR 2.0, 95%CI 1.4-

2.9), age >45 years (HR 1.5, 95%CI 1.02-2.3), patient acceptance of care (HR 9.3, 95%CI

5.4-16.10), specialist motivation for treatment (HR 10.9, 95%CI 7.4-16.0), absence of cancer

(HR 6.7, 95%CI 1.6- 27.9). Other comorbid conditions, such as depression, diabetes mellitus,

associated hepatic diseases, alcohol consumption and IDU, were not associated with CoC.

Conclusions: This 20-year overview of CoC of chronic HCV infection in France showed that

a substantial proportion of patients have access to antiviral treatment. However, this

proportion should be increased, as new direct-acting antiviral drugs are highly effective and

well-tolerated.

Key words: hepatitis C; cohort study; continuum of care; survival model

REMERCIEMENTS : Cadre professionnel

9

À Madame le Docteur Leslie GRAMMATICO-GUILLON, qui a su m’entrainer dans ce

travail et l’a supervisé continuellement de manière très réactive et disponible : merci pour

tout.

À Monsieur le Professeur Emmanuel RUSCH, merci de me soutenir dans ce qui constitue

mon ′réel′ objectif professionnel (au même titre que Leslie d’ailleurs).

À Monsieur le Professeur Philippe ROINGEARD, merci pour votre investissement dans le

suivi des soumissions de l’article… vous croyez plus en ce travail que moi-même (idem).

À Monsieur le Professeur Alain GOUDEAU, merci d’avoir accepté d’être le 3ème PU-PH

pour la soutenance de cette thèse (sans vous nous ne voyions vraiment pas vers qui nous

tourner).

À Monsieur le Docteur Frédéric DUBOIS, merci de m’avoir confié votre « bébé » (vous

aurez remarqué que depuis que nous traversons la route sans vous nous ne nous sommes pas

faits renversés).

À Monsieur le Docteur Bernard ROYER, qui m’a accueillie à l’(UC-)IRSA et m’a épaulée

de son mieux dans ce travail le temps que nous l’avons traité ensemble.

À Monsieur le Docteur Louis d’ALTEROCHE, qui a bien voulu représenter l’hépato

gastroentérologie au sein de ce jury.

À Monsieur le Docteur Jean-Claude DESENCLOS, également investi dans la relecture de

l’article et dont la présence en ce jour fait très plaisir à Leslie (!)

Un grand merci évidemment à toute l’équipe de l’(UC-)IRSA : aux médecins du CES pour

le renseignement des questionnaires lors des EPS, à Mme Fabienne RAKOTOZAFY pour

l’aide et le soutien lors du retour aux dossiers papiers, au service informatique pour

l’extraction des données.

Merci également aux hépatologues du CHRU de Tours pour leur expertise et relecture, ainsi

10

qu’à tous les hépatologues des CHU hors Tours, ambulatoires, et les médecins traitants

pour leur précieuse collaboration à la minimisation des données manquantes et la recherche

des perdus de vue.

Et enfin merci à Christophe GABORIT qui a réussi à nous sortir toutes les analyses

constituant tant cette thèse que l’article, je suis bien placée pour savoir le travail que ça a

demandé.

Cadre privé

Aux membres de ma famille charnelle, avec des remerciements tout particuliers à ceux qui

ont fait l’effort tant de se souvenir de cette date que de se déplacer pour la vivre avec moi.

Aux membres de ma famille spirituelle, dont un certain nombre présents pour cette

soutenance : vous avez été un soutien tout au long de ce travail, plusieurs fois par semaine

pour certains (Pro. 17:17, 18:24).

Et comme je crois savoir que l’on garde le meilleur pour la fin : je Te remercie de m’avoir

trouvée (Jn 6:44), de ne m’avoir jamais abandonnée, et j’espère que je Te prouverai jusqu’à la

fin de ma course que Tu as eu raison de voir en moi quelque chose qui ne soit pas totalement

irrécupérable, mais digne de faire partie de Tes « compagnons de travail » pour le temps qu’il

reste (1 Cor. 3:9).

11

SOMMAIRE

INTRODUCTION…………………………………………………………………..………12

MATÉRIEL & MÉTHODES ................................................................................................ 15

1. Population de l'étude ........................................................................................................ 15

2. Variable dépendante ......................................................................................................... 16

3. Variables recueillies ......................................................................................................... 17

4. Analyses statistiques ........................................................................................................ 18

4.1. Population ................................................................................................................. 18

4.2. Analyse de survie ...................................................................................................... 19

5. Éthique…………………………………………………………………………………..20

RÉSULTATS ........................................................................................................................... 21

1. Caractéristiques des patients ............................................................................................ 21

2. Étude des différentes périodes ......................................................................................... 23

3. Étude des parcours de soin ............................................................................................... 27

3.1. Recours au spécialiste ............................................................................................... 27

3.2. Recours au traitement ............................................................................................... 29

4. Étude de survie ................................................................................................................. 31

4.1. Courbes de Kaplan Meier ......................................................................................... 31

4.2. Analyse de Cox ......................................................................................................... 33

DISCUSSION ......................................................................................................................... 34

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 39

ANNEXES .............................................................................................................................. 44

Annexe 1: Parcours EPS IRSA………………………………………………..……………43

Annexe 2: Représentations graphiques des temps de recours moyens après dépistage…….44

Annexe 3: Article pour soumission à MEDICINE (mars 2016)……………………………46

Annexe 4: Présentation en congrès……………………………………………………..…..78

12

INTRODUCTION

L'infection à virus de l'hépatite C (VHC) se trouve aujourd'hui à un tournant décisif de son

histoire (1–4). Découvert en 1989, ce virus toucherait à ce jour 180 millions de personnes

dans le monde dont environ 250 000 en France, de tous milieux sociaux (5). Il est estimé que

70 à 80 % des personnes contaminées non traitées développeront une forme chronique de la

maladie (6–8), notamment cirrhose et carcinome hépatocellulaire (CHC) pourvoyeurs d'une

morbi-mortalité élevée. Cependant, cette infection bénéficie depuis le début des années 1990

de tests de dépistage et de traitements (9–11), ainsi que d'une mobilisation de tous les acteurs

de la filière de soin : médecins généralistes et spécialistes, infirmières, pharmaciens,

psychologues, associations de patients, au travers de plans nationaux d'envergure (en 1999-

2002, 2002-2005 et 2009-2012 (12–14)). En France, l'infection dûe à ce « silent killer » (liée

principalement à l’usage de drogues intraveineuses ou nasales (UDI) et aux transfusions

antérieures à 1991, mais aussi aux actes de soins utilisant du matériel à usage multiple

(15,16)) évoluerait silencieusement chez encore 2 à 5 % de la population générale, porteuse

du virus mais non dépistée (1). Parmi les 80 000 individus environ ne connaissant pas leur

séropositivité en France, une majorité ne réalise pas de dépistage car n'estime pas, ou plus,

appartenir à ces groupes à risque (17–19). En effet, bien que retrouvée dans toutes les

catégories de population, cette infection concerne de façon significativement plus élevée les

populations vulnérables (20,21), au contexte médico-social souvent complexe et pour qui le

soin n'apparait pas comme une priorité : les migrants, les personnes en situation de précarité

sociale, les usagers de drogue, les personnes détenues (21,22). Au vu de cette prévalence

mondiale élevée (180 millions : par comparaison, la prévalence du VIH fin 2013 est estimée à

35 millions de cas à travers le monde selon l'OMS (23)) et de ses conséquences

potentiellement mortelles, l'hépatite C est considérée comme un enjeu mondial de santé

publique, à prendre en compte de façon incontournable par les pouvoirs publics.

Depuis janvier 2014, des traitements innovants ont fait leur entrée dans la thérapeutique du

VHC (24,25). Après l'interféron (IFN) en monothérapie dès le début des années 1990, associé

en bithérapie à la ribavirine (RBV) dès 1998 (forme pégylée de l’IFN dès 2001) puis en

trithérapie avec les inhibiteurs de protéases (IP) de 1ère génération (bocéprévir, télaprévir) en

2012, les nouveaux antiviraux d'action directe (AAD : sofosbuvir, siméprévir, daclatasvir,

lédipasvir) ouvrent une nouvelle ère dans le traitement du VHC en termes de facilité

13

d'administration, de durée de traitement, de tolérance et d'efficacité (1,2,20,26). Les anciennes

thérapies qui nécessitaient des injections hebdomadaires pendant plusieurs mois permettaient

la guérison d'au mieux 75 % des génotypes 1, les plus représentés en France (27–29) au prix

d’effets indésirables lourds, parfois sources de contre-indication dès l’instauration. Avec les

AAD, la guérison est envisageable quel que soit le génotype pour près de 90 % des patients

(24,30,31). L’administration est facilitée en une prise orale par jour, avec des durées de

traitement plus courtes, de 12 à 24 semaines (30,31). Le profil de tolérance semble excellent

(32). Dans un souci de priorisation des indications, liée au coût important de ces médicaments

innovants, nombreux sur le marché, la Haute Autorité de Santé (HAS) n’autorise le traitement

par AAD des patients VHC qu'à partir du stade F2+ du score Métavir de fibrose hépatique

(33) (et pour d’autres indications très précises hors degré de fibrose hépatique : coinfection

VHC-VIH, cryoglobulinémie mixte, lymphome B). Cependant, les objectifs ambitieux du

rapport DHUMEAUX permettent, sous réserve de l'application de ses recommandations,

d'envisager une éradication collective du VHC d'ici à 2030 (19).

Dans ce contexte, en cette époque charnière dans l'histoire du VHC, l'accès des populations au

dépistage et aux filières de prise en charge devient une nécessité impérative, et les failles dans

ce parcours non acceptables. Parmi les conditions indispensables pour éradiquer la maladie,

l'optimisation des filières de soins et l'adaptation de notre organisation devront permettre le

repérage plus précoce des personnes infectées et donc l'élargissement du dépistage (34,35).

Pour atteindre ces conditions, la vulnérabilité sociale et les inégalités d'accès aux soins

devront être prises en compte, particulièrement sur les populations cibles de contamination

actuelle par le VHC connues (36,37) : migrants et usagers de drogue. L'actuel parcours de

soins a montré ses limites, ne permettant pas à tous les malades de débuter une prise en

charge, ce qui sous-tend la volonté de « repenser » les modalités d'action aux différentes

étapes (prévention, dépistage, accompagnement, prise en charge) afin de proposer un parcours

cohérent et accessible. Dans cette optique, le rapport DHUMEAUX préconise une prise en

charge multidisciplinaire dans laquelle la maladie hépatique, mais aussi les comorbidités,

l'environnement familial et les conditions socio-économiques de chaque patient seraient

examinés au moment de réunions de concertation multidisciplinaire afin de statuer sur

indications et modalités de traitement les plus adaptées à chacun (19).

Aujourd'hui, la France se positionne au premier rang au niveau international en termes de

dépistage et de traitement de l'hépatite C malgré de nombreuses difficultés pratiques (avant

tout en matière d'inégalités sociales), grâce aux actions concertées des décideurs politiques et

14

des acteurs de terrain (1,12,26). Mais à l'heure où l'éradication virale collective semble

envisageable, les données épidémiologiques en population générale les plus récentes autour

de l'infection à VHC datent de 2004 et 2007 (36,38). Alors que l'Agence Nationale de

Recherche sur le Sida et les hépatites virales (ANRS) voit l'actualisation de ces données

comme une priorité, les premières étant attendues pour 2016, notre étude propose un

panorama des parcours de soin des personnes atteintes d'Hépatite C Chronique (HCC) avant

2014.

L’objectif principal de l’étude était de décrire l’évolution du parcours de soin entre 1993 et

2013 d’une cohorte de patients infectés, ayant effectué un dépistage du VHC en centre

d’examen de santé et selon les évolutions thérapeutiques. Les objectifs secondaires étaient de

rechercher les facteurs favorisant et limitant l'entrée dans le parcours de soin, et ceux

influençant la mise sous traitement.

15

MATÉRIEL & MÉTHODES

Le parcours de soin (continuum of care, niveaux de recours au soin = NRS) a été défini selon

la méthodologie décrite par Viner et al. (1):

Étape 1 : dépistage par un test anticorps (ELISA),

Étape 2 : recherche ARN viral VHC (PCR) ou à défaut recherche de l’antigène viral

(AgVHC),

Étape 3 : consultation ; au moins une consultation chez un spécialiste sans instauration de

traitement,

Étape 4 : traitement ; au moins un traitement antiviral entrepris.

Les consultants débutaient leur parcours de soin dans la “période” correspondant au 1er

dépistage de leur séropositivité VHC (Étape 1).

L'entrée dans le parcours de prise en charge a été définie au moment de la 1ère consultation

spécialisée (Étape 3).

1. Population de l'étude

L’ensemble des consultants séropositifs pour le VHC ayant bénéficié d’un bilan de santé

assuré par le Centre d'Examens de Santé (CES) de l'Institut inter-Régional pour la SAnté

(IRSA) du département d’Indre et Loire (37) ont été sélectionnés de février 1993 à décembre

2013.

L’IRSA, renommé UC-IRSA depuis janvier 2015 suite au rattachement de l'association à la

Caisse Primaire d’Assurance Maladie (CPAM) avec changement de statut pour celui d'Union

de Caisse (UC), est composé de 11 centres dans le centre-ouest de la France. L'IRSA est

historiquement une association à but non lucratif attachée à différentes missions dont celle

d'être Centre de Prévention et de Santé Publique (CPSP) assurant des consultations de

médecine préventive sous forme d'Examens Périodiques de Santé (EPS) et des actions de

promotion de la santé. L'IRSA offre aux personnes affiliées à l'Assurance Maladie ainsi qu'à

leurs ayant-droits (conjoint, enfant dès 6 ans) des EPS gratuits par invitations envoyées au

domicile de l'assuré social (39). Sur la période d’étude, il y a eu environ 1 450 000 EPS, dont

274 510 dans le 37. Notre étude s'est restreinte aux sujets ayant passé leur EPS à l'IRSA

d'Indre-et-Loire (CES 37) dans un souci de faisabilité de l'étude et de minimisation des

16

données manquantes.

Un consultant est considéré comme suspect de séropositivité pour le VHC lors de l’EPS si les

ALAT sont supérieures à 1,2 fois la normale (1,2N), après pondération selon l'âge et le sexe

(40,41). La mesure est effectuée lors de la 1ère prise de sang (PDS). Si les ALAT mesurées

sont supérieures à 1,2N, un 1er test de dépistage sérologique par ELISA (Enzyme Linked

ImmunoSorbent Assay) est réalisé (le test pratiqué était fonction de l’évolution des tests

disponibles et recommandations en vigueur durant les 20 ans de recueil des données). En cas

de positivité, un second test, le Radio-ImmunoBlotting Assay (RIBA) est pratiqué sur une

deuxième PDS pour confirmer la séropositivité en permettant d’éliminer les faux positifs à

l'ELISA. Ainsi, dans notre enquête, les consultants ayant tests ELISA et RIBA positifs

entraient dans le NRS (Étape 1 NRS).

La séropositivité pour l'hépatite C pouvait être recherchée lors d’une seconde étape de l’EPS :

la consultation médicale réalisée après retour des analyses sanguines (Annexe 1). En effet, la

consultation à l’IRSA se décompose en deux temps ; un temps avec PDS puis un second

temps quelques jours après cette PDS où le consultant revient pour une consultation

paramédicale et médicale : mesure des biométries et des constantes, ECG, examen de la vue et

de l'audition par l’infirmier. L’interrogatoire recherche des facteurs de risque de contamination

par le VHC dans les antécédents médicaux personnels (transfusion < 1991, usage de drogues

intraveineuses ou intranasales récent ou passé (UDI), « autres » (entourage VHC+, né(e) de

mère VHC+, actes de soins < 1997, greffes < 1992). Une seconde sérologie peut être réalisée

si un ou plusieurs facteurs de risque sont retrouvés. Conjointement au RIBA, un dosage de

l'antigène (Ag) du VHC permet de retrouver les consultants virémiques (Ag+ ; Étape 2 NRS)

par une autre technique (spécificité du centre qui n’est pas réalisée en laboratoire). Les

consultants ayant guéri de leur infection, spontanément ou après traitement, étaient négatifs

(Ag 0).

2. Variable dépendante

Cette enquête a étudié les parcours des patients VHC. L’entrée effective dans le parcours de

prise en charge était définie par au moins une consultation spécialisée après EPS et dépistage

positif HCC ou rappel de séropositivité HCC pour les consultants précédemment dépistés

(Étape 3 NRS).

Le critère de jugement était l’entrée dans le parcours de soin, évalué en variable binaire. Cette

17

entrée dans le parcours a été analysée à deux niveaux : recours à la consultation (NRS 3) ou

recours au traitement (NRS 4). Un consultant dépisté et confirmé (NRS 1) avec une PCR

positive et/ou une antigénémie détectable (NRS 2) était défini infecté par le virus de l’hépatite

C. La rémission prolongée définie par des PCR successives négatives ≥ 6 mois après la fin du

traitement était considérée comme une guérison (42).

3. Variables recueillies

Chaque consultant ayant accepté l’invitation EPS reçoit à son domicile avec sa

convocation un auto-questionnaire à compléter. Les données recueillies sont : l’âge, le sexe, la

situation socio-économique et familiale, les antécédents médicaux personnels et familiaux,

des données d’hygiène de vie (consommation d’alcool, tabac et drogues, sport, alimentation).

L’auto-questionnaire est remis à l’IRSA lors du premier rendez-vous pour la première PDS.

Lors du rendez-vous médical, un second questionnaire était rempli par le médecin du CES

avec le consultant. Ce questionnaire était également envoyé au médecin traitant pour

consolider les données et limiter les données manquantes. Les variables collectées étaient : les

données socio-démographiques (âge et sexe), la connaissance de la séropositivité (Oui/Non),

date et modalités de découverte si connue préalablement à l'EPS (antécédent à risque, bilan

hépatique perturbé, signes cliniques, bilan systématique y compris lors des dons du sang), le

mode de contamination (UDI, transfusion < 1991, « autre » dont entourage VHC+) et le NRS

(consultation d'un spécialiste (date), réalisation d'examens complémentaires et si oui natures,

dates et résultats, instauration d'un traitement (date) ou motif en cas de non instauration). Les

différents motifs de non instauration de traitement ont été regroupés en deux catégories :

- Motifs « médicaux » contenant les motifs renseignés « traitement non nécessaire »,

« contre-indiqué » et « en attente »,

- Motifs « patient » avec les motifs « refus de traitement », « négligé » et

« consultation spécialisée sans suite ».

Ces invitations à l’EPS ciblent plus particulièrement les populations dites « précaires ». La

précarité d'un individu est établie par différents moyens : calcul du score EPICES (Évaluation

de la Précarité et des Inégalités de santé pour les CES, score sur 100 construit en 1998

composé de 11 questions prenant en compte toutes les dimensions de la précarité : logement,

protection sociale, liens sociaux, hygiène de vie, loisirs) signant une précarité si

score ≥ 30/100 (43)), variable précaire binaire pouvant être renseignée sur le dossier

18

administratif de l'IRSA, ou l’indice de régime affiliant le consultant au RMI, RSA ou

chômage.

Pour les patients dépistés et afin de minimiser les biais d’information liés aux données

manquantes, un retour aux dossiers des patients ayant une consultation ou hospitalisation en

service d'hépatologie du CHRU de Tours a été réalisé [accord CNIL CHRU de Tours

2015_015]. La recherche d’une consultation auprès de leur médecin traitant ou d’un

hépatologue hors CHRU de Tours (hospitalier comme ambulatoire) a été effectuée si absence

de passage au CHRU [accord CNIL n°1739731].

Les périodes de dépistage ont été définies par les différentes « ères » de traitement : les

consultants dépistés entre 1990 et 1997 étaient dans la période monothérapie par IFN (P1), les

dépistés de 1998 à 2013 inclus étaient dans la période bithérapie et trithérapie (IFN-RBV,

voire IP de 1ère génération) (P2).

Les consultants faux positifs à l’ELISA ainsi que les 13 consultants perdus de vue (donnée(s)

biologique(s) manquante(s) = RIBA et/ou AgVHC non renseigné(s), et pour lesquels aucune

information n’a pu être obtenue) ont été exclus de la population d’étude (Figure 1). Ceux

ayant spontanément guéri de leur infection VHC (ELISA et RIBA positifs, Ag 0) n’ont pas

nécessité de recours au soin. La dernière étape du parcours des patients atteints d’HCC était

un traitement débuté (Étape 4 NRS).

La base de données rétrospective présentait une bonne complétude puisque moins de 5 % des

données étaient manquantes pour les variables d’intérêt. Il y avait cependant des différences

entre les variables recueillies : moins de 3 % de données manquantes pour la période, 17 %

pour la précarité (Tableau I).

4. Analyses statistiques

4.1. Population

Une analyse descriptive de la base de données a été réalisée dans un premier temps, avec

description des différentes périodes de traitement et les modalités d’entrée dans le parcours de

prise en charge. Le continuum de soin a été décrit de l’étape 1 à 4 du NRS, globalement et

selon les périodes.

La partie analytique a permis d’identifier les facteurs associés à une entrée dans le parcours

(NRS 3 et NRS 4). La variable dépendante était l’entrée dans le parcours de prise en charge

19

comme définie, NRS 3 puis NRS 4. Les covariables d’intérêt ont été choisies selon la

pertinence clinique et l’exhaustivité des données rétrospectives : sexe et âge (seuil à 45 ans

fixé par une analyse graphique de la répartition des âges au diagnostic), précarité (binaire),

mode de contamination, mode de découverte (surtout « IRSA » et « systématique »), les

comorbidités notifiées (alcoolodépendance, dépression, autre pathologie hépatique -

principalement antécédent de VHB guéri -, troubles thyroïdiens, troubles hématologiques,

troubles cardiovasculaires, troubles psychiatriques ou psychosociaux, risque infectieux, auto-

immunité, troubles neurologiques, diabète et cancer (autres que CHC)), période de

découverte. L’état du patient aux dernières nouvelles correspondait au dernier statut connu des

consultants inclus dans l’enquête. La date de fin d’étude (31-12-2013) a été prise pour les

dernières nouvelles dans une première analyse. Une date de point à 365 jours après la

découverte de la séropositivité a ensuite été prise pour l’accès à la consultation. Ce délai se

justifiait d’une part par les délais réels raisonnables d’obtention d’un rendez-vous auprès d’un

spécialiste, et d’autre part par la prise en compte du délai de prise de rendez-vous auprès du

médecin traitant.

Pour l’accès à la consultation spécialisée, une analyse univariée puis multivariée des facteurs

associés à l’accès à la consultation spécialisée a été réalisée avec détection des variables

significatives à p<0.20. Les variables de sexe et d’âge ont été forcées si nécessaire. L’analyse

multivariée a été conduite avec ces variables retenues dans un modèle de régression

logistique. Les facteurs étaient significativement liés à une entrée dans le parcours si ils

avaient un p<0.05 en analyse multivariée. La même méthodologie a été suivie pour l’accès au

traitement après consultation spécialisée.

4.2. Analyse de survie

Des courbes de Kaplan-Meier ont été construites pour figurer la prise charge des patients dans

le temps entre le dépistage, la consultation spécialisée et l’accès au traitement, globalement et

selon la période de dépistage, l’âge, le sexe. Un modèle de Cox a été utilisé pour identifier les

facteurs associés à des délais allongés entre le dépistage de l’hépatite C et la mise sous

traitement.

20

5. Éthique

Les données étaient saisies dans un tableur EXCEL anonymisé, d'accès restreint et sécurisé

(local fermé à clé, mot de passe [accord CNIL n°1739731]).

L’avis favorable d’un comité d’éthique indépendant a été obtenu en amont de cette étude

[N° projet 2015 013]. Les questionnaires papiers ont été archivés dans des locaux sécurisés de

l’IRSA, et une notice d’information à destination des consultants sélectionnés faisait office de

consentement par non opposition au traitement des données.

21

RÉSULTATS

1. Caractéristiques des patients Sur l’ensemble de la période d’étude, 12 993 demandes de sérologie ont été déclenchées au

CES 37, 718 sont revenues positives à l’ELISA, correspondant à 478 consultants distincts.

Figure 1: Sélection des consultants séropositifs pour le VHC (flow-chart) NRS = niveau de recours au soin, continuum of care

Quatre cent quarante-huit consultants ont pu être définis séropositifs pour le VHC (Figure 1),

dont 31 ayant spontanément guéri de leur infection (RIBA positif, Ag 0). Finalement,

417 consultants ont été inclus pour analyse des parcours de soin des patients infectés par le

virus de l’hépatite C et virémiques.

Non inclus : 261 517 sans demande de sérologie VHC

1 449 291 EPS entre février 1993 et décembre 2013

Non inclus : 1 174 781 hors CES 37

274 510 EPS CES 37

12 993 demandes de sérologie VHC

718 sérologies ELISA positives = 478 consultants

Exclus : - 17 faux positifs à l’ELISA (RIBA nég, Ag 0) - 13 perdus de vue (donnée(s) biologique(s) manquante(s), RIBA et/ou Ag)

ÉTAPE 1 NRS 448 consultants séropositifs VHC

Non inclus : 12 275 sérologies ELISA négatives

22

Les caractéristiques des patients HCC sont reportées dans le Tableau I. Le sexe ratio (SR) était

de 1,4. L’âge moyen de découverte de la séropositivité était de 38,5 ans (médiane 37 ans,

étendue 11-79 ans), et l’âge moyen lors de la sérologie à l’IRSA était de 40,3 ans. La précarité

concernait 29 % des consultants. Le mode de contamination majoritairement retrouvé était

l’UDI (55 %). Le dépistage initial du VHC lors d’un EPS était retrouvé pour plus de la moitié

des consultants (56 %), le deuxième mode de découverte le plus fréquent était un bilan

systématique (17 % : don du sang avant 2002, bilan préopératoire, dépistage IST…). Les

comorbidités les plus fréquentes étaient la dépendance à l’alcool, les pathologies hépatiques

autres que le VHC et le terrain dépressif. On dénombrait 5 patients coinfectés par le VIH.

Tableau I – Caractéristiques des patients hépatite C chronique (HCC), Cohorte IRSA-37, 1993-2013

Caractéristiques des patients

Total P1 P2 p417 (100) 238 (57,1) 167 (40,0)

Sexe Femme 175 (42) 95 (39,9) 75 (44,9) NSHomme 242 (58) 143 (60,1) 92 (55,1)

Âge moyen de découverte (extrêmes) (années) 38,5 (11-79) 35,8 (11-73) 42,3 (19-79) < 0,05

Précarité oui 118 (28,3) 73 (30,6) 43 (25,7) NSnon 229 (54,9) 127 (53,4) 95 (56,9)NR 70 (16,8) 38 (16) 29 (17,4)

Mode de contamination UDI 228 (54,7) 132 (55,4) 89 (53,3) NSTransfusion 87 (20,8) 58 (24,4) 25 (15) < 0,05

mixte 6 (1,4) 3 (1,3) 3 (1,8) NCautre 82 (19,7) 38 (16) 44 (26,3) < 0,05

NR 14 (3,4) 7 (2,9) 6 (3,6) NC

Mode de découverte IRSA 225 (54) 99 (41,6) 126 (75,4) < 0,05systématique 70 (16,8) 53 (22,3) 17 (10,2) < 0,05

BHP 25 (6) 17 (7,1) 7 (4,2) NSATCD à risque 51 (12,2) 38 (16) 11 (6,6) < 0,05

signes cliniques 20 (4,8) 17 (7,1) 3 (1,8) < 0,05NR 26 (6,2) 14 (5,9) 3 (1,8) NC

Comorbidités alcoolo-dépendance 86 (20,6) 50 (21) 35 (21) NSdépression 60 (14,4) 31 (13) 23 (13,8) NS

autre pathologie hépatique 49 (11,8) 29 (12,2) 20 (12) NStroubles thyroïdiens 14 (3,4) 9 (3,8) 5 (3) NS

troubles hématologiques 10 (2,4) 5 (2,1) 5 (3) NStroubles cardiovasculaires 11 (2,6) 8 (3,4) 3 (1,8) NS

troubles psychiatriques ou psychosociaux 15 (3,6) 9 (3,8) 3 (1,8) NSrisque infectieux 10 (2,4) 6 (2,5) 3 (1,8) NS

auto-immunité 6 (1,4) 3 (1,3) 3 (1,8) NStroubles neurologiques 7 (1,7) 3 (1,3) 4 (2,4) NS

diabète 17 (4,1) 9 (3,8) 8 (4,8) NScancer (autre que CHC) 17 (4,1) 10 (4,2) 7 (4,2) NS

NR : non renseignéUDI : usage de drogues intraveineuses ou nasalesBHP : bilan hépatique pertubé ; ATCD : antécédentP1 : 1990-1997 ("IFN") ; P2 : 1998-2013 ("IFN-RBV +/- IP")

Période de dépistageN (%)

23

La répartition des années de découverte de la séropositivité est présentée dans la Figure 2.

Figure 2: Découverte de la séropositivité pour le VHC (N= 461-35 NR = 426), Cohorte IRSA-37, 1993 -2013

La répartition des génotypes viraux renseignés (N=172, 41,3 %) est détaillée dans la Figure 3.

Figure 3: Distribution des génotypes viraux renseignés (N=172), Cohorte IRSA-37, 1993-2013

19901991

19921993

19941995

19961997

19981999

20002001

20022003

20042005

20062007

20082009

20102011

20122013

0

10

20

30

40

50

60

17 1719

29

3634

53

38

44

2724

19

8

13

6 74 5 4 3

8 62 3

Année de découverte VHC+

Effe

ctifs

(N

co

ns

ulta

nts

)

55%

5%

31%

8% 1% 1%

1 (a et b)

2

3

4

5

6

7

24

2. Étude des différentes périodes Parmi les 417 patients inclus dans la population d’étude, 57 % ont été dépistés durant la

première période et 40 % durant la deuxième.

Entre 1993 et 1997, 238 consultants ont été inclus. Près des deux tiers (64 %) sont entrés dans

le parcours de soin, mais seuls 10 % environ d’entre eux ont pu bénéficier d’un traitement

(Figure 4a). Deux cent vingt-huit (96 %) de ces consultants ont poursuivi leur prise en charge

durant la deuxième période, dont 45 % ont été traités (ou re-traités) (Figure 4b).

Entre 1998 et 2013 inclus, 167 consultants ont été inclus. Plus de 90 % sont parvenus au

moins au NRS 3 (consultation), dont 42 % ont pu bénéficier d’au moins un traitement

(NRS 4) (Figure 4c). Il y avait 395 patients ayant une date des dernières nouvelles en P2, près

de 95 % ont eu au moins une consultation spécialisée, et 44 % ont été traités (Figure 4d). Sur

l’ensemble de l’étude, 91 % des consultants ont bénéficié d’au moins une consultation

spécialisée (NRS 3), et 43 % d’au moins un traitement antiviral (Figure 4).

3%6%

48%

43%

Fig 3e

1 : dépistage

2 : confirmation PCR (médecin traitant)

3 : cs spé, non traité

4 : traité

Figure 4: Accès au soin des patients HCC à la fin de la période d’étude (2013.12.31) (N = 417) a Parcours de soin des consultants dépistés entre 1990 et 1997 durant la 1ère période (« IFN ») N = 238 b Parcours de soin des consultants dépistés entre 1990 et 1997 durant la 2ème période (« IFN-RBV-+/-IP ») N = 228 c Parcours de soin des consultants dépistés entre 1998 et 2013 (« IFN-RBV-+/-IP ») N = 167 d Parcours de soin des dépistés en 1ère et 2ème périodes durant la 2ème période (« IFN-RBV-+/-IP ») N = 395

Fig 4a Fig 4b Fig 4c Fig 4d

IRSA (tests sérologiques + AgVHC)

(prescription médecin traitant)

consultation spécialisée, pas de traitement

traitement

25

Parmi les 179 consultants ayant bénéficié d’un traitement (1,4 traitements en moyenne,

médiane = 1, étendue = 1-5), 64,8 % ont obtenu une rémission prolongée dont 95 % en P2

(Tableau II) (valeurs moyenne, médiane et étendue superposables aux

précédentes). Concernant les non traités (NRS 2-3), 43 % ont poursuivi leur suivi, avec le

spécialiste ou leur médecin traitant.

Tableau II – Statut aux dernières nouvelles à la fin de l’enquête

Statut des consultants Total 1ère période seule (1990-1997) 2è période (1998-2013 inclus)

N (%) N (%) N (%)

consultants traités : 179 (42,9)

guérison 116 (64,8) 6 (5,2) 110 (94,8)

non réponse/rechute, suivi 45 (25,2)

non réponse/rechute, sans suite 5 (2,8)

non réponse/rechute, PDV 9 (5,0) 0 9 (100)

décès 4 (2,2) 0 4 (100)

consultants non traités : 238 (57,1)

suivi 102 (42,9)

sans suite 27 (11,3)

négligé 13 (5,5)

PDV 69 (29,0) 10 (14,5) 59 (85,5)

décès 27 (11,3) 0 27 (100)

PDV: perdus de vue

Les patients non guéris ayant une date des dernières nouvelles en fin de période P2 étaient

200 (278 consultants moins 78 censurés) avec 91,5 % au NRS ≥ 3, 51 patients avaient

bénéficié d'au moins un traitement antiviral n’ayant pas abouti à la guérison (Tableau III).

Cent cinquante patients n’avaient pas reçu de premier traitement en 2013, dont près de 60 %

parvenus au NRS 3 considérés par le médecin en situation de « traitement non nécessaire ».

Tableau III – Niveau de recours aux soins des patients non guéris à la fin de l’enquête

statuts N (%)NRS 2 17 (8,5)

Négligence 12 (70,5)Refus de traitement 1 (5,9)

Traitement contre-indiqué 1 (5,9)Traitement non nécessaire 2 (11,8)

Décès 1 (5,9)

NRS 3 133 (66,5)Refus de traitement 11 (8,2)

Traitement contre-indiqué 13 (9,8)Sans suite 13 (9,8)

Traitement non nécessaire 77 (57,9)En attente de traitement 14 (10,5)

Décès 5 (3,8)

NRS 4 50 (25)Non répondeur/rechuteur au traitement 1 36 (72)

2 8 (16)3 1 (2,0)4 2 (4,0)5 1 (2,0)

Décès 2 (4,0)

NRS 2 : dosage de l'AgVHC et/ou recherche ARN par PCRNRS 3 : au moins 1 consultation spécialisteNRS 4 : au moins 1 traitement

26

Tableau IV – Caractéristiques démographiques des patients à chaque étape du parcours de prise en charge VHC selon Viner, Cohorte IRSA d'Indre-et-Loire, entre 1993 et 2013

Les caractéristiques démographiques des patients à chaque NRS sont détaillées Table IV,

suivant le modèle de Viner and al. Tous les consultants de l’IRSA ayant bénéficié d’une part

du dépistage sérologique et d’autre part d’une antigénémie VHC revenue positive, nécessaire

à leur inclusion dans l’étude, aucun patient inclus n’est resté au NRS 1.

La proportion d’hommes était significativement plus élevée parmi la population recevant un

traitement antiviral (p<0.05). Il n’y avait pas de différence selon l’âge dans les différentes

étapes du parcours de prise en charge : la majorité des patients étaient âgés de 45 ans ou

moins lors du 1er dépistage, dans une proportion un peu plus basse au NRS 2, toutefois sans

l’être significativement (61,5 % vs. > 70 %). Absence de différence statistique également pour

la répartition des patients dans les NRS selon la précarité, le mode de contamination ou le

mode de découverte.

1 2 3 4

no n

Ho mme 242 (58) 26 (66,7) 101 (50,8) 115 (64,2)

Femme 175 (42) 13 (33,3) 98 (49,2) 64 (35,8)

≤ 45 ans 303 (72,7) 24 (61,5) 142 (71,4) 137 (76,5)

> 45 ans 102 (24,4) 11 (28,2) 50 (25,1) 41 (22,9)

NR 12 (2,9) 4 (10,3) 7 (3,5) 1 (0,6)

o ui 118 (28,3) 8 (20,5) 54 (27,1) 56 (31,3)

no n 229 (54,9) 27 (69,2) 105 (52,8) 97 (54,2)

NR 70 (16,8) 4 (10,3) 40 (20,1) 26 (14,5)

UDI 228 (54,7) 23 (58,9) 108 (54,3) 97 (54,2)

trans fus io n 87 (20,9) 4 (10,3) 44 (22,1) 39 (21,8)

mixte 6 (1,4) 0 3 (1,5) 3 (1,7)

autre 82 (19,7) 8 (20,5) 39 (19,6) 35 (19,6)

NR 14 (3,3) 4 (10,3) 5 (2,5) 5 (2,7)

IRSA 225 (54) 25 (64,1) 110 (55,3) 90 (50,3)

s ys tématique 70 (16,8) 5 (12,8) 30 (15,1) 35 (19,6)

bilan hépa tique perturbé (BHP ) 25 (6) 0 10 (5) 15 (8,4)

antécédent (ATCD) à ris que 51 (12,2) 4 (10,3) 24 (12,1) 23 (12,8)

s ignes c liniques 20 (4,8) 2 (5,1) 9 (4,5) 9 (5)

NR 26 (6,2) 3 (7,7) 16 (8) 7 (3,9)

NR : no n rens e igné

UDI : usage de drogues intraveineuses ou nasales

C a ra c té ris t ique s dé m o g ra phique sEffe c t if s

to ta ux N = 417

Etapes du parcours de prise en charge VHC

dépis tage s eul N = 0

Entrée dans le parco urs de s o in VHC

p

o ui

do s age AgVHC e t/o u recherche

ARN VHC par P CR N = 39

co ns ulta tio n s péc ia lis ée pas

de tra itement N = 199

tra itement antivira l N = 179

Sexe < 0,05

Age de déco uverte NS

0

0

Mo de de déco uverte NS

P récarité NS

Mo de de co ntamina tio n NS

0

0

0

27

3. Étude des parcours de soin

3.1. Recours au spécialiste

L’analyse du recours au spécialiste par régression logistique sur l’ensemble de la période

d’étude ne retrouvait que la comorbidité « autre pathologie hépatique » significativement liée

à un accès renforcé au NRS 3 (100 % des consultants concernés, avec un intervalle de

confiance à 95 % -IC95%- estimé à 93 % - 100 %). On note cependant que tous les consultants

dépistés sur bilan hépatique perturbé (BHP) ont bénéficié d’au moins une consultation

spécialisée. De même, les femmes, les précaires et les contaminés par risque transfusionnel y

parvenaient un peu plus (Tableau V).

L'analyse de l’accès au soin dans un délai ≤ 365 j retrouvait, en univarié, un accès à la

consultation moins fréquent pour les hommes (OR 0,60, IC95% 0,40-0,91) et plus fréquent

pour les consultants précaires (OR 3,03, IC95% 1,84-4,97), les transfusés (OR 1,67, IC95% 1,01-

2,67) et les consultants découverts lors de l’EPS (OR 2,95, IC95%1,92-4,54) (Tableau V). Les

consultants âgés de plus de 45 ans consultaient plus le spécialiste que les plus jeunes

(OR 2,36, IC95% 1,44-3,87). À l’inverse, ont été trouvés significativement liés à des délais de

première consultation supérieurs à 1 an : les contaminés par UDI, les consultants dépistés sur

un bilan systématique et sur la notion d’antécédent à risque, et ceux présentant une alcoolo-

dépendance. Enfin, la première période était moins souvent associée à un recours au

spécialiste dans l’année suivant le dépistage que les consultants dépistés en deuxième période

(OR 2,8, IC95% 1,8-4,2).

En analyse multivariée (Tableau V), les variables significativement liées à un accès plus élevé

au NRS 3 dans l’année suivant le dépistage étaient le mode de découverte à l’IRSA (OR 2,2),

P2 (OR 2,6), une précarité (OR 3,2) et l’âge : les consultants âgés de plus de 45 ans

rencontraient plus le spécialiste (OR 1,9). Les modes de découverte « systématique » et

« ATCD à risque » étaient significativement liés à un moindre accès au NRS 3 dans l’année

suivant la découverte (OR 0,36 et 0,40, respectivement) (Tableau V).

28

Tableau V – Facteurs associés à l’accès NRS 3 sur l’ensemble de la période, Cohorte IRSA-37, 1993-2013

Analyse univariée Analyse multivariéeAccès à la consultation spécialisée (NRS 3) N % p OR (IC 95 %) OR (IC 95 %)

Sexe Femme157 92,4 NS 1Homme 213 90,6 0,80 (0,39-1,64)

Âge ≤ 45 ans 279 92,1 NS 1> 45 ans 91 89,2 0,71 (0,34-1,51)

Précarité Oui109 94 NSNon 198 89,2

Mode de contamination UDI 207 91,2 NSTransfusion 86 96,6 NS

Autre 74 90,2 NS

Mode de découverte IRSA200 88,9 NSSystématique 65 92,9 NS

BHP 24 100 NSATCD à risque 46 93,9 NS

Signes cliniques 18 90 NS

Période de dépistage P1217 91,2 NSP2 153 91,6

Comorbidités Alcoolo-dépendance 79 92,9 NSDépression 51 94,4 NS

Autre pathologie hépatique 49 100 < 0,05 [0,93-1]Cancer (autre que CHC) 17 100 NS

Troubles psychiatriques ou psychosociaux 10 83,3 NS

Accès NRS 3 dans l'année suivant le dépistage

Sexe Femme100 61,3 < 0,05 1 _Homme 105 48,8 0,60 (0,40-0,91) -

Âge ≤ 45 ans139 49,1 < 0,05 1> 45 ans 66 69,5 2,36 (1,44-3,87) 1,88 (1-3,52)

Précarité Oui81 72,3 < 0,05 3,03 (1,84-4,97) 3,16 (1,83-5,44)Non 95 46,3 1

Mode de contamination UDI oui 102 48,1 < 0,05 0,51 (0,33-0,78) -non 102 64,6 1

Transfusion oui 55 64,7 < 0,05 1,67 (1,01-2,76) -non 149 52,3 1

Autre oui 51 64,6 NSnon 153 52,6

Mode de découverte IRSA oui141 65,6 < 0,05 2,95 (1,92-4,54) 2,18 (1,32-3,61)non 60 39,2 1

Systématique oui 23 34,3 < 0,05 0,36 (0,21-0,63) 0,36 (0,19-0,68)non 178 59,1 1

BHP oui 10 45,5 NSnon 191 55,2

ATCD à risque oui 17 37 < 0,05 0,44 (0,23-0,83) 0,40 (0,19-0,86)non 184 57,1 1

Signes cliniques oui 10 55,6 NSnon 191 54,6

Période de dépistage P195 43,8 < 0,05 1P2 110 68,3 2,77 (1,81-4,24) 2,55 (1,50-4,33)

Comorbidités Alcoolo-dépendance oui 36 43,9 < 0,05 0,57 (0,36-0,96) -non 169 57,1 1

Dépression 26 50 NSAutre pathologie hépatique 23 47,9 NS

Cancer (autre que CHC) 11 64,7 NSTroubles psychiatriques ou psychosociaux 4 36,4 NS

UDI : usage de drogues intraveineuses ou nasalesBHP : bilan hépatique perturbé ; ATCD : antécédentP1 : 1990-1997 (« IFN ») P2 : 1998-2013 inclus (« IFN-RBV-+/-IP »)

29

3.2. Recours au traitement En analyse univariée, dans l’accès à un premier traitement antiviral, seul le sexe masculin

était significativement lié à un accès plus élevé au traitement (OR 1,64, IC95% 1,1-2,5)

(Tableau VI). L’analyse multivariée ne retrouvait aucune variable significativement liée au

NRS 4. Sans être significatifs, les personnes en situation de précarité semblaient plus

fréquemment traitées (48,3 %), ainsi que les consultants dépistés sur un bilan hépatique

perturbé (62,5 %) et ceux âgés de moins de 45 ans (45,2 %). La contamination par UDI et les

comorbidités « dépression » et « autre pathologie hépatique » étaient retrouvées

indépendantes de l’accès au traitement. Sur l’ensemble de la période d’étude, 46 % des

patients étaient étiquetés « traitement non nécessaire » lors de la consultation spécialisée

(NRS 3), rallongeant le délai d’accès au traitement (NRS 4) bien au-delà de un an (délai

médian : 15,4 ans ; délai moyen : 7,89 ans [6,2 ans – 9,1 ans]).

En considérant dans l'accès NRS 4 uniquement la population de patients parvenus au NRS 3,

en analyse univariée le sexe masculin était à nouveau significativement plus traité (OR 1,76,

IC95% 1,16-2,66). Les variables construites « motifs de non instauration de traitement »

introduites à ce moment de l’analyse se trouvaient également très liées à l’accès au NRS 4,

l’absence de motifs « médicaux » et « patient » présentant respectivement des OR à 3,65

(IC95% 2,29-5,81) et 3,72 (IC95% 2,16-6,45) (Tableau VI).

En analyse multivariée, les patients dépistés par l'IRSA étaient moins traités (OR 0,51,

IC95% 0,3-0,84). Alors que le sexe n'était plus significatif, les motifs de non instauration de

traitement « médicaux » et « patient » étaient par contre nettement plus liés encore à

l’initiation du traitement (OR 9,75, IC95% 4,97-19,14 et OR 11,95, IC95% 5,5-25,98

respectivement). Il était enfin constaté une quasi-indépendance entre tous les modes de

contamination et l'accès NRS 4.

30

Tableau VI – Facteurs associés à l’accès NRS 4 sur l’ensemble de la période, Cohorte IRSA-37, 1993-2013

Analyse univariée Analyse multivariéeAccès au traitement (NRS 4) population globale N % p OR (IC 95 %) OR (IC 95 %)

Sexe Femme 64 37 < 0,05 1 1Homme 115 49,1 1,64 (1,1-2,46) 1,86 (1,22-2,82)

Âge ≤ 45 ans 137 45,2 NS 1> 45 ans 41 40,6 0,83 (0,52-1,31) -

Précarité Oui 56 48,3 NSNon 97 43,7

Mode de contamination UDI 100 44 > 0,9Transfusion 42 46,6 NS

Autre 35 42,7 NS

Mode de découverte IRSA 90 40 NSSystématique 35 50 NS

BHP 15 62,5 NSATCD à risque 23 45,8 NS

Signes cliniques 9 45 NS

Période de dépistage P1 108 45,6 NSP2 70 41,9

Comorbidités Alcoolo-dépendance 40 47,1 NSDépression 25 44,4 > 0,9

Autre pathologie hépatique 21 43,7 > 0,9Cancer (autre que CHC) 5 29,4 NS

Troubles psychiatriques ou psychosociaux 3 25 NS

Accès NRS 4 population NRS 3

Sexe Femme 64 39,5 < 0,05 1Homme 115 53,5 1,76 (1,16-2,66) -

Âge ≤ 45 ans 137 49,1 NS 1> 45 ans 41 45,6 1,15 (0,71-1,85) -

Précarité Oui 56 50,9 NSNon 97 48

Mode de contamination UDI 100 47,4 > 0,9Transfusion 42 47,7 > 0,9

Autre 35 47,3 > 0,9

Mode de découverte IRSA oui 90 45 NS 0,72 (0,47-1,1) 0,51 (0,3-0,84)non 82 53,2 1 1

Systématique 35 53,8 NSBHP 15 60 NS

ATCD à risque 23 50 NSSignes cliniques 9 50 > 0,9

Période de dépistage P1 108 50 NSP2 70 45,8

Comorbidités Alcoolo-dépendance 40 50,6 NSDépression 25 45,5 NS

Autre pathologie hépatique 21 43,8 NSCancer (autre que CHC) 5 29,4 NS

Troubles psychiatriques ou psychosociaux 3 27,3 NS

Motifs de non instauration de traitement Motifs « médicaux » oui 79 34,8 < 0,0001 1 1non 80 66,1 3,65 (2,29-5,81) 9,75 (4,97-19,14)

Motifs « patient » oui 21 23,3 < 0,0001 1 1non 136 53,1 3,72 (2,16-6,45) 11,95 (5,5-25,98)

UDI : usage de drogues intraveineuses ou nasalesBHP : bilan hépatique perturbé ; ATCD : antécédentP1 : 1990-1997 (« IFN ») P2 : 1998-2013 inclus (« IFN-RBV-+/-IP »)

31

4. Étude de survie

4.1. Courbes de Kaplan Meier Les courbes de Kaplan Meier sont représentées Figure 5. Environ 15 % des patients étaient

traités dans les deux premières années après inclusion (les données censurées correspondaient

à 50 % de la cohorte globale). Le sexe masculin, les patients dépistés en P2 et ceux âgés de

plus de 45 ans présentaient des délais plus courts entre le dépistage et le NRS 4 du parcours

de soin.

Pour le NRS 3, environ 70 % des patients avaient une consultation spécialisée durant les deux

premières années après leur dépistage VHC (moins de 10 % de données censurées à 18 ans du

suivi). Les femmes, les patients dépistés en P2 et les plus âgés avaient un accès plus rapide au

NRS 3.

Entre les NRS 3 et 4, 20 % des patients accédaient au traitement dans les deux premières

années suivant la consultation spécialisée. Les hommes étaient traités plus tôt que les femmes,

de même les patients dépistés en 2nde période avaient des délais entre consultation et

traitement plus courts comparés aux patients dépistés en 1ère période, tandis que l’âge lors du

1er test positif ne semblait pas lié à un défaut d’accès au traitement.

32

Courbes de Kaplan Meier globale (entre découverte et traitement)

Courbes de Kaplan Meier entre découverte et consultation spécialiste

Courbes de Kaplan Meier entre consultation spécialiste et traitement

Figure 5: Courbes de Kaplan Meier sur l’ensemble de la population, selon le sexe, la période de dépistage, et l'âge, Cohorte IRSA-37, 1993-2013

33

4.2. Analyse de Cox

Dans l'analyse de Cox, les facteurs associés à un accès NRS 4 plus précoce étaient : l'âge

> 45 ans (HR 1,54, IC95% 1-2,3), la période de dépistage P2 (HR 2, IC95% 1,4-2,9), l'absence

de la comorbidité « cancer autre que CHC » (HR 6,7, IC95% 1,6-27,9) et l'absence de motifs de

non instauration « médicaux » ou « patient » (HR 10,9, IC95% 7,4-16 et HR 9,3, IC95% 5,4-16

respectivement) (Tableau VII)

Tableau VII – Facteurs associés à des délais plus précoces entre découverte de la

séropositivité et NRS 4 sur l’ensemble de la période, Cohorte IRSA-37, 1993-2013

Analyse multivariéeAnalyse de survie entre découverte et traitement p HR (IC 95 %) HR (IC 95 %)

Sexe Femme 0,0014 1 -Homme 1,69 (1,23-2,34)

Âge ≤ 45 ans 0,34 1> 45 ans 1,19 (0,83-1,71) 1,54 (1,02-2,31)

Précarité Oui 0,76Non

Mode de contamination UDI 0,59Transfusion 0,66

Autre 0,26

Mode de découverte IRSA 0,47Systématique 0,75

BHP 0,36ATCD à risque 0,21Signes cliniques 0,98

Période de dépistage P1 0,0004 1P2 1,82 (1,31-2,52) 1,97 (1,36-2,85)

Comorbidités Alcoolo-dépendance oui 0,94non

Dépression oui 0,33non

Autre pathologie hépatique oui 0,59non

Cancer (autre que CHC) oui 0,06 1non 2,58 (0,96-6,95) 6,67 (1,6-27,87)

Troubles psychiatriques ou psychosociaux oui 0,14 1non 2,88 (0,71-11,62)

Motifs de non instauration de traitement Motifs « médicaux » oui < 0,0001 1non 3,86 (2,77-5,37) 10,86 (7,38-15,97)

Motifs « patient » oui < 0,0001 1non 2,99 (1,84-4,85) 9,3 (5,42-15,97)

UDI : us age de dro gues intrave ineus es o u nas a lesBHP : bilan hépa tique perturbé ; ATCD : antécédentP 1 : 1990-1997 (« IFN ») P 2 : 1998-2013 inc lus (« IFN-RBV-+/-IP »)

Analyse univariée

34

DISCUSSION

Cette étude de cohorte présente un panorama de deux décennies de prise en charge, du

dépistage au traitement, de l'hépatite C en France depuis la découverte du virus. Elle confirme

que la majorité des patients dans ce département accède au suivi spécialisé (90 %) mais le

recours au traitement reste insuffisant puisque seulement 43 % des patients dépistés y accède.

Les échecs dans le parcours de soin retrouvés dans cette enquête étaient des facteurs liés à la

fois aux patients (tels que l’âge et la présence d’un cancer non hépatique), à la période de

dépistage et au médecin par sa « motivation à traiter », comme montré dans la littérature

(2,44,45). Les obstacles à l’entrée dans le parcours de soin, retrouvés dans des études de

différents pays, sont à la fois liés aux patients et aux médecins. Même si la taille de

l’échantillon de l’étude française est moindre comparée à la récente étude américaine menée

au niveau de la population de Philadelphie, des résultats similaires sont retrouvés, avec de

plus fortes proportions d’hommes parmi les dépistés et parvenus au traitement antiviral.

Cependant d’importantes différences sont rapportées, avec une meilleure progression dans les

parcours de soin en France, un accès à une consultation spécialisée dans 91 % des cas sur

toute la durée de l’étude (comparé à 13 % aux USA) et l’accès à un traitement antiviral dans

43 % des cas (comparé à 6 % dans l’étude américaine). L’âge au dépistage était différent avec

une majorité de tests pratiqués sur les babyboomers aux USA (plus de 45 ans) comparé à un

âge médian de 37 ans pour le dépistage en France. Ces différences pourraient s’expliquer par

les politiques de santé publique pour la pratique des tests VHC différentes entre les deux pays.

Malgré la disponibilité de recommandations sur le dépistage du VHC, les patients avec

antécédents à risque sont toujours moins dépistés et encore moins confirmés infectés et

intègrent moins le parcours de soin. Delaroque-Astagneau et al. indiquait que le programme

national français de prévention de l’hépatite C, initié en 1999 (12), avait eu un impact positif

au niveau de la population, au regard de l’amélioration des prévention, dépistage et

accompagnement. En effet, le dépistage sérologique du VHC a augmenté de 2000 à 2005,

tandis que la positivité des tests parmi ces dépistés a diminué de 4,3 % à 2,9 % (12). Les

patients avec une sérologie VHC positive dans notre étude étaient presque tous parvenus à la

confirmation par PCR ARN (seulement 3 % sans résultat ARN et 7 % de guérison spontanée)

tandis que l’étude américaine trouvait une proportion plus importante de sorties du parcours à

ce niveau de recours au soin (1).

Dans notre enquête, l’accès à la consultation spécialisée dans l’année suivant le dépistage était

lié à la période après 1997, l’âge, la précarité et le mode de dépistage. Ce meilleur accès à la

35

consultation spécialisée dans l’année suivant le dépistage après 1997 peut être expliqué par

une meilleure connaissance de la maladie, de sa prise en charge et de ses traitements (46),

notamment par les médecins généralistes qui ne statuent plus seuls sur la non indication ou

contre-indication du traitement (47–52). À noter aussi l’arrivée durant P2 des méthodes non

invasives d’évaluation de la fibrose hépatique (Actitest Fibrotest, Fibromètre, Fibroscan

(52,53)), la mise sur le marché de la bithérapie (ribavirine) puis des IP qui, par de nombreux

articles, a pu donner un nouvel élan aux différents acteurs de soin pour inciter leurs patients à

consulter (53–60). Les résultats concernant la précarité ne sont pas superposables à ceux de la

littérature internationale retrouvant plus classiquement le contraire, mais la qualité médiocre

de notre variable, avec un biais d’information et une interprétation aléatoire peut expliquer le

résultat discordant.

Le dépistage assuré par l’IRSA était un facteur favorisant la consultation spécialisée, pouvant

principalement s’expliquer par le contexte de ce dépistage : les consultants se présentant en

EPS viennent pour s’enquérir de leur état de santé et sont dans la démarche de savoir s’ils

nécessitent des soins ou non. De plus, le « temps médical » de l’EPS prend environ 30

minutes, permettant au médecin d’expliquer la pathologie et ses conséquences, puis de

motiver le patient à aller consulter son médecin traitant et le spécialiste. À l’inverse,

concernant le dépistage sur bilan systématique (majoritairement lors de dons du sang), la

personne n’est pas dans une démarche de dépistage et ne s’attend pas à une possible annonce

d’infection ; elle n’envisage donc pas a priori une entrée dans un parcours de soin (61–64).

Les hommes étaient plus souvent traités que les femmes sur l’ensemble de la période d’étude.

Ceci peut s’expliquer par un recours plus précoce à la consultation spécialisée des femmes

(dans l’année suivant le dépistage) permettant une surveillance active avec des scores

d’activité de la fibrose plus faibles et en non indication de traitement par l’hépatologue, les

tests étant effectués plus précocement dans l’histoire de l’infection les scores de fibrose

hépatiques sont bas ; tandis que le foie des hommes consultant globalement plus tard avait un

avancement dans la fibrose les mettant en indication de traitement. Cette prévalence plus

importante des femmes parmi les patients en non indication de traitement se retrouve jusqu’à

la fin de l’étude, où ceux considérés sans nécessité de traitement aux dernières nouvelles sont

encore majoritairement des femmes. La comorbidité « alcoolo-dépendance », principalement

retrouvée chez les hommes, pouvait aussi être un facteur précipitant l’indication de traitement

via son effet hépatotoxique aggravant la fibrose hépatique (65).

La période de dépistage était retrouvée parmi les facteurs les plus liés à l’accès au traitement.

En effet, être dépisté après 1997 augmentait la chance d’accéder au traitement de 2 fois. La

première explication en est la disponibilité du 1er traitement efficace à savoir la nouvelle

36

bithérapie et l’IFN pégylé (53), puis les meilleures connaissances de l’infection, meilleure

formation des médecins traitants, moins de refus des examens complémentaires par les

patients. Un autre élément explicatif pourrait être le recul des refus de traitement grâce à la

diminution des doses d’IFN et de la fréquence des injections, limitant les contre-indications

pour comorbidités (dépression, pathologie thyroïdienne…) et l’intensité des effets

indésirables de l’IFN (53,55,66–69).

Les patients atteints d’un « cancer autre que CHC » accédaient moins et plus tardivement au

traitement, ce qui pourrait s’expliquer par la priorité donnée au traitement du cancer avant

celui du VHC. Ils étaient alors retrouvés dans les motifs « médicaux » de non instauration de

traitement (« non nécessaire », « contre-indiqué » ou « en attente »). Un âge plus élevé au

dépistage était associé à un accès au traitement plus fréquent, pouvant être expliqué par plus

de symptômes et plus d’autres motifs de consultation avec l’âge augmentant.

Enfin, les facteurs les plus liés à l’initiation d’un traitement étaient les absences des deux

motifs de non instauration « médicaux » et « patient », augmentant les chances d’accéder au

traitement respectivement de 11 et 9 fois. Ces résultats s’expliquent logiquement par les

variables elles-mêmes : l’absence d’un motif faisant obstacle à l’accès au NRS 4 permet d’y

parvenir plus facilement et rapidement. L’influence de ces facteurs (plus exactement

l’influence de leur absence) semble appuyer les hypothèses concernant la meilleure

progression dans le NRS durant la 2ème période avec l’avènement des bi- puis tri-thérapies

(moins d’effets indésirables entrainant moins de refus, moins de contre-indications,…).

Le besoin d’identifier les patients à risque existe toujours, pour intervenir plus tôt et ainsi

mieux évaluer les comorbidités et favoriser une approche multidisciplinaire dans

l’accompagnement de ces patients. Le même constat a été porté dans l’étude de Philadelphie

de 2014. À l’inverse, les éléments de l’étude française montrent la proportion d’individus

infectés qui entrent dans le parcours de soin (91 %) avec 71,5 % de patients suivis à la fin de

l’étude et 43 % parvenus au traitement, comparés à 27 % aux USA (1). Cela pourrait

s’expliquer par la large couverture de la sécurité sociale en France comparée aux USA où

l’accès à un suivi et des soins réguliers peut être souvent limité. De plus, le test de routine

était encouragé dans l’étude française tandis que les promoteurs de tests VHC de l’étude

américaine pouvaient faillir dans l’identification des patients à risque et dans les procédures

du test du fait d’un manque de connaissances autour du VHC (1). Ce qui suggère qu’un

dépistage orienté, basé sur un questionnaire s’adressant uniquement aux sujets concernés par

les facteurs de risque les plus classiques comme fait dans le CES d’Indre-et-Loire, peut n’être

que de faible portée si les médecins ne sont pas suffisamment formés (15,26).

37

Ce travail de cohorte présente cependant des limites. Concernant la sélection des consultants

du CES, les individus invités puis testés sont uniquement ceux affiliés au système majoritaire

de sécurité sociale (seulement 85 % des résidents en France) ; les travailleurs couverts par

d’autres systèmes d’assurance maladie, notamment les agriculteurs, ne sont pas invités. La

petite taille de notre échantillon limite aussi la précision de nos estimations. La durée de suivi

de 20 années entraine un biais de sélection et de classement avec 20 % de perdus de vue.

Cependant le recueil prospectif a permis seulement peu de données manquantes (moins de

5 %). Les sujets sélectionnés étaient tous issus de l’IRSA, et la réalisation de l’EPS est

conditionnée par la réponse du bénéficiaire à l’invitation et sa venue à la consultation avec

une sélection particulière des personnes répondant à l’invitation. Mais l’enquête concernait

alors bien la population cible du dépistage et comptait près d’un tiers de personnes

« précaires » dans son effectif (15,39). De même, l’étude était monocentrique, n’incluant que

les consultants passés par le CES du département d’Indre-et-Loire sur les 11 départements

couverts par l’institut. Mais cette limitation s’est révélée nécessaire à la faisabilité de l’étude

et la meilleure exhaustivité des données recueillies.

À l’ère des thérapeutiques innovantes, avec la perspective d’éradication collective du VHC, le

statut « traitement non nécessaire » aujourd’hui encore soumis à l’évolution des autorisations

de mise sur le marché (et autorisations temporaires d’utilisation) est voué à disparaître, au

même titre que la contre-indication au traitement au vu de la quasi inexistence d’effets

adverses de ces nouvelles molécules (30,31,70). Les résultats de cette étude concernant

le meilleur accès au traitement des patients sans motif de non instauration, « médicaux »

(traitement non nécessaire, contre-indiqué ou en attente) comme « patient » (négligence, refus

de traitement ou consultation spécialisée sans suite) encouragent dans cette voie, au vu des

propriétés des AAD qui viennent contrer ces différents motifs qui jusqu’ici freinaient l’accès

au NRS 4 : moins d’effets indésirables donc disparition des contre-indication et refus,

traitement de grande efficacité donc disparition des mises en attente (sous-entendu en vue de

l’arrivée de nouvelles thérapeutiques), voire avec l’élargissement prochain des indications

disparition des non nécessité de traitement et consultation sans suite (une proportion

importante de patients classés « sans suite » ne poursuivaient pas leur surveillance spécialisée

car comprenant devant la « non indication de traitement » qu’ils n’auraient jamais besoin d’y

avoir recours). Le défi aujourd’hui, souligné par le rapport DHUMEAUX, consiste à aller

« au-devant » des populations pour trouver les infectés non dépistés et diminuer la

« négligence » de prise en charge de l’infection par ces derniers. Cette « négligence » se

retrouve quel que soit le mode de contamination, sans prépondérance de l’un par rapport aux

38

autres : en effet, les analyses multivariées n’ont fait ressortir aucun de ces modes comme étant

statistiquement lié à un défaut d’accès aux NRS 3 et 4. Il est également nécessaire de mieux

informer le public cible pour lutter tant contre les négligences que contre les refus de

traitement et les consultations spécialisées sans suite de prise en charge, et pour promouvoir

ces traitements moins contraignants, moins iatrogènes, et dont les taux de guérison sont

proprement spectaculaires (30). Le combat vise aussi à lever la stigmatisation de certaines

populations à risque.

En France, le système de sécurité sociale (financé par cotisations sociales, contributions,

impôts, taxes, transferts de l’État…) permet les prise en charge et remboursement de

nombreux soins médicaux ; ainsi, même si aujourd’hui le prix des thérapeutiques innovantes

est toujours en négociation, à terme l’accès à ces traitements ne devrait pas être freiné par leur

coût. Depuis des années, la France occupe une place de pionnière dans la prise en charge du

VHC, appuyée par les différents plans nationaux (13). Conserver cette place, cette fois en

termes d’accessibilité et de délivrance des AAD, pourrait constituer un challenge de portée

internationale dans le domaine de la santé publique. De plus, le 7 avril 2015, les

parlementaires français ont donné leur accord à l’expérimentation des salles de consommation

à moindre risque (SCMR) pour une durée maximale de six ans : les usagers de drogues

profitant de ces salles auront un contact facilité avec les soignants, les objectifs des SCMR

étant d’une part de diminuer les risques liés à la consommation de substances injectables

(infections, overdoses) mais aussi d’autre part de les faire accéder au système de soin auquel

se rattache entre autres le continuum of care du VHC (71), principalement des plus

vulnérables. Le rapport DHUMEAUX contient de nombreuses recommandations pour

trouver, prendre en charge, suivre et traiter les infectés qui s’ignorent, discutant par exemple

dans le cadre du dépistage l’utilisation des tests rapides d’orientation diagnostique (TROD,

(72)). Ce rapport propose de nombreuses suggestions à étudier afin d’optimiser le parcours de

soin des patients, connus comme inconnus.

En conclusion, il s’agit de la seule étude française retraçant l’historique du VHC en France,

avec l’état des parcours renseignés au fil du temps. Elle a mis en évidence une amélioration

des parcours de soin après 1997 comparée à la période monothérapie par interféron. Quarante-

trois pour cent des patients sur toute la période d’étude sont parvenus à un premier traitement

antiviral, et plus de 90 % ont rencontré un spécialiste. Sous condition d’en appliquer les

recommandations, le rapport DHUMEAUX paru en mai 2014 entrevoit une possible

éradication virale collective en France pour l’horizon 2030. Il est alors essentiel de fournir les

efforts adéquats à sa réalisation en termes de dépistage et d’accompagnement.

39

RÉFÉRENCES 1. Viner K, Kuncio D, Newbern EC, Johnson CC. The continuum of hepatitis C testing and care. Hepatology. 2015 Mar;61(3):783–9. 2. Pol S, Corouge M. Treatment of hepatitis C: perspectives. Med Mal Infect. 2014 Oct;44(10):449–54. 3. Liang TJ, Ghany MG. Therapy of hepatitis C--back to the future. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):2043–7. 4. Hoofnagle JH, Sherker AH. Therapy for hepatitis C--the costs of success. N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1552–3. 5. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology. 2013 Apr;57(4):1333–42. 6. Ozaras R, Tahan V. Acute hepatitis C: prevention and treatment. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Apr;7(3):351–61. 7. Santantonio T, Sinisi E, Guastadisegni A, Casalino C, Mazzola M, Gentile A, et al. Natural course of acute hepatitis C: a long-term prospective study. Dig Liver Dis. 2003 Feb;35(2):104–13. 8. Amarapurkar D. Natural history of hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2000 May;15 Suppl:E105–10. 9. Gretch DR. Diagnostic tests for hepatitis C. Hepatology. 1997 Sep;26(3 Suppl 1):43S – 47S. 10. Heim MH. 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nat Rev Immunol. 2013 Jul;13(7):535–42. 11. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie A, Peters M, et al. Treatment of chronic non-A,non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report. N Engl J Med. 1986 Dec 18;315(25):1575–8. 12. Delarocque-Astagneau E, Meffre C, Dubois F, Pioche C, Le Strat Y, Roudot-Thoraval F, et al. The impact of the prevention programme of hepatitis C over more than a decade: the French experience. J Viral Hepat. 2010 Jun;17(6):435–43. 13. Programmes et plans nationaux de lutte contre l’hépatite B et C - 29 mai 2013 [Internet]. [cited 2015 Jun 8]. Available from: http://www.sante.gouv.fr/programmes-et-plans-nationaux-de-lutte-contre-l-hepatite-b-et-c.html 14. Évaluation du Plan national de lutte contre les hépatites B et C 2009-2012 [Internet]. [cited 2015 Jun 8]. Available from: http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=325 15. Dubois F, Desenclos JC, Mariotte N, Goudeau A. Hepatitis C in a French population-based survey, 1994: seroprevalence, frequency of viremia, genotype distribution, and risk factors. The Collaborative Study Group. Hepatology. 1997 Jun;25(6):1490–6. 16. Merle V, Goria O, Gourier-Frery C, Benguigui C, Michel P, Huet P, et al. [Risk factors of contamination by hepatitis C virus. Case-control study in the general population]. Gastroenterol Clin Biol. 1999 Apr;23(4):439–46. 17. Marcellin P, Pequignot F, Delarocque-Astagneau E, Zarski J-P, Ganne N, Hillon P, et al. Mortality related to chronic hepatitis B and chronic hepatitis C in France: evidence for the role of HIV coinfection and alcohol consumption. J Hepatol. 2008 Feb;48(2):200–7. 18. Edlin BR. Perspective: test and treat this silent killer. Nature. 2011 Jun 9;474(7350):S18–9. 19. Rapport_Prise_en_charge_Hepatites_2014-DHUMEAUX.pdf [Internet]. [cited 2014 Nov 28] [Internet]. [cited 2015 Jun 8]. Available from: www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Rapport_Prise_en_charge_Hepatites_2014.pdf 20. Roux P, Lions C, Michel L, Mora M, Daulouède J-P, Marcellin F, et al. Factors associated with HCV risk practices in methadone-maintained patients: the importance of

40

considering the couple in prevention interventions. Subst Abuse Treat Prev Policy. 2014;9:37. 21. Negro F. Epidemiology of hepatitis C in Europe. Dig Liver Dis. 2014 Dec 15;46 Suppl 5:S158–64. 22. Almasio PL, Babudieri S, Barbarini G, Brunetto M, Conte D, Dentico P, et al. Recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B and C in special population groups (migrants, intravenous drug users and prison inmates). Dig Liver Dis. 2011 Aug;43(8):589–95. 23. WHO HIV/AIDS Fact sheet N°360 Updated November 2014 [Internet]. [cited 2015 Jun 8]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360 24. Noell BC, Besur SV, deLemos AS. Changing the face of hepatitis C management - the design and development of sofosbuvir. Drug Des Devel Ther. 2015;9:2367–74. 25. Mishra P, Murray J, Birnkrant D. Direct-acting antiviral drug approvals for treatment of chronic hepatitis C virus infection: Scientific and regulatory approaches to clinical trial designs. Hepatology. 2015 May 7; 26. Gaudy C, Thevenas C, Tichet J, Mariotte N, Goudeau A, Dubois F. Usefulness of the hepatitis C virus core antigen assay for screening of a population undergoing routine medical checkup. J Clin Microbiol. 2005 Apr;43(4):1722–6. 27. Kohli A, Shaffer A, Sherman A, Kottilil S. Treatment of hepatitis C: a systematic review. JAMA. 2014 Aug 13;312(6):631–40. 28. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405–16. 29. Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, Schiff ER, Vierling JM, Pound D, et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):705–16. 30. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2014 Feb 8;383(9916):515–23. 31. Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF, Sheikh AM, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013 May;13(5):401–8. 32. Bansal S, Singal AK, McGuire BM, Anand BS. Impact of all oral anti-hepatitis C virus therapy: A meta-analysis. World J Hepatol. 2015 Apr 18;7(5):806–13. 33. RECOMMANDATION DU COLLÈGE Prise en charge de l’hépatite C par les médicaments anti-viraux à action directe (AAD) Juin 2014 [Internet]. [cited 2015 Jun 8]. Available from: https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2014-07/hepatite_c_prise_en_charge_anti_viraux_aad.pdf 34. Brouard C, Le Strat Y, Larsen C, Jauffret-Roustide M, Lot F, Pillonel J. The undiagnosed chronically-infected HCV population in france. Implications for expanded testing recommendations in 2014. PLoS ONE. 2015;10(5):e0126920. 35. Vermeiren APA, Dukers-Muijrers NHTM, van Loo IHM, Stals F, van Dam DW, Ambergen T, et al. Identification of hidden key hepatitis C populations: an evaluation of screening practices using mixed epidemiological methods. PLoS ONE. 2012;7(12):e51194. 36. Meffre C, Le Strat Y, Delarocque-Astagneau E, Dubois F, Antona D, Lemasson J-M, et al. Prevalence of hepatitis B and hepatitis C virus infections in France in 2004: social factors are important predictors after adjusting for known risk factors. J Med Virol. 2010 Apr;82(4):546–55. 37. Daw MA, Dau AA, Agnan MM. Influence of healthcare-associated factors on the efficacy of hepatitis C therapy. ScientificWorldJournal. 2012;2012:580216.

41

38. SEPTFONS A, LARSEN C, NICOLAU J, BERNILLON P, BROUARD C, GAUTIER A. Prévalence, morbidité et mortalité associées aux hépatites B et C chroniques dans la population hospitalisée en France, 2004-2011. BULLETIN EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE. 2014 May 13;(12):202–9. 39. Halimi J, Bigot A, Gusto G, Copin N, Sautenet B, Lantieri O, et al. Body Mass Index, Fatty Liver Index and Other Metabolic Disturbances Differentially Affect Albuminuria and Glomerular Filtration Rate in the General Population. Journal of Diabetes & Metabolism [Internet]. 2014 [cited 2015 Jun 9];05(06). Available from: http://www.omicsonline.org/open-access/body-mass-index-fatty-liver-index-and-other-metabolic-disturbances-differentially-affect-albuminuria-and-glomerular-filtration-rate-in-the-general-population-2155-6156.1000387.php?aid=27757 40. Dubois F, François M, Mariotte N, Caces E, Vol S, Roingeard P, et al. Serum alanine aminotransferase measurement as a guide to selective testing for hepatitis C during medical checkup. J Hepatol. 1994 Nov;21(5):837–41. 41. Desenclos JC, Dubois F, Mariotte N, Goudeau A. [Should hepatitis C be screened? Analysis of oriented screening strategies for hepatitis C virus infection]. Gastroenterol Clin Biol. 1997;21(1 Pt 2):S25–32. 42. Chavalitdhamrong D, Tanwandee T. Long-term outcomes of chronic hepatitis C patients with sustained virological response at 6 months after the end of treatment. World J Gastroenterol. 2006 Sep 14;12(34):5532–5. 43. Sass et al. InVS | BEH n°14 (4 avril 2006). Le score Epices : un score individuel de précarité. Construction du score et mesure des relations avec des données de santé, dans une population de 197 389 personnes. [Internet]. [cited 2015 Aug 25]. Available from: http://www.invs.sante.fr/beh/2006/14/ 44. Prinapori R, Di Biagio A. Efficacy, safety, and patient acceptability of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir in the treatment of HIV/AIDS. Patient Prefer Adherence. 2015;9:1213–8. 45. López-Cortés LF, Castaño MA, López-Ruz MA, Rios-Villegas MJ, Hernández-Quero J, Merino D, et al. Effectiveness of Ritonavir-Boosted Protease Inhibitor Monotherapy in Clinical Practice Even with Previous Virological Failures to Protease Inhibitor-Based Regimens. PLoS ONE. 2016;11(2):e0148924. 46. Cox J, Graves L, Marks E, Tremblay C, Stephenson R, Lambert-Lanning A, et al. Knowledge, attitudes and behaviours associated with the provision of hepatitis C care by Canadian family physicians. J Viral Hepat. 2011 Jul;18(7):e332–40. 47. Fischer LR, Conboy KS, Tope DH, Shewmake DK. Educating health professionals: a hepatitis C educational program in a health maintenance organization. Am J Manag Care. 2000 Sep;6(9):1029–36. 48. Fraser J, Alexander C, Fisher K. Hepatitis C education needs of rural general practitioners working in northern New South Wales. Aust J Rural Health. 2004 Aug;12(4):152–6. 49. Rossaro L, Tran TP, Ransibrahmanakul K, Rainwater JA, Csik G, Cole SL, et al. Hepatitis C videoconferencing: the impact on continuing medical education for rural healthcare providers. Telemed J E Health. 2007 Jun;13(3):269–77. 50. Bonny C, Rayssiguier R, Ughetto S, Aublet-Cuvelier B, Baranger J, Blanchet G, et al. [Medical practices and expectations of general practitioners in relation to hepatitis C virus infection in the Auvergne region]. Gastroenterol Clin Biol. 2003 Nov;27(11):1021–5. 51. Garrard J, Choudary V, Groom H, Dieperink E, Willenbring ML, Durfee JM, et al. Organizational change in management of hepatitis C: evaluation of a CME program. J Contin Educ Health Prof. 2006;26(2):145–60. 52. Ouzan D, Cavailler P, Hofliger P, Mamino C, Joly H, Tran A. [Modalities of care in anti HCV positive patients identified in General Medicine in the Alpes-Maritimes district]. Gastroenterol Clin Biol. 2003 Apr;27(4):376–80.

42

53. Pol S, Vallet-Pichard A, Corouge M, Mallet VO. Hepatitis C: epidemiology, diagnosis, natural history and therapy. Contrib Nephrol. 2012;176:1–9. 54. Koff RS. Cost-effectiveness of combined interferon and ribavirin versus interferon alone. Clin Liver Dis. 1999 Nov;3(4):827–41. 55. Mathew A, Peiffer LP, Rhoades K, McGarrity TJ. Improvement in quality of life measures in patients with refractory hepatitis C, responding to re-treatment with Pegylated interferon alpha -2b and ribavirin. Health Qual Life Outcomes. 2006;4:30. 56. Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1996 Nov;111(5):1307–12. 57. James JS. Ribavirin approved for hepatitis C combination treatment. AIDS Treat News. 1998 Jun 19;(No 297):7. 58. Gentile I, Viola C, Borgia F, Castaldo G, Borgia G. Telaprevir: a promising protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection. Curr Med Chem. 2009;16(9):1115–21. 59. Fontaine H, Pol S. [Treatment of chronic hepatitis C: interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin]. Gastroenterol Clin Biol. 1999 Apr;23(4):541–4. 60. Chemello L, Cavalletto L, Bernardinello E, Guido M, Pontisso P, Alberti A. The effect of interferon alfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 1995;23 Suppl 2:8–12. 61. Kaur G, Kaur P, Basu S, Kaur R, Sharma S. Donor notification and counseling--experience and challenges. Transfus Apher Sci. 2013 Oct;49(2):291–4. 62. Suman FR, Krishnamoorthy R, Panicker VK, Alexander S, Ida S. Is it essential to inform the positive donor? A 2-year study in a tertiary care hospital. J Nat Sci Biol Med. 2011 Jul;2(2):185–7. 63. Agarwal N. Response rate of blood donors in the Uttarakhand region of India after notification of reactive test results on their blood samples. Blood Transfus. 2014 Jan;12 Suppl 1:s51–3. 64. Mukherjee S, Bhattacharya P, Bose A, Talukder B, Datta SS, Mukherjee K. Response to post-donation counseling is still a challenge in outdoor voluntary blood donation camps: A survey from a tertiary care regional blood center in Eastern India. Asian J Transfus Sci. 2014 Jul;8(2):80–3. 65. Gitto S, Vitale G, Villa E, Andreone P. Update on Alcohol and Viral Hepatitis. J Clin Transl Hepatol. 2014 Dec;2(4):228–33. 66. McGowan CE, Fried MW. Barriers to hepatitis C treatment. Liver Int. 2012 Feb;32 Suppl 1:151–6. 67. Morrill JA, Shrestha M, Grant RW. Barriers to the treatment of hepatitis C. Patient, provider, and system factors. J Gen Intern Med. 2005 Aug;20(8):754–8. 68. Crespo J, San Miguel G, García Pajares F, Castro B, Pons Romero F. [Why are not all patients with chronic liver disease associated with hepatitis C virus treated?]. Gastroenterol Hepatol. 2001 Apr;24(4):181–5. 69. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology. 1997 Sep;26(3 Suppl 1):112S – 121S. 70. Barth H. Hepatitis C virus: Is it time to say goodbye yet? Perspectives and challenges for the next decade. World J Hepatol. 2015 Apr 18;7(5):725–37. 71. N° 2222 - Proposition de loi de M. Bruno Le Roux relative à l’expérimentation de salles de consommation à moindre risque dans le cadre de la politique de réduction des risques [Internet]. [cited 2015 Oct 12]. Available from: http://www.assemblee-nationale.fr/14/propositions/pion2222.asp 72. Hayes B, Briceno A, Asher A, Yu M, Evans JL, Hahn JA, et al. Preference, acceptability and implications of the rapid hepatitis C screening test among high-risk young people who inject drugs. BMC Public Health. 2014;14:645.

43

ANNEXES

Annexe 1: Parcours EPS IRSA

Document non consultable en ligne par respect des droits d’auteur et de copyright

44

Annexe 2: Représentations graphiques des temps de recours moyens après dépistage

Des représentations graphiques des délais moyens entre les différentes phases de prise en

charge après dépistage ont été construites (dépistage-consultation-traitement). Les dates ayant

servi à calculer les délais étant parfois imprécises (cohorte historique avec 20 années de

recul), les délais ont été exprimés par un intervalle (les deux bornes étaient égales lorsque les

dates étaient connues au jour près). Un délai approché était calculé en faisant la moyenne des

deux bornes de l’intervalle pour chacun des individus, permettant le calcul du délai moyen de

la population d’étude (celui-ci a été encadré par la moyenne des bornes hautes et basses de

chaque délai approché).

Une diminution des délais moyens était retrouvée pour toutes les étapes du NRS entre 1990 et

2013 :

- entre la découverte et la première consultation (environ 4,5 ans pour les dépistés

début des années 1990, 6 mois dans les années 2010) (courbe 1),

- entre la consultation et le traitement pour ceux ayant bénéficié de son instauration

(près de 10 ans pour les consultants ayant atteint le NRS 3 au début des années 1990,

6 mois pour ceux ayant consulté dans les années 2010) (courbe 2),

- entre la découverte et le premier traitement (environ 10,5 ans pour les dépistés du

début des années 1990, un peu moins d’1,5 ans pour les dépistés des années 2010)

(courbe 3).

Courbe 1

500

1000

1500

2000

2500

1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008 2011

Années de dépistage (regroupements)

Délais moyens dépistage - consultation spécialisée (j)

45

Courbe 2

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008 2011

Années de consultation spécialisée (regroupements)

Courbe 3

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008 2011

Années de dépistage (regroupements)

minimum

maximum

moyenne

Représentations graphiques des délais moyens des différentes étapes du parcours de soin des patients VHC chronique, Cohorte IRSA-37, 1993-2013 Courbe 1 : Évolution des délais moyens découverte-consultation spécialisée (j) de 1990 à 2013 inclus Courbe 2 : Évolution des délais moyens consultation spécialisée-traitement (j) de 1990 à 2013 inclus Courbe 3 : Évolution des délais moyens découverte-traitement (j) de 1990 à 2013 inclus

Délais moyens consultation spécialisée - traitement (j)

Délais moyens dépistage - traitement (j)

46

Annexe 3 : Article pour soumission à MEDICINE (mars 2016)

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

Annexe 4 : Présentations en congrès

Poster pour la 2ème Journée de Recherche Tours-Poitiers-Limoges :

- janvier 2015 à Limoges

Communication orale aux 17èmes Journées Nationales d’Infectiologie :

- juin 2016 à Lille

Poster for the 56th ICAAC:

- June 2016, Boston

Communication orale au VIIè congrès ADELF-EPITER :

- septembre 2016 à Rennes

79

Vu, le Directeur de Thèse

Vu, le Doyen de la Faculté de médecine de TOURS

80

81

Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais

Faculté de Médecine de TOURS

HERMETET Coralie

81 pages – 7 tableaux – 5 figures – 1 graphique – 1 illustration Résumé : Introduction : Le parcours de soin (PS) spécifique aux patients infectés par le Virus de l'hépatite C (VHC) va du dépistage au traitement. Cependant, une étude américaine a récemment montré que beaucoup de patients n’entraient pas dans le PS. Le but de cette étude longitudinale était d'évaluer le PS des patients infectés par le VHC en France depuis les premiers traitements jusqu’à l’arrivée des thérapeutiques innovantes. Méthodes : Une cohorte a été construite dans un institut de santé français, incluant tous les sujets réalisant un examen de santé avec dépistage du VHC entre 1993 et 2013, soit 12,993 sérologies. L'infection VHC chronique était définie soit par la présence d’ARN viral dans le sérum soit par une antigénémie VHC positive. Les étapes du PS étaient définies par : 1-dépistage VHC; 2-confirmation VHC chronique; 3-consultation spécialiste; 4-instauration traitement. Une description du PS a d'abord été menée, puis une identification des facteurs de succès (Étape 3 ou 4) par analyse multivariée de Cox, calculant des Hazard Ratios (HR) et leur intervalle de confiance [IC95%]. Résultats : Parmi les 417 patients inclus, tous avaient une infection chronique : sexe ratio 1,4, âge moyen 38,5 ans (étendue 11-79 ans), 55 % d'usagers de drogues intraveineuses, 28 % de précaires. Parmi les 379 patients (91 %) ayant une consultation spécialisée, 179 (43 %) recevaient un traitement. Les facteurs associés à l’entrée dans le PS étaient : dépistage après 1997 (HR 2.0, IC95%1,4-2,9), âge > 45 (HR 1,5, IC95%1,02-2,3), absence de cancer (HR 6,7, 95%CI 1,6-27,9) et la motivation du patient et du docteur au traitement. D'autres comorbidités comme la dépression n’étaient pas associées au PS. Discussion/conclusion : Ce panorama des 20 dernières années du PS des patients VHC chronique en France a montré un nombre important de patients accédant au traitement antiviral. Ce nombre devra s'améliorer, notamment grâce à l’efficacité des antiviraux d’action directe. Mots clés : - hépatite C - parcours de soin - cohorte Jury : Président : Monsieur le Professeur Emmanuel RUSCH Membres : Monsieur le Professeur Philippe ROINGEARD Monsieur le Professeur Alain GOUDEAU Madame le Docteur Leslie GRAMMATICO-GUILLON Monsieur le Docteur Frédéric DUBOIS Monsieur le Docteur Jean-Claude DESENCLOS Monsieur le Docteur Louis D’ALTEROCHE Monsieur le Docteur Bernard ROYER

Date de la soutenance : le Mardi 10 Mai 2016