Traitement prolongé de la MTEV : études de caswww.medscape.org/spotlight/extended-treatment-vte

Introduction

Traitement à long terme de la MTEV : études de casDr Alexander T. Cohen, MBBS, MSc, FRACP : Bonjour. Je suis Ander Cohen, Médecin consultant au service d’hématologie de Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, au King’s College de Londres. Bienvenue dans ce programme intitulé : Traitement à long terme de la MTEV : études de cas.

IntervenantsAujourd’hui je suis à la conférence de l’ISTH à Berlin et je suis accompagné du Dr Jeffrey Weitz, professeur de médecine et de biochimie à la McMaster University d’Hamilton et directeur exécutif du Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute à Hamilton, en Ontario, au Canada. Bienvenue Jeff.

Dr Jeffrey I. Weitz, FRCP(C), FACP : Merci.

Dr Cohen : Philip Wells, professeur, président et directeur du département de médecine à l’Université d’Ottawa. Bienvenue Phil.

Dr Philip Wells : Merci, Ander.

Traitement à long terme de la MTEV : études de cas

Modérateur Dr Alexander T. Cohen, MBBS, MSc, FRACP MédecinconsultantServiced’hématologieGuy’sandStThomas’NHSFounda<onTrustKing’sCollegeLondres,RoyaumeUni

Intervenants Dr Philip Wells, FRCP(C) Professeur,présidentetdirecteurUniversityofOGawaFacultédemedicineDépartementdemedicineOGawaHospitalOGawa,Ontario,Canada

Dr Jeffrey I. Weitz, FRCP(C) ProfesseurdemédecineetdebiochimieMcMasterUniversityDirecteurexécu<fThrombosisandAtherosclerosisResearchIns<tuteHamilton,Ontario,Canada

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Objectifs du programmeDr Cohen : Dans ce programme, nous allons aborder les données récentes concernant le traitement prolongé de la MTEV et présenter certains cas pour illustrer les stratégies visant à sélectionner les patients les plus à même de retirer un bénéfice du traitement prolongé, ainsi que la valeur d’une approche par équipe pluridisciplinaire pour mettre en œuvre ces stratégies.

Phil, comment identifions-nous les patients qui pourraient bénéficier d’un traitement prolongé et pouvons-nous discuter de cela en lien avec certaines études de cas ?

Nous avons un patient jeune, en bonne santé par ailleurs, qui est atteint de TVP non provoquée. Quel est votre avis sur la prise en charge de ce patient ?

MTEV : Traitement aigu, à long terme et prolongé[1]

MTEV : Traitement aigu, à long terme et prolongé Dr Wells : Tout d’abord, Ander, j’aimerais mettre en avant le fait qu’il s’agit du traitement au-delà des 3 à 6 premiers mois, pour les personnes de l’auditoire qui n’en auraient pas conscience, car évidemment, tous les patients nécessitent le même traitement d’attaque au cours des 3 premiers mois.

La phase de traitement prolongé correspond à la période au-delà de 3 à 6 mois et, en général, dans la catégorie non provoqué, il est important de distinguer les hommes des femmes. La littérature suggère une différence très marquée entre les hommes e les femmes en matière de risque de récurrence. Il est significatif dans les deux cas, mais il est jusqu’à 3 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes, ainsi c’est un point important à prendre en compte.

Objectifs du programme

Discussionportantsur:•  Lesdonnéeslesplusrécentesrela<vesautraitementprolongédelaMTEV•  Desétudesdecasvisantàillustrerlesstratégiespoursélec<onnerlespa<entslesplusàmêmedebénéficierd’untraitementprolongé•  Lavaleurd’uneapprocheparéquipepluridisciplinairepourmeGreenœuvrecesstratégies

KearonC,etal.Chest.2012;141(2suppl):e419S-e496S;KearonC,etal.Chest.2016;149:315-352.

MTEV Traitement aigu, à long terme et prolongé

Traitementini<al(aigu):

de0àenviron7j

Traitementàlongterme(subaigu):

d’environ7jàenviron 3mois

Traitementprolongé:àpar<rde3moisenvironetpendant

uneduréeindéterminée

1sem.

Préven<onsecondaire

Traitementini<al(aigu):

de0àenviron7j

12sem.

Cas 1 : TVP non provoquée[2]

Cas 1 Supposons que le patient est jeune, c’est à dire qu’il a une quarantaine d’années. Le traitement ne serait pas vraiment différent et la décision ne serait pas vraiment différente selon qu’il s’agit d’un homme ou d’une femme. Chez les deux populations, le traitement prolongé est bénéfique et nous avons maintenant des options disponibles au cours de cette phase. Évidemment, nous avons toujours la possibilité d’administrer de la warfarine, mais il semble que nous ayons maintenant de meilleures options avec l’utilisation des AOD. De nombreux AOD se sont montrés bénéfiques au cours de cette phase.

L’un des problèmes qui se sont présentés est de savoir si l’aspirine serait un traitement approprié dans la phase prolongée et je pense que l’étude EINSTEIN CHOICE nous montre que ce n’est pas le cas et que l’aspirine n’est plus à envisager. En fait l’étude EINSTEIN CHOICE a démontré l’importance de la possibilité d’utiliser à la fois la dose de 10 mg et celle de 20 mg, comme nous l’expliquera le Dr Weitz d’ici quelques minutes lorsqu’il décrira plus en détail l’étude EINSTEIN CHOICE.

Je pense que c’est une population de patients pour laquelle il y un besoin grandissant et des données probantes selon lesquelles il est possible de prolonger le traitement. Nous disposons de différentes options. Les AOD semblent être une possibilité très sûre et efficace dans ce contexte. Les risques de saignement semblent être similaires entre l’utilisation des AOD et l’utilisation de l’aspirine et du placebo, et cela surmonte un des obstacles selon lequel il y avait auparavant une grande inquiétude concernant les risques de saignement. Il est aussi intéressant de noter que dans toutes les études ayant recours à des AOD, il semble que la population de personnes âgées fragiles soit traitée de manière très sûre au cours de la phase prolongée, ce qui s’opposerait à ce que l’on pensait à l’origine dans ce cas. Évidemment, même la différence entre la warfarine et les AOD semble être plus importante au sein de la population âgée et fragile.

Dr Cohen : Lorsque vous dites que la différence est plus importante, de quelles différences parlez-vous ?

Dr Wells : En fait, le risque de récurrence et le risque de saignement sont tous deux différents dans la plupart des études.

Cas 1 TVP non provoquée

a.WeitzJI,etal.NEnglJMed.2017;376:1211-1222.

•  Letraitementneseraitpasdifférentsilepa<entétaitunhommeouunepersonneâgée.•  Lesdeuxpopula<ons<rentunbénéficedutraitementprolongé.•  LesAODsontpréférablesàlawarfarine.•  L’étudeEINSTEINCHOICE[a]montrequel’aspirinen’estplusunepossibilité.

•  LesAODsemblentêtreunepossibilitétrèssûreetefficacedanscecas.•  Lesrisquesdesaignementsontsimilairessil’oncomparelesAOD,l’aspirineetleplacebo.

Commentaires sur le cas[3]

Dr Weitz : Il s’agit d’une TVP non provoquée. Nous supposons qu’il s’agit d’une TVP distale. S’il s’agissait d’une TVP du mollet non provoquée, nous pourrions avoir un avis différent concernant la nécessité de prolonger le traitement anticoagulant. En outre, si cet homme est atteint d’embolie pulmonaire et non de TVP, on va certainement s’orienter fermement vers la prolongation du traitement anticoagulant pour l’embolie pulmonaire, car le taux de létalité potentiel, en cas de récurrence, est bien plus élevé avec l’EP qu’avec la TVP ; ce sont donc quelques autres éléments à prendre en compte également.

Dr Wells : C’est un excellent point. Le taux de létalité est jusqu’à deux fois plus élevé en cas d’EP avec une TVP.

Dr Weitz : Nous savons qu’au moins deux tiers des cas de récurrences se présentent au même endroit. S’il était atteint de TVP, il connaîtrait certainement une récurrence de la TVP. S’il était atteint d’EP, il est plus probable que la récurrence soit une EP, et nous nous préoccupons davantage de la létalité avec une EP.

Combien de temps doit durer le traitement ?[1]

Combien de temps doit durer le traitement ? Dr Cohen : À présent, revenons à quelques points. Tout d’abord, vous avez mentionné 3 à 6 mois et vous avez envisagé de prolonger le traitement. Qu’est-ce qui est le mieux, 3 ou 6 ? Y a-t-il une différence ?

Dr Wells : Il n’est pas tout à fait clair qu’il y ait une différence importante entre 3 mois de traitement initial ou 6 mois. Dans certains établissements de certains pays, il est devenu coutume d’utiliser 6 et dans d’autres 3. Je ne suis pas certain qu’il y ait beaucoup de preuves permettant de choisir l’un ou l’autre.

Dr Weitz : Les recommandations de l’American College of Chest Physicians indiquent que le point de décision est à 6 mois mais, si l’on s’intéresse aux données qui étudiaient une durée inférieure à 3 mois, une durée de 3 mois, 6 mois, 12 mois ou de plus de 12 mois, tant qu’il s’agit de plus de 3 mois, le taux de récurrence en cas d’interruption est relativement similaire et il y a en fait une tendance à une légère amélioration

a.WhiteRH,etal.Circula4on.2003;107(23suppl1):I4-8.

Commentaires sur le cas

•  Silepa<entavaituneTVPdistalenonprovoquée,letraitementan<coagulantprolongén'étaitpeut-êtrepasnécessaire.

•  Silepa<entavaituneEP,letraitementan<coagulantprolongéESTnécessaire.

–  Lamortalitéestplusélevéeencasd’EP.

• Deux<ersdescasderécurrenceseprésententaumêmeendroit[a].

KearonC,etal.Chest.2016;149:315-352.

Combien de temps doit durer le traitement ?

•  Prolongerletraitement,3ou6mois?•  Iln’estpastoutàfaitclairqu’ilyaitunedifférencesignifica<veentre3ou6moisdetraitementini<al.•  Ilestdevenucourantdanscertainsétablissementsdecertainspaysd’u<liser6mois;et3moisdansd’autres.•  OndisposedepeudepreuvespermeGantdefaireunchoix.•  Lesrecommanda<onsCHESTindiquentquelepointdedécisionsesitueà6mois.

avec 6 mois par rapport à 3 mois, mais elle n’est pas significative. Je pense que la plupart des gens diraient que 3 mois est suffisant et le bon moment pour décider s’il faut prolonger ou attendre 6 mois.

Dr Cohen : Est-il est juste de dire, d’après ce que vous avez avancé, Phil, que pour les hommes c’est une décision bien plus facile de prolonger le traitement mais que, pour les femmes, il y a plus souvent d’autres facteurs en jeu ?

Autres facteurs à prendre en compte[4]

Autres facteurs à prendre en compteDr Wells : C’est exact. En fonction de ce que vous avez lu dans la littérature, il semble que les hommes aient probablement un risque de récurrence d’au moins 30 % alors que pour les femmes il est de l’ordre de 12 à 18 %. De nouveau, nous pouvons discuter les nombres exacts, mais le risque de récurrence est essentiellement 2 ou 3 fois plus fréquent chez les hommes par rapport aux femmes.

Dr Weitz : Si vous allez avoir recours à la stratégie de mesure des D-dimères pour déterminer la durée du traitement anticoagulant, elle est davantage orientée vers les femmes que vers les hommes car les hommes, prenons cet homme par exemple, après 3 ou 6 mois nous avons arrêté le traitement anticoagulant et nous avons mesuré ses D-dimères qui sont négatifs, et il a toujours un risque de récurrence d’environ 10 %. S’ils sont positifs, le risque est probablement de 16 à 18 % à 1 an. Dans tous les cas, ils sont suffisamment élevés pour justifier le traitement anticoagulant prolongé ; alors que si c’était une femme, que ses D-dimères sont négatifs, elle a peut-être un risque de récurrence de 5 % à 1 an. S’ils sont positifs, il est de 10 %. Une mesure négative des D-dimères peut être une indication plus forte en faveur l’interruption.

Dr Wells : C’est ce qui est intéressant avec l’étude EINSTEIN CHOICE, c’est qu’à présent nous avons cette option de 10 mg par rapport à 20 mg (de rivaroxaban), tout aussi efficace et sûre. Je pense que nombreux sont ceux qui pensent probablement qu’il y aura une marge de sécurité supplémentaire avec une dose plus faible que l’on ne peut pas démontrer dans l’étude avec une période d’observation d’un an. C’est intéressant et nous verrons les données d’ici peu.

KearonC,AklEA.Blood.2014;123:1794-1801;WeitzJI,etal.NEnglJMed.2017;376:1211-1222.

Autres facteurs à prendre en compte •  Lerisquederécurrenceest2à3foisplusélevéchezleshommes.•  LamesuredesD-dimèrespourdéterminerladuréedutraitementan<coagulantestplusu<lechezlesfemmes.

•  Dansnotreétudedecas,après3ou6mois,letraitementan<coagulantaétéinterrompuetlesD-dimèresétaientnéga<fs,etilavaitencoreunrisquederécurrenced’environ10%.–  Posi<fs,~16à18%à1an–  Danstouslescas,c’estsuffisantpourjus<fieruntraitement

an<coagulantprolongé•  Silepa<entétaitunefemme:

–  D-dimèresnéga<fs,risquederécurrenceégalà~5%à1an–  D-dimèresposi<fs,10%

•  Unemesurenéga<vedesD-dimèresestuneindica<onpoten<elled’interrup<ondutraitement.

•  L’étudeEINSTEINCHOICEadémontrél’efficacitéd’unedoseplusfaiblequipeutêtrefavorableàuntraitementpluslong.

Cas 2 : EP postopératoire

Cas 2Dr Cohen : Intéressons-nous à un autre cas. Qu’en est-il pour un patient plus âgé atteint d’embolie pulmonaire postopératoire ? La prolongation est-elle indiquée dans son cas ?

Dr Wells : Pour toute personne présentant un facteur de risque transitoire majeur, indépendamment de l’âge, les données suggèrent qu’il n’y a pas d’indication de traitement prolongé.

Dr Cohen : Comment définissez-vous un facteur de risque transitoire majeur ?

Dr Wells : Chacun peut avoir son propre point de vue concernant la définition d’un facteur de risque transitoire majeur, mais incontestablement, et la plupart seraient d’accord, il s’agit d’un événement chirurgical majeur ou d’un événement traumatique majeur.

Dr Weitz : Oui, une intervention chirurgicale majeure, un traumatisme majeur. La seule chose à indiquer est que nous ne savons pas quel type d’opération a été effectué. Disons qu’il s’agissait d’une intervention orthopédique avec une prothèse de hanche ou de genou et que ce patient a développé une embolie pulmonaire comme complication de cette intervention ; si maintenant, à 3 mois, vous voyez le patient dans le cadre du suivi et qu’il est toujours très lent à se mobiliser, vous pouvez envisager de prolonger de quelques mois encore jusqu’à ce qu’il ait retrouvé sa mobilité totale.

Dr Wells : Bien sûr, mais c’est l’art de la médecine, car nous ne disposons d’aucune donnée étayant cela.

Dr Weitz : Je pense que c’est ce que nous faisons, car le facteur de risque est toujours là, mais la plupart de ces patients après la chirurgie, à 3 mois, reprennent leurs activités de routine.

Cas 2 EP postopératoire

•  Lesdonnéessuggèrentquelespa<entsprésentantunfacteurderisquetransitoiremajeur,indépendammentdel’âge,neprésententpasd’indica<ondetraitementprolongé.

•  Lesfacteursderisquetransitoiremajeursontnotammentunévénementchirurgicalmajeurouuntrauma<sme.

•  Cepa<entasubiuneinterven<onorthopédiqueetadéveloppéuneEPpostopératoire.

•  Lorsdusuivià3mois,silepa<entaététrèslentàobtenirunemobilisa<ontotale,letraitementprolongépourraitêtreenvisagéjusqu’àcequ’ilretrouveunemobilitétotale.

•  C’est«l’artdelamédecine»caraucunepreuven’étayeceGedécision.

Cas 3 : Patient de 75 ans atteint d’EP et de TVP

Cas 3Dr Cohen : Enfin, un patient âgé de 75 ans avec un trouble de la fonction rénale et des antécédents de cancer présente à la fois une TVP et une EP. Phil, quel est votre avis sur la prise en charge de ce patient ?

Dr Wells : Le premier point important mis en avant pour ce cas est que peu importe que vous ayez une EP, une TVP ou les deux, nous les traitons toutes de la même façon. Il n’y a pas de preuve réelle qu’il faille les traiter différemment, même si, comme l’a mentionné le Dr Weitz précédemment, le risque de récurrence à l’origine de décès est plus élevé en cas d’EP. Nous pouvons mettre cette partie de côté. Concernant le cancer, il est important de savoir si le cancer est actif ou si c’est un cancer passé et guéri. S’il s’agit d’un cancer actuel actif, c’est un tout autre problème. C’est un facteur de risque majeur qui, dans la grande majorité des cas, est une indication de traitement à durée indéterminée jusqu’à la fin du cancer. S’il est passé et qu’il a été vaincu, et que cela fait au moins 6 mois que le patient est traité, alors nous ignorons ce cancer.

Dr Cohen : Supposons que ce patient ait reçu son traitement. Cela fait plus de 6 mois et il a toujours un antécédent de cancer mais il n’y a plus de preuve de cancer actif. Quel est votre avis sur le traitement de ce patient ?

Dr Wells : À présent, le problème concerne seulement le trouble de la fonction rénale et, évidemment, il faut voir dans quelle mesure la fonction rénale est altérée. Comme nous le savons tous, les AOD sont tous éliminés par voie rénale dans une certaine mesure. C’est un paramètre à prendre en compte dans la détermination de la dose, de la durée et de l’utilisation même du médicament. Si un patient est sous dialyse, évidemment, il ne sera pas candidat aux AOD. En général, je dis que si sa fonction rénale est inférieure ou égale à 30, on hésite, 30 ml/min, on hésite à utiliser les AOD. Chez les autres patients, c’est vraiment un problème à présent, ainsi nous avons pu voir grâce à des comparaisons que tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 30 , les patients vont bien. Il n’y a pas de différence d’efficacité ou de sécurité d’emploi par rapport aux antivitamine K.

Cas 3 Patient de 75 ans atteint d’EP et de TVP

•  Antécédentsdecancer•  Troubledelafonc<onrénale•  EPouTVP,oulesdeux,traitéesdelamêmemanière•  Ilestimportantdesavoirsilecancerestac<fouguéri.•  LesAODsontéliminésparlesreinsdansdifférentesmesures.•  Lespa<entssousdialysenesontpascandidatsauxAOD.•  Unesurveillanceplusétroitedelafonc<onrénaleestimportantechezTOUSlespa<ents.

Ce qui serait toutefois nécessaire pour un patient dans ce cas, de nouveau, selon la fonction rénale, c’est une surveillance plus étroite de sa fonction rénale. Nous ne pouvons pas oublier ces patients et c’est là qu’intervient l’aspect pluridisciplinaire des soins. Nous ne pouvons pas les laisser partir et ne jamais les revoir. Il faut surveiller leur fonction rénale régulièrement et je suggèrerais que, si leur fonction rénale n’est pas excellente, elle soit surveillée un peu plus fréquemment.

Dr Cohen : Jeff, si ce patient a une clairance de la créatinine rénale de, disons, 40 à 50 ml/min d’après la formule de Cockcroft-Gault, si l’antécédent de cancer est un cancer non actif, quel est le traitement idéal pour ce patient ? Pensez-vous que ce soit l’héparine de bas poids moléculaire, un antivitamine K ou un AOD ?

Posologie des AOD en cas de trouble de la fonction rénale : étiquetage aux États-Unis[5-8]

Posologie des AOD en cas de trouble de la fonction rénaleDr Weitz : Vous pourriez avoir recours à l’héparine de bas poids moléculaire avec un antivitamine K ou le patient pourrait tout à fait être éligible à un AOD avec une clairance de la créatine de 40 ml/min.

S’il fallait choir, disons, entre le rivaroxaban ou l’édoxaban, il vous faudrait utiliser une dose réduite. Pour l’apixaban, il faut plus que cela. L’âge doit être supérieur à 80 ans. Ce n’est pas son cas. Il faut une créatinine supérieure à 133 µmol. Nous ne savons pas exactement ce qu’il en est, mais disons qu’elle est inférieure à cette valeur. Il ne répondrait pas au critère de réduction de dose pour l’apixaban.

Dr Cohen : Pour la MTEV, dans de nombreux cas, nous ne réduisons pas autant la dose ?

Dr Wells : La réduction de la dose s’applique davantage à la phase de traitement prolongé.

Dr Weitz : Oui. Pour la période de traitement prolongé, mais ce n’est pas le cas ici car il est en phase aiguë.

Dr Cohen : Pour une phase aiguë, nous utiliserions généralement les doses standard ?

Dr Weitz : Avec la réduction de dose pour la clairance de la créatinine.

Dr Cohen : Pour avoir recours à la réduction de dose, et dans la phase de traitement prolongé, si nous décidons de le prolonger car il s’agit d’un patient âgé ?

Posologie des AOD en cas de trouble de la fonction rénale dans la MTEV : étiquetage aux États-Unis

*Après5à10joursdetraitementan<coagulantparvoieparentéralea.Pradaxa®PI2017;b.Xarelto®PI2017;c.Eliquis®PI2016;d.Savaysa™PI2016.

Dabigatran[a] Rivaroxaban[b]

ClCr>30ml/min 150mg2fois/jour* 15mg2fois/jourpendant21jours,puis20mgparjour

ClCr≤30ml/min

Aucunerecommanda<on

posologiquenepeutêtredonnée

ClCr<30ml/min Nonrecommandé

Apixaban[c] Édoxaban[d]

10mg2fois/jourpendant7jours,puis5mg2fois/jour

60mg1foisparjour*

Aucunerecommanda<onderéduc<ondedosechezlespa<entsaGeintsd'insuffisancerénale

ClCr15à50ml/minPoids≤60kg 30mg

Dr Weitz : Pour la phase de traitement prolongé, nous pouvons choisir de le faire. S’il n’a pas de cancer actif, alors je pense que nous pouvons descendre à la dose de 10 mg.

Dr Cohen : Nous avons beaucoup parlé du choix des doses et de la détermination de ce qui serait adapté à chaque patient, et il me semble que cela dépend beaucoup du profil respectif ; selon que l’événement est provoqué ou non provoqué, que le patient est un homme ou une femme et selon le caractère permanent ou transitoire des facteurs de risque.

EINSTEIN CHOICE : Plan de l’étude[9]

Étude EINSTEIN CHOICELa plupart de ces questions ont été étudiées récemment dans le cadre de l’étude EINSTEIN CHOICE et Jeff, en tant qu’investigateur principal, pourriez-vous décrire brièvement la manière dont l’essai a été conçu et les résultats obtenus ?

Dr Weitz : Bien sûr. C’est ce dont vous parliez et Phil en parlait, c’est que chez les patients pressentis pour recevoir un traitement prolongé, ce que nous avons essayé de faire c’est d’obtenir un meilleur équilibre entre le bénéfice et le risque, et nous avons essayé de réduire la dose d’anticoagulants ou de remplacer l’anticoagulant par l’aspirine, d’essayer d’obtenir un meilleur équilibre entre l’efficacité et la sécurité d’emploi.

L’étude EINSTEIN CHOICE était la première à comparer 2 doses différentes d’anticoagulant avec l’aspirine. Dans cette étude, nous avons pris des patients atteints de TVP et/ou d’EP qui avaient été traités avec un anticoagulant pendant 6 à 12 mois et pour lesquels on doutait de la nécessité de la poursuite du traitement anticoagulant.

Ils ont été randomisés pour recevoir 3 schémas thérapeutiques, le rivaroxaban à la dose thérapeutique de 20 mg une fois par jour, le rivaroxaban à la dose prophylactique de 10 mg une fois par jour ou 10 aspirines de 100 mg une fois par jour. Ils ont pris le traitement pendant un an ; le critère principal d’efficacité était une MTEV récurrente documentée de manière objective et le critère principal de sécurité d’emploi était les saignements majeurs.

WeitzJI,etal.ThrombHaemost.2015;114:645-650.

EINSTEIN CHOICE Plan de l’étude

•  Critèred’évalua<onprincipal:MTEVrécurrentesymptoma<que,mortelleounon•  Critèreprincipaldesécuritéd'emploi:saignementmajeur

N=3365

Suivià12mois

Pa<entsaGeintsdeTVP

symptoma<queoud’EP

confirmée,suiteàuntraitement

an<coagulantsur6ou12mois

R

230centresdans31pays

Rivaroxaban,10mg/j

Rivaroxaban,20mg/j

Aspirine,100mg/j

Étude EINSTEIN CHOICE : Résultats principaux [1]

Qu’avons-nous observé ? Concernant le critère principal d’efficacité, nous avons observé une réduction significative de 70 % du risque de MTEV récurrente avec les deux schémas thérapeutiques de rivaroxaban par rapport à l’aspirine. Le taux d’événements était de 4,4 % avec l’aspirine et se trouvait réduit, avec les deux doses, dans une mesure similaire, une réduction de 70 %.

Étude EINSTEIN CHOICE : Résultats concernant les saignements [1]

Si nous nous intéressons aux saignements majeurs, nous avons vu un faible taux d’événements majeurs, inférieur ou égal à 0,5 %, avec les 3 schémas thérapeutiques.

Qu’avons-nous ici ? Les deux doses de rivaroxaban sont efficaces pour le traitement prolongé et la sécurité d’emploi est similaire à celle de l’aspirine. Avec une efficacité bien meilleure et une sécurité d’emploi similaire, cela revient à ce que Phil disait, il n’y a vraiment pas de place pour l’aspirine dans la prévention secondaire.

À présent, souvenez-vous que ces patients ont été sélectionnés comme patients ne nécessitant pas l’aspirine à des fins de protection cardiaque. Si un patient avait présenté un événement coronarien récent ayant nécessité de l’aspirine, vous pourriez changer d’avis. Pour le patient ordinaire, je pense que nous avons maintenant des preuves solides selon lesquelles le rivaroxaban est meilleur que l’aspirine aux deux doses. À présent, nous devons définir quel patient recevra la dose la plus faible et quel patient doit continuer à prendre la dose élevée.

Dr Cohen : Étiez-vous impressionné que la dose de rivaroxaban la plus faible et la plus élevée soient très semblables en matière d’efficacité et de sécurité d’emploi ? Est-ce une surprise ou est-ce que vous vous y attendiez ?

WeitzJI,etal.NEnglJMed.2017;376:1211-1222.

EINSTEIN CHOICE Résultat principal — MTEV récurrente

1,51,2

4,4

00.51

1.52

2.53

3.54

4.55

Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg Aspirine 100 mg

Patie

nts,

%

n=1107 n=1127 n=1131

RR(ICà95%)

Rivaroxaban20mgvsaspirine 0,34(0,20-0,59)

Rivaroxaban10mgvsaspirine 0,26(0,14-0,47)

Rivaroxaban20mgvs10mg 1,34(0,65-2,75)

0,5

2,7

3,3

0,4

2

2,4

0,3

1,82

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

Majeur CINM Majeur/CINM

Patie

nts,

%

Rivaroxaban20mg Rivaroxaban10mg Aspirine

Saignements : critères ISTH

WeitzJI,etal.NEnglJMed.2017;376:1211-1222.

EINSTEIN CHOICE Résultats concernant les saignements

n=1107 n=1127 n=1131

Étude AMPLIFY-EXT [10]

Étude AMPLIFY-EXTDr Weitz : Je m’y attendais car, dans l’étude d’extension AMPLIFY, lorsque nous avons comparé la dose thérapeutique d’apixaban avec la dose prophylactique d’apixaban et le placebo, nous avons observé une efficacité similaire avec les deux doses d’apixaban. Cela suggère réellement, comme le disait Phil, qu’après 3 ou 6 mois de traitement initial par anticoagulant, nous avons traité l’événement et que ce que nous essayons de faire par la suite, c’est d’éviter une récurrence. Pour la prévention de la récurrence, chez la plupart des patients, la dose prophylactique semble être adéquate.

Dr Cohen : J’aimerais simplement vous demander quelles sont les stratégies pratiques que nous devons adopter pour tirer profit de ces nouvelles données. En particulier, comment identifieriez-vous les patients les plus à même de tirer bénéfice du traitement prolongé ?

Dr Weitz : Comme l’a dit Phil, ceux qui n’ont pas besoin du traitement prolongé sont les patients ayant présenté une MTEV provoquée par un facteur de risque transitoire majeur, tel qu’une intervention chirurgicale ou un traumatisme. Ceux qui ont véritablement besoin du traitement prolongé sont les patients atteints de MTEV non provoquée. Entre les deux, on retrouve ceux dont la MTEV a été provoquée par des facteurs relativement mineurs, et c’est là qu’intervient l’art.

Saignementmajeur:

Apixaban,2,5mg 0,2%

Apixaban,5mg 0,1%

Placebo 0,5%

Étude AMPLIFY-EXT Efficacité et sécurité d’emploi

AgnelliG,etal.NEnglJMed.2013;366:699-708

1,7 1,7

8,8

012345678910

Apixaban 2,5 mg

Apixaban 5 mg

Placebo Rec

urre

nt V

TE o

r Dea

th, %

L’apixabanàladosethérapeu<que(5mg)commeàladoseprophylac<que(2,5mg)aréduitlerisquedeMTEVsans

augmenterletauxdesaignementmajeur.

(n=840) (n=813) (n=825)

Pour qui le traitement prolongé est-il nécessaire ?

Lespa<entsaGeintsdeMTEVprovoquéeparunfacteurderisque

transitoiremajeurtelqu’uneinterven<onchirurgicaleouun

trauma<smen’ontpasbesoindetraitement

prolongé.

Lespa<entsaGeintsdeMTEVnonprovoquée

nécessitentbeletbienuntraitement

prolongé.Entrecesdeuxcassetrouventlespa<entsdontlaMTEVaété

provoquéepardesfacteurs

«mineurs».

Ilestalorsplusdifficilededécidersiuntraitementprolongéestnécessaire.

Étude EINSTEIN CHOICE: MTEV récurrente par profil de facteur de risque [1]

Dr Wells : C’est là que les données de l’étude EINSTEIN CHOICE montrent véritablement des données très intéressantes.

Dr Cohen : Aviez-vous des données sur ces sortes de patients ?

Dr Wells : Tout à fait.

Dr Cohen : Avez-vous eu des patients, j’essaie de me souvenir de l’étude, il y avait des cas visiblement non provoqués, mais il y avait aussi des cas provoqués de façon minimale, est-ce que c’est juste ?

Dr Weitz : Nous avons pris ceux présentant des événements provoqués par des facteurs mineurs et nous les avons divisés en facteurs persistants mineurs et facteurs transitoires mineurs, ainsi certains des facteurs persistants mineurs peuvent être un IMC supérieur à 30 ou un trouble de la fonction rénale modéré, une thrombophilie ou un antécédent familial de MTEV. Mais surtout, si nous avons un patient présentant une MTEV non provoquée qui est obèse, nous considérons simplement la MTEV comme non provoquée, mais ici, nous avons essayé d’affiner un peu plus. Je pense que cela est toujours clair, mais je crois que nous aurions simplement classifié la plupart de ces patients dans les cas non provoqués.

Comme vous le savez, pour les thrombophilies telles que celles causées par la mutation du facteur V de Leiden ou du gène de la prothrombine, le plus important est que les patients présentent une MTEV non provoquée par rapport au fait qu’ils soient atteints de ces thrombophilies légères.

Dr Wells : Je pense que les données ont montré que, dans la littérature, de nombreux médecins ne traitent pas ces patients comme des cas non provoqués et qu’ils ne prolongent pas le traitement, ce qui nous pousse à étudier ces sous-groupes, et les sous-groupes ont montré explicitement qu’il y avait un risque de récurrence significatif à utiliser l’aspirine seule, qui est par conséquent un placebo présumé, et un bénéfice excellent avec la poursuite du rivaroxaban à chacune des deux doses.

Dr Weitz : Ils restent non provoqués, c’est ce qui est le plus important.

PrinsMH,etal.ISTH2017.AbstractOC39.1.

Études EINSTEIN CHOICE et EINSTEIN-Extension MTEV récurrente par facteur de risque de l’événement de référence

Rivaroxaban10/20mgN=2832

PlaceboouaspirineN=1721

MTEVnonprovoquée 19/1173 1,6% 46/711 6,5%

Provoquée,facteurderisquepersistantmajeur

0/82 0% 3/65 4,6%

Provoquée,facteurderisquepersistantmineur

18/1184 1,5% 35/714 4,9%

Provoquée,facteurderisquetransitoiremineur

1/268 0,4% 8/177 4,5%

Provoquée,facteurderisquetransitoiremajeur

0/125 0% 0/54 0%

Étude EINSTEIN CHOICE : Effet sur la pratique cliniqueDr Cohen : Compte tenu du profil de sécurité d’emploi que nous observons, cela modifie-t-il la manière dont nous considérons la durée du traitement prolongé ?

Dr Weitz : Je pense que c’est le cas et pas seulement grâce au profil de sécurité d’emploi, mais aussi grâce à la simplicité. Avec les antivitamine K, c’est tout ou rien en matière de traitement ; nous devons toujours ajuster la dose pour arriver à un INR de 2 à 3. Si nous réduisons la dose, nous diminuons l’efficacité et nous ne gagnons pas nécessairement en sécurité d’emploi. Avec les AOD, nous pouvons réduire la dose, conserver l’efficacité et probablement obtenir un meilleur profil de sécurité d’emploi, avec une administration simple une fois par jour. C’est ce qui nous pousse à passer au traitement prolongé, on place la barre plus bas.

Dr Cohen : Vous pensez qu’un plus grand nombre de patients recevront un traitement prophylactique prolongé ?

Dr Wells : Nous l’espérons. Ce serait logique. Les données vont dans ce sens.

Dr Cohen : Vous avez mentionné différents médecins et j’aimerais vraiment vous demander à tous les deux quelles sont les différentes spécialités, comment elles collaborent et comment, avec ces nouveaux traitements pour lesquels on ne fait pas de surveillance par des analyses sanguines régulières de la coagulation, comment nous assurons l’observance et la persistance au traitement afin de garantir que les patients obtiennent les meilleurs résultats possibles ? Qu’en pensez-vous Jeff et Phil ?

Transition des soins

Transition des soinsDr Weitz : Eh bien, je pense que pour le patient qui consulte d’abord pour une MTEV, la consultation a souvent lieu au service des urgences et que, maintenant que nous disposons des AOD, certainement, les patients atteints de TVP pourraient prendre l’AOD immédiatement et rentrer chez eux. Les cas d’EP les plus sévères seraient probablement hospitalisés. Ils recevraient probablement de l’héparine de bas poids moléculaire pendant quelques jours et rentreraient chez eux sous AOD.

Ce qui nous préoccupe, c’est qu’il y ait bien un suivi dans le cadre de la transition des soins. Nous savons, par exemple, que si l’on choisit le

Étude EINSTEIN CHOICE Effet sur la pratique clinique

•  Fournitdesdonnéessurlasécuritéd’emploi,l’efficacitéetlapossibilitédeprolongerletraitementàdesdosesréduites.•  Letraitementestsimplifié.•  LesAVKnécessitentunajustementdeladosepouraGeindreunINRde2à3.–  Siladoseestréduite,l’efficacitéestdiminuéesansgain

enma<èredesécuritéd’emploi.•  AveclesAOD,ladosepeutêtreréduitesansperted’efficacité.–  Posologiesimplifiéeunefoisparjour

•  Davantagedepa<entspeuventrecevoirletraitementprophylac<queprolongé

Transition des soins •  Danslecasd’unpa<entconsultantd’abordleSUpouruneMTEV,avecuneTVP,lepa<entpeutdébuterimmédiatementunAODetsor<r.

•  Lescasd’EPplussévèresseraientprobablementhospitalisésettraitésparHBPMpuissor<raientavecuneprescrip<ond’AOD.

•  Danslatransi<ondessoins,ildoityavoirunsuivi:−  parexemple,ladoseini<alede

rivaroxabanestde15mgdeuxfoisparjourpendant3semaines,

−  puisladoseestréduiteà20mgparjour.

Quis’assureraquelaréduc<ondeladoseabien

lieuà3semaines?

rivaroxaban comme traitement initial, on prescrit 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines puis on réduit la dose à 20 mg une fois par jour.

Qui va s’assurer que la réduction de la dose a bien lieu à 3 semaines ou que le patient ne pense pas qu’après 3 semaines à 15 mg deux fois par jour, c’est terminé ? Il faut les suivre et cela nécessite un parcours de soins dans les hôpitaux afin de veiller à ce que quelqu’un initie le traitement, quelqu’un le surveille et quelqu’un y mette un terme.

Dr Cohen : Phil, après la période de 3 ou 6 mois, lorsque vous examinez le patient après sa consultation pour une MTEV, comment garantissez-vous l’observance et la persistance dans, disons, votre ville ?

Garantir l’observance

L’observanceDr Wells: Comme vous le savez, l’observance au médicament est un problème majeur dans le cadre des soins de santé. Je pense que, dans un premier temps, il est important de déterminer si le patient a les moyens d’acheter le médicament. De nombreux patients ne disent pas à leur médecin qu’ils n’ont pas les moyens d’acheter un médicament. On leur fait une ordonnance et ils ne vont jamais à la pharmacie. Il est vraiment très important de vérifier avec le patient s’il peut véritablement l’acheter.

Puis il faut insister à nouveau sur l’importance de la poursuite du traitement, car, comme pour tout médicament, après un certain moment, on ne se sent plus malade et la prise du médicament devient moins importante, cela nous sort de la tête. Ce que nous faisons, c’est un suivi régulier. Nous les voyons, en fonction de l’âge, une fois par an ou une fois tous les 6 mois. Pour les personnes plus âgées ou présentant un trouble de la fonction rénale, nous les voyons tous les 6 mois. Nous voyons les personnes plus jeunes et en bonne santé une fois par an. Je pense que la clé réside dans l’éducation des patients, le fait d’impliquer les patients dans la prise de décision afin qu’ils soient maîtres de leur décision et de leur présenter les informations afin qu’ils comprennent l’importance de l’observance.

Dr Weitz : Oui. Quelques éléments en plus, le pharmacien peut être impliqué, ainsi lorsque l’ordonnance est renouvelée, le pharmacien a l’opportunité d’intervenir et, de nouveau, d’insister sur l’importance de la prise du médicament et cela jusqu’au terme du traitement.

Garantir l’observance •  L’observanceaumédicamentestunproblèmemajeurdanslecadredessoinsdesanté.

•  Lepa<enta-t-illesmoyensd’acheterlemédicament?•  Insisterànouveausurl’importancedelapoursuitedelaprisedumédicament.

•  Unsuivirégulierestnécessaire.–  Lasitua<ondupa<enta-t-ellechangé?Prend-ildenouveauxmédicaments?

•  L’éduca<ondupa<entestessen<elle;impliquerlepa<entdanslaprisededécision.

•  Lespharmacienspeuvents’impliquerlorsdurenouvellementdel’ordonnance.

•  Lesnouvellesinforma<onsissuesdel’étudeEINSTEINCHOICEfournissentdespreuvesenfaveurdelaréduc<ondeladose.

Lorsque l’on dit que l’on va administrer un traitement anticoagulant prolongé ou à durée indéterminée à un patient, cela ne signifie pas que ce sera à vie. Cela signifie que nous allons voir ce patient au moins une fois par an, plus souvent en cas de comorbidités, et qu’allons-nous faire ? Nous allons insister sur l’importance de la prise du médicament. Nous allons les évaluer pour déceler la présence éventuelle de complications, de toute complication hémorragique, de tout signe suggérant un caillot récurrent, et la prise éventuelle de tout nouveau médicament, car ils peuvent prendre des médicaments responsables d’interactions médicamenteuses, ainsi nous voulons les évaluer à cet effet.

Il est possible qu’ils soient en échec à l’heure actuelle et que le risque de saignement l’emporte sur le signe de récurrence, et il faut alors reconsidérer la situation. Nous obtenons parfois de nouvelles informations, nous avons eu l’étude EINSTEIN CHOICE, ainsi nous pouvons dire, d’accord, vous n’avez pas besoin de 20 mg de rivaroxaban, vous pouvez descendre à 10 mg. C’est une opportunité de discuter avec eux et parfois leurs préférences changent. Ils disent qu’ils en ont assez de prendre un anticoagulant, qu’ils aimeraient l’arrêter, et cela vous donne l’opportunité, à nouveau, de passer en revue avec eux les implications de l’interruption à ce stade.

Résumé

RésuméDr Cohen : J’aimerais résumer et simplement dire que nous avons eu une discussion très détaillée, à la fois avec Jeff et Phil, mais il est clair que la MTEV reste un problème de santé majeur et que les patients présentent toujours un risque de récurrence pendant une longue période, notamment les patients dont nos experts ont discuté aujourd’hui et qu’ils ont identifiés comme présentant un risque continu.

Les AOD offrent une alternative de traitement simplifié pour ces patients et nous disposons à présent de nouvelles informations issues d’essais tels que EINSTEIN CHOICE.

Résumé •  LaMTEVestunemaladiechroniqueetunproblèmedesantémajeur.

•  Denombreuxpa<entsprésententencoreunrisquederécurrence.

•  LesAODreprésententuneop<ondetraitementsimplifiéepourcespa<ents.

•  Lesinforma<onsissuesd’essaistelsqueEINSTEINCHOICEvontentraînerunemodifica<onduparadigmedepriseenchargedespa<entsaGeintsdeMTEVetainsidavantagedepa<entséligiblesseverrontadministrerdesan<coagulants.

MerciJ’aimerais vous remercier d’avoir participé à cette discussion, Dr Phil Wells et Dr Jeff Weitz. Merci d’avoir participé à cette activité. Veuillez poursuivre en répondant aux questions qui suivent et en répondant à l’évaluation.

Mercid’avoirpar<cipéàceGeac<vité.

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Références

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2. Weitz JI, Lensing AW, Prins MH, et al; for the EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.

3. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I4-18.

4. Kearon C, Akl EA. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood. 2014;123:1794-1801.

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9. Weitz JI, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, et al. Two doses of rivaroxaban versus aspirin for prevention of recurrent venous thromboembolism. Rationale for and design of the EINSTEIN CHOICE study. Thromb Haemost. 2015;114:645-650

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