Les histiocytosesI- Introduction-Dfinition :- Les histiocytoses sont des affections rsultant de la prolifration de cellules drives du systme phagocytaire mononucl ayant le mme prcurseur mdullaire et se diffrenciant ensuite en monocytes (dans le sang) et en histiocytes (dans les tissus). - Par dfinition, sont exclus du groupe des histiocytoses : Les prolifration histiocytaires secondaires des erreurs innes du mtabolisme (mdie de surcharge..) Les tumeurs fibro-histiocytaires des tissus mous. Les ractions pithliodes et giganto-cellulaires et le granulomes. - Ces affections trs htrognes, sont classes principalement selon 4 critres: Lorigine langerhansienne ou non langerhansienne en fonction de la prsence ou non de marqueurs de cellules de Langerhans dtects en microscopie lectronique : granules de Birbeck, ou en immunohistochimie: anticorps monoclonaux protine S100 et CD1. Les formes acquises ou congnitales. Latteinte cutane isole, ou systmique. Lvolution bnigne ou maligne. - Les histiocytoses langerhansiennes (HL) ont pour dnominateur commun la prolifration clonale de cellules prsentatrices dantignes ayant les caractristiques phnotypiques et ultra structurales de cellules de Langerhans. - Les HNL forment un groupe beaucoup plus htrogne que les HL. Elles peuvent tre bnignes ou malignes.

1

- Intrts de la question : Affections rares. Les mcanismes pathogniques demeurent mconnus. Prsentations cliniques trs diverses, allant de la lsion osseuse unique spontanment rsolutive jusqu une forme grave multiviscrale mettant en jeu le pronostic vital. Diagnostic difficile, bas sur des donnes cliniques, histologiques, immunihistochimiques et pfs ultrastructurales. Lvolution de la maladie est trs variable et souvent imprvisible au moment du diagnostic initial, conditionne par la diffusion de latteinte. Il nexiste ce jour aucune classification satisfaisante. La prise en charge thrapeutique est variable selon lextension des lsions pouvant aller de labstention thrapeutique jusqu des polychimiothrapies lourdes. IIRappel sur le systme des phagocytes mononucls :

- Ce systme regroupe des cellules issues de la multiplication intra mdullaire dune cellule souche totipotente CD34+. - Ces cellules quittent la MO pour circuler sous forme de monocytes et de cellules dendritiques et gagner diffrents tissus o leur maturation sachve et leur permet de devenir des cellules trs spcialises avec des fonctions adaptes lorgane o elles se trouvent. - Ces fonctions sont essentiellement la phagocytose et la prsentation antignique. - Leur nom dfinitif varie selon le tissu dans lequel on les trouve : cellule de Kppfer (foie), macrophages alvolaires (poumons), ostoclastes (os), cellules microgliales (SNC), cellules de Langerhans (peau), cellules interdigites dans les rgions paracorticales des gg, histiocytes au sein de tous les tissus conjonctifs.

2

- Les histiocytes localiss dans un tissu conjonctif ont une action phagocytaire. - Cest partir de la forme des cellules matures acquises dans le tissu conjonctif que sont dfinies deux lignes dhistiocytes : Ligne monocytes macrophages. Ligne de cellules dendritiques. - Les monocytes macrophages ont un noyau lobul, rniforme et leur cytoplasme est trs riche en lysosomes du fait de leur activit macrophagique. - Les histiocytes de la ligne de cellules dendritiques ont un cytoplasme indent qui met des prolongements cytoplasmiques. Ils ont essentiellement une activit de prsentation de lAg et contiennent peu dinclusions cytoplasmiques. Ils expriment de nombreux Ag de surface CD1c et HLA de classe II. Ces cellules dendritiques deviennent cellules de Langerhans dans tous les pithliums de revtement.

3

- Les cellules de Langerhans sont localises dans la rgion supra-basale des pithliums malpighiens de la peau et des muqueuses, dans lurothlium et dans lpithlium bronchique. Elles sont aussi dtectables dans les zones T des gg lymphatiques et dans le thymus. Ces cellules sinsinuant entre les cellules pithliales grce aux expansions dendritiques. - La situation anatomique de ces cellules les met au contact des Ag quelles internalisent puis les fixent, coupls aux Ag HLA de classe II. Elles les prsentent aux lymphocytes T au niveau de la zone para corticale T des GG Lymphatiques. Elles prennent alors le nom de cellules interdigites. - Leur membrane a des rcepteurs pour la fraction Fc des IgG, les fractions C3b, C3d et C4b du complment et exprime les dterminants Agniques CD1c et CD4 et HLA de classe II comme les cellules dendritiques mais aussi CD1a et la protine S100 qui sont tous les deux spcifiques de la cellule de langerhans. 4

- Lexamen en microscopie lectronique permet de m.e.e des granules de Birbeck intra cytoplasmiques (anciens corps X). Ces granules mesurent entre 190 et 360 nm de long et ont tjs la mme largeur de 33nm. Leur origine est controverse. Le granule de Birbeck = structure en raquette feuillete lie la membrane, voquant une fermeture claire. Mais ltude ultrastructurale nest plus systmatiquement demande car longue et onreuse. - A la diffrence des cellules de Langerhans normales, les cellules de lhistiocytose langerhansienne peuvent tre prsentes en dehors du compartiment pithlial dans tous les organes, en particulier los, la peau, la moelle osseuse, le foie, la rate et le poumon. - Leur fonction prsentatrice dantigne est attnue. Elles expriment le CD2, le CD11a et CD11b, le PNA (peanut agglutinin), le PLAP (placental alkaline phosphatase) et le rcepteur linterfron, associs aux principaux marqueurs habituels des cellules de Langerhans, dont le CD1a. Parmi les messagers cellulaires produits par ces cellules et intervenant probablement dans la

physiopathologie de laffection quelle dtermine, on retiendra lIL-1 (interleukine 1 ), le TNF-(tumor necrosis factor ) et le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor). III- Les histiocytoses langerhansiennes : A- Historique: - Cest le mrite de lichtenstein davoir en 1950 regroup, sous lappellation dhistocytoses X, trois affections dexpression clinique diffrente, la maladie de Letterer-Siwe, la maladie Hand-SchllerChristian et enfin le granulome osinophile osseux. - En 1965, Basset et Nezelof ont montr que les granules intra cytoplasmiques dans lhistiocytose X, sont les granules de Birbeck caractristiques des cellules de Langerhans (CL). - En 1987, le groupe du writing group of the histiocyte society (WGH) a remplac le terme dhistiocytose X par lhistiocytose langerhansienne (HL) et regroupe la forme aigue dissmine= maladie de LettererSiwe, la forme chronique multifocale progressive = maladie Hand-Schller- christian, une forme localise 5

bnigne = granulome osinophile, et enfin, la rticulohistiocytose congnitale auto involutive, dcrite par Hashimoto et Pritzker en 1973. Au total, lHL se prsente sous des tableaux cliniques trs divers allant de la lacune osseuse unique, la forme grave avec dfaillance multiviscrale. B- Epidmiologie: - LHL est une affection rare. - Elle touche surtout lenfant avec un pic de frquence autour de 3 ans. - La prdominance est masculine avec un sex ratio de 2/1. - Son incidence a t estime dans une tude danoise 1,08/ 200 000 enfants de moins de 15 ans avec une prvalence 1/50 000. - Les atteintes de ladulte sont beaucoup plus rares, avec des localisations particulires, notamment le poumon chez les jeunes fumeurs. - Par ordre de frquence, les organes les plus souvent touchs chez lenfant sont los (bassin, fmur, ctes, crne, orbite), la peau, les ganglions, les conduits auditifs externes et les mastodes, la moelle osseuse, le foie et la rate, le poumon, la posthypophyse (diabte insipide) et le tube digestif. - Chez ladulte, les localisations les plus frquentes sont los et les poumons C- Pathognie: - LHL peut tre dfinie comme une maladie dtiologie inconnue, due la prolifration de cellules de langerhans caractrise par deux marqueurs spcifiques : lAg CD1a et les granules de Birbeck. - Les cellules de lHL diffrent des cellules L par un marquage plus focal du CD1a et lexpression de trois marqueurs : PNA : peanut agglutinin ; PLAP : placental alkaline phosphatase, et le rcepteur linterfron gamma.

6

- Sur le plan fonctionnel, les cellules HL ont une fonction prsentatrice antignique trs diminue par rapport des cellules L normales issues du mme sujet. - Le caractre monoclonal des HL a t dmontr en 1994, y compris dans les formes dvolution clinique bnigne, par tude de linactivation du chromosome X. Ralise chez la femme, cette mthode consiste tablir dans un prlvement tissulaire la proportion de cellules qui ont inactiv leur chromosome X paternel par rapport celles qui ont inactiv leur X maternel. Dans une prolifration polyclonale, on sattend ce que la moiti des cellules aient inactiv leur X maternel et lautre moiti, leur X paternel ; alors que dans une prolifration monoclonale, toutes les cellules ont le mme chromosome X inactiv (paternel ou maternel). - Ce caractre monoclonal ne signifie pas quil sagit dune prolifration maligne, mais que lHL pourrait tre secondaire une mutation somatique dun gne. Il sagit dun processus ractionnel plutt que noplasique. - Les cellules de lHL sont capables de produire un certain nombre de cytokines dont IL1, TNF, GM-CSF = granulocyte-macrophage colony stimulating factor qui peuvent expliquer certains signes systmiques de la maladie, comme la fivre et la cachexie. - Ainsi, le GM-CSF est un facteur directement impliqu dans la prolifration, la maturation et le recrutement des cellules langerhansiennes. Contrairement la cellule langerhansienne normale, la cellule de lHL a la capacit de produire du GM-CSF. Cette cytokine pourrait alors permettre le dveloppement et lauto entretien des lignes cellulaires langerhansiennes noformes. - Le TNF- active la recirculation des cellules langerhansiennes porteuses dantignes dermiques et augmente lexpression dICAM-1 par ces cellules. De plus, le TNF- a une action synergique avec le GMCSF sur certaines tapes de la maturation des cellules langerhansiennes. - QUELLES CYTOKINES INDUISENT LE CHOIX DUNE DIFFRENCIATION VERS LA LIGNEDENDRITIQUE ?

7

LIL4 et IL13 favorisent la production des cellules dendritiques partir de prcurseurs mdullaires, inhibant la diffrenciation en cellules de la ligne monocytes/macrophages. A linverse de lIL10 qui favorise la diffrenciation en histiocytes macrophagiques (mme en prsence dIL4).- FACTEURS DCLENCHANTS :

Une possible origine infectieuse, en particulier virale a t voque. Bien quune tude ait mis en vidence en 1993 des squences dADN dHHV6 dans la moiti des 30 HL tudies, ces rsultats ont depuis t infirms. Parmi les autres virus recherchs dans lHL, le plus souvent par des techniques molculaires, aucun rtrovirus ni herpesviridae humain na pu tre mis en vidence.

D- Les manifestations cliniques :Par ordre de frquence : 1- Les atteintes osseuses : - Rvles par une douleur, une tumfaction, une impotence fonctionnelle ou une fracture, elle est prsente dans environ 80 % des cas. - Les localisations crniennes sont les plus frquentes, suivies par les localisations fmorales, maxillaires, costales et au bassin. - Laspect radiologique est celui de lacunes ostolytiques bien limites avec parfois une raction prioste. - Latteinte priorbitaire peut saccompagner dune exophtalmie ou dun ptosis mais la compression du nerf optique est exceptionnelle. - Le scanner permet de prciser certaines localisations comme les os du crne, de la ceinture scapulaire ou du bassin. - Les images radiologiques peuvent mimer une multitude de lsions comme un sarcome dEwing, une leucmie ou un lymphome. 8

- Seule une analyse histologique peut confirmer le diagnostic. - Dans le bilan dextension des lsions osseuses, les clichs standards de squelette semblent suprieurs la ralisation dune scintigraphie osseuse.

2- Les lsions cutano-muqueuses :- Elles sont polymorphes. - Eruption faite de papules infiltres recouvertes dune crote bruntre dpaisseur variable, svt purpurique intressant pplement le tronc, le cou, le visage, le cc et les plis (axillaires, inguinaux, pri anaux, scrotum et ombilic) en respectant les membres et en ralisant parfois laspect caricatural dun maillot sans manche . - Ces lsions peuvent tre prise tort chez le nourrisson pour une dermite sborrhique. - Les autres manifestations cutanes sont plus rares : exanthme morbiliforme ou rosoliforme, papules folliculaires, pustules, nodules ulcrs, tumeurs, rythrodermie, lsions vsiculeuses mimant une varicelle ou un herps. - Au niveau des plis, latteinte est majeure, les papules confluent pour aboutir un intertrigo suintant, fissuraire ou un aspect pseudo-tumoral et vgtant. - Au niveau du cc, les lsions peuvent mimer une teigne ou une dermite sborrhique avec avec des crotes, des pustules et des rosions parfois trs douloureuses. Il peut exister une alopcie non cicatricielle. - Une atteinte rtro auriculaire est assez frquemment associe. - Le prurit est inconstant, mais peut tre violent. - Les muqueuses buccales et gnitales peuvent tre le sige de lsions purpuriques, drosions, dulcrations (mauvais pronostic), de ncrose et de lsions ulcro-granulomateuses. - Latteinte unguale est rare,se traduisant essentiellement par des hgies filiformes sous unguales, des pustules sous unguales, un dme pri ungual, une paronychie ou encore une chute des ongles.

9

- L es dents peuvent tre dchausses et infectes, lvolution peut mme se faire vers lexpulsion spontane des doigts. 3- Atteinte ganglionnaire : Les adnopathies cervicales sont les plus frquentes, mais toutes les aires ganglionnaires peuvent tre touches. 4- Atteinte otorhinolaryngologique : - Une atteinte des conduits auditifs externes, rvle le plus souvent par un coulement dune ou des deux oreilles, peut tre en rapport avec une atteinte cutane des conduits auditifs ou avec la prsence de polypes contigus des lsions osseuses. - Les mastodes et les osselets de loreille moyenne peuvent tre galement touchs sous forme de mastodite. 5- Atteinte hpatosplnique : - Une hpatosplnomgalie est frquente dans les atteintes multisystmiques. - Un dysfonctionnement hpatique, dfini par une hypoalbuminmie ou un allongement du temps de prothrombine, est un signe de gravit de la maladie. - Nodule isol parenchymateux intra hpatique. - Cholangite sclrosante, qui volue vers un tableau de cirrhose biliaire secondaire, de pronostic particulirement pjoratif. - Sur le plan histologique, il existe un infiltrat inflammatoire des espaces portes par des polynuclaires neutrophiles, osinophiles, et des cellules mononucles. - Une splnomgalie est frquente dans les atteintes multisystmiques. 6- Atteinte mdullaire et hmatologique : - Anmie isole peut dans un contexte datteinte digestive avec saignements occultes. - Pancytopnie lie un envahissement de la moelle osseuse ou une hmophagocytose mdullaire. 10

7- Atteinte pulmonaire : - Chez 40 % des malades. - Les lsions pulmonaires consistent initialement en une bronchiolite qui volue vers une fibrose, une hypertension artrielle pulmonaire et une insuffisance respiratoire grave. Un pneumothorax peut survenir secondairement. - La radiographie pulmonaire montre un syndrome interstitiel avec des opacits rticulo-micronodulaires de la partie moyenne des poumons, aboutissant tardivement un aspect en rayons de miel . - Le lavage broncho alvolaire peut mettre en vidence des cellules CD1a positives. - Les preuves fonctionnelles respiratoires permettent dobjectiver la rpercussion fonctionnelle de latteinte pulmonaire. 8- Atteinte endocrinienne : - Un diabte insipide est lendocrinopathie la plus frquemment rencontre dans lhistiocytose langerhansienne (10 50 %). - Il se traduit par un sd polyuro-polydipsique. - Sur lIRM, on peut observer un paississement de la tige pituitaire et une perte de son signal en T2. - Une fois install, le diabte insipide est irrversible et son volution nest pas influence par le traitement spcifique de la maladie histiocytaire. Seul un traitement symptomatique (desmopressine : Minirin) est justifi. - Les autres atteintes endocriniennes sont plus rares : dficit en growth hormone (GH), insuffisance thyrodienne, insuffisance corticotrope, insuffisance anthypophysaire. 9- Atteinte digestive : rare. Diarrhe, vomissements, entropathie exsudative, responsable dune dnutrition ncessitant la mise sous nutrition parentrale. 10- Atteinte neurologique : 11

- 1 4 % des cas. - On distingue deux types datteinte neurologique : Latteinte tumorale : rvle par des signes cliniques focaux. Les lsions sont bien visibles lIRM. Leur pronostic est bon. Latteinte dite pseudo dgnrative : beaucoup plus grave, plus frquente chez les patients porteurs dune localisation crnienne ou endocrinienne. Clinique : lenteur ou une diminution des performances scolaires, syndrome crbelleux, syndrome pyramidal. Limage IRM est caractristique avec une prise de contraste bilatrale et symtrique du cervelet. E- Les principaux tableaux cliniques : Quoiquil y ait des formes de passage entre les diffrentes entits, il est classique de distinguer les tableaux suivants : 1 La Forme aigu dissmine de Letterer-Siwe : - Cest une forme aigu dissmine de HL atteignant le nourrisson de 3 5 mois et de mauvais pronostic. - Il existe une atteinte multiviscrale (cutane, pulmonaire, osseuse, hpatosplnique, mdullaire, digestive ...), associe une altration de ltat gnral. - Sans traitement, lvolution est souvent mortelle. 2- Syndrome de Hand-Schller-Christian : - Cest une forme particulire de granulome osinophile multifocal survenant surtout chez lenfant de 3 6 ans. - Elle est caractrise par la triade exophtalmiediabte insipidelacunes osseuses. - Les lsions cutanes sont rares et consistent en des nodules ulcrs des rgions priorificielles associes des lsions xanthomateuses caractristiques. - Lvolution est chronique, maille de pousses. 3- Granulome osinophiles des os : 12

- Cest une HL de bon pronostic, limite un seul tissu, et qui touche surtout lenfant et ladulte jeune. - Il sagit de lsions lytiques uniques ou multiples pouvant toucher lensemble du squelette, avec une prdominance pour le crne, les os longs, le rachis et les ctes. - Les lsions cutanes sont rares. Lorsquelles sont prsentes, elles consistent en des nodules souvent ulcrs qui atteignent la rgion priorificielle. 4- Maladie de Hashimoto-Pritzker ou histiocytose congnitale spontanment rgressive : - Il sagit dune forme nonatale cutane pure. - Lvolution est spontanment favorable en 3 4 mois, sans atteinte viscrale ni rcidive en laissant parfois des cicatrices atrophiques. 5- Forme de ladulte : - Elles sont exceptionnelles. - Latteinte cutane est identique celle de lenfant, mais les formes osseuses paraissent moins frquentes, alors que les formes pulmonaires semblent plus frquentes. - Les granulomes osinophiles pri-orificiels sont avant tout lapanage de ladulte, srt autour de la rgion gnitale ou anale. - Ils peuvent tre isols ou associs des lsions osseuses, un diabte insipide, ou encore des lsions viscrales. - Association possible des leucmies monocytaires. ct de ces tableaux classiques, il existe de nombreuses formes intermdiaires et formes de passage dont lvolution est imprvisible au moment du diagnostic. F- Diagnostic positif : 1- Clinique : dg dorientation : - Lsions cutanes des plis.

13

- Atteinte osseuse. - Diabte insipide. - Granulome osinophile. 2- Histologie : dg de confirmation. -Microscopie optique : est fondamentale puisquelle permet de confirmer le dg en montrant la prsence de cellules Langerhansiennes ou en grain de caf. Plusieurs aspects histologiques ont t dcrits : Forme prolifrative : retrouve dans les ptchies, papules, les lsions daspect sborrhique. On retrouve une prolifration quasi pure de cellules Langerhansiennes auxquelles se mlent qq lments lymphocytaires ou polynuclaires. La prolifration atteint le derme superficiel ou moyen le plus souvent, pfs le derme profond et envahit lpiderme quelle va dtruire dans un certain nombre de cas (Hashimoto). Aspect xanthomateux retrouv dans la maladie de Hand-SchllerChristian. On retrouve la prsence de grandes cellules cytoplasme vacuolaire situes au sein dune nappe de cellules histiocytaires langerhansiennes et de PNE. Aspect granulomateux, retrouv dans les plaques infiltres, les papules squamo-croteuses de la maladie Hand-Schller-Christian et du granulome osinophile. Cest un granulome compos de cellules Langerhansiennes noyes au sein de nombreux PNE et pfs PNN. - Immunomarquage : protine S100 et CD1a positif. PNA, D mannosidase, ATP.

- Microscopie lectronique: on retrouve le pus souvent, surtout dans les lsions cutanes, des granules de Birbeck sous forme de raquette, de btonnet ou de fermeture claire. (33nm de diamtre).

14

G- Diagnostic diffrentiel : Il se pose sur le plan clinique vu le polymorphisme clinique de lH.L, pas sur le plan histologique : - Dermite sborrhique : atteinte mdiofaciale. - Purpura dautre origine. - Gle eczmatise. - Xanthogranulomatoses normoloipidiques avec atteinte osseuse et viscrale proche de celle de lHL. - Histiocytose non langerhansiennes : maladie de Erdheim-Chester. - Dermatite atopique. H- Bilan dextension : - Devant une histiocytose langerhansienne, un bilan dextension doit tre ralis afin de prciser au mieux les indications thrapeutiques. - Il doit comporter : 15

Un examen clinique soigneux avec examen oto-rhino-laryngologique et stomatologique. Un bilan biologique minimal (numration formule sanguine, plaquettes, bilan hpatique, bilan inflammatoire, osmolarit sanguine et urinaire) Un bilan dextension radiologique : radiographie de squelette, radiographie de thorax, chographie abdominale. - En cas datteinte multiviscrale et en fonction des localisations initiales, dautres examens peuvent tre raliss mais leur valeur reste valider : mylogramme avec recherche de cellules CD1 positives, lavage broncho alvolaire, scanner thoracique, IRM crbrale en cas datteinte hypophysaire, positon emission tomography (PET) scanner... I-Classification- Facteurs pronostic : Classification de Lahey Osband base sur les premiers facteurs pronostic identifis : Age inf ou sup 2 ans. Nbre dorganes atteints sup ou inf 4. Prsence ou non de dysfonction dorgane: concept introduit par Lahey en 1975. Cest un critre pjoratif de la maladie et concerne trois organes : le foie, la moelle osseuse et le poumon. Les critres de dysfonctionnement ont t dfinis de la faon suivante: Pour le foie : hypoprotidmie < 55 g/l et/ou hypoalbuminmie < 25 g/l en labsence dentropathie exsudative, ou oedme, ascite, hyperbilirubinmie > 15 mg/l. Pour le poumon : polypne et/ou dyspne, cyanose, pneumothorax, panchement pleural. Latteinte radiologique sans retentissement fonctionnel nest pas un critre suffisant. Pour la moelle osseuse : anmie < 10 g en labsence de carence martiale, leucopnie < 4 000, et/ou thrombopnie < 100 000. La valeur dune infiltration par des cellules CD1a positives sur le mylogramme nest pas connue.

16

Paramtres Age du diagnostic : > 2 ans < 2 ans Nombre dorganes atteints : 4 Dysfonctionnement dorgane : Non oui Stades I II III IV -

Nombre de points 0 1 0 1 0 1 Total des points 0 1 2 3

Classification utilise par le protocole DALL isole 3 groupes en sparant les atteintes osseuses

isoles, les atteintes viscrales et les atteintes avec dysfonctionnement dorgane. Groupe A : atteinte osseuse multifocale (lsions dans plusieurs os ou plus de 2 lsions dans un os). Groupe B : atteinte des tissus mous et des os, sans dysfonctionnement dorgane. Groupe C : toute atteinte avec dysfonctionnement dorgane (foie, poumon, MO).

- Classification de lhistiocyte Society :

17

Ces diffrentes classifications ont une valeur pronostique. J-Evolution et squelles : Lvolution de la maladie est trs variable et imprvisible au moment du diagnostic initial. Les formes graves peuvent voluer dun seul tenant en quelques semaines ou quelques mois vers une

dfaillance multiviscrale. linverse, un granulome osinophile peut spontanment rgresser, ou tre suivi de plusieurs pousses

de la maladie : nouvelles localisations osseuses, apparition dun diabte insipide, localisation viscrale... - Les squelles orthopdiques sont les plus frquentes et surtout prsentes dans les formes osseuses multifocales : cyphoscoliose, dformations osseuses, troubles fonctionnels ou esthtiques, anomalies de larticul dentaire, perte de dents. - Dans les formes multiviscrales, les squelles endocriniennes (diabte insipide) sont majoritaires mais souvent dj prsentes au diagnostic.

18

- Les autres squelles sont plus rares : retard de croissance, dficit en GH, hypoacousie, ataxie crbelleuse ou squelles psychomotrices dans les localisations neurologiques, fibrose pulmonaire. - Les squelles hpatiques sont graves avec lapparition de cholangite sclrosante. Elle apparat le plus souvent dans les 2 ans qui suivent le diagnostic et volue ensuite pour son propre compte vers la cirrhose biliaire secondaire. Au total, la survie globale 20 ans est de 85 %. Les causes de dcs sont, soit lies une atteinte multisystmique, en particulier hmatologique, soit

lies des squelles plus tardives, notamment les dfaillances hpatiques secondaires aux cholangites sclrosantes. K-Traitement : 2- But : - Traiter la maladie. - Eviter la frquence et la gravit des rcidives. - Eviter les squelles. 3- Moyens : Traitements locaux :

a- chirurgie et radiothrapie : + Utiles dans les formes localises. + La radiothrapie est CI : risque de cancer + trouble de croissance. Elle est exceptionnellement utilise en cas de lsion menaant le pronostic fonctionnel (ex : atteinte vertbrale avec compression mdullaire, atteinte orbitaire). + Dose < 15 Gy .

19

b- injections locales de corticodes : doses recommandes en intra osseux : 40 200 mg de mthylprdnisolone. c- Chlormthine ou mchlorthamine ( camyolysine) locale. Cest une moutarde azote utilisable en solution acqueuse 0,02% trs efficace dans les formes cutans. Traitement dattaque : 1x/j puis espacer les applications en fonction des rsultats. La survenue dun eczma de contact impose larrt du traitement, lutilisation dune courte corticothrapie locale et la rintroduction de la molcule sous forme trs dilue. Ce traitement permet une disparition de linfiltrat cellulaire en .o et .e. d- Puvathrapie : a donne certains rsultats, elles sont peu utilises chez lenfant. Elle peut avoir un intrt chez ladolescent et ladulte jeune. Traitements gnraux :

a- anti inflammatoires : Indomtacine (Indocid) : traitement adjuvent dans les atteintes osseuses isoles symptomatiques. 2 actions : effet antalgique et effet favorisant la cicatrisation par le biais de linhibition locale de prostaglandine et dIL. b- corticothrapie gnrale : Propose dans les formes svres seule ou en association une chimiothrapie. Son action immunosuppressive est complexe et passe en partie par laugmentation de la production IL10, inhibition de la production de certaines cytokines (GM - CSF, IFN) et de la maturation des cellules dendritiques. Le cortancyl (prednisone) par V.O : traitement dattaque 40mg/m (13mg/kg/j) c- antimitotiques et immunomodulateurs : - Vinblastine, vincristine, MTX, chloraminophne, cyclophosphamide, VP16 : rsultats variables.

20

Lassociation vinblastine-strodes est la plus utilise. Vinblastine 6 mg/m/sem en IVD en traitement dinduction, 6 mg/m/3 sem en traitement dentretien. - Etoposide ou VP16 est une drogue efficace dont lemploi est limit par son potentiel leucmiogne long terme. - Cladribine (2- chlorodesoxyadnosine)= analogue du purine. - IN, IL2. d- thalidomide : action anti TNF Il a montr plusieurs reprises son efficacit dans les formes cutano-muqueuses. Sa neurotoxicit et son caractre tratogne en limitent lutilisation. e- Desmopressine : Minirin : par voie nasale ou par voie orale 100 1000g/j pour le diabte insipide. f-Ac anti CD1a ont donn des rsultats prometteurs, ils sont en cours dvaluation. gGreffe de moelle osseuse en cas de chimiorsistance.

h- 6 mercaptopurine. 4- Indications : - Laffection est plus ractionnelle que tumorale et le traitement doit tre le moins agressif possible. - Il est utile de distinguer les formes locales et les formes multiviscrales. Formes unifocales (peau + os) + Formes cutanes isoles : Abstention thrapeutique : rgression spontane possible. Traitement local par la caryolysine ou par puvathrapie. + Lsions osseuses : Abstention thrapeutique.

21

Dans les formes extensives et/ou saccompagnant de douleurs ou dun risque de squelles

orthopdiques ou sensorielles. On peut utiliser un curetage chirurgical ou pour certains une injection interlsionnelle de corticodes, ou AINS. La radiothrapie locale doit en principe tre vite sauf en cas de lsion inaccessible la chirurgie avec un risque fonctionnel ou vital. Corset ou minerve but antalgique dans les localisations vertbrales. Formes multiviscrales (plus de deux organes) 1re intervention : - corticothrapie V.O +vinblastine par voie gnrale 2me intervention : - vpside + corticothrapie ; c- Formes multiviscrales avec dysfonctionnement dorganes. Corticothrapie + vinblastine+ VP16 est destine teindre rapidement lvolutivit de la maladie et donc prvenir les squelles. 4- Critres de rponse au traitement :

22

IV- Les histiocytoses non langerhansiennes : - Les histiocytoses non langerhansiennes reprsentent un groupe daffections trs htrognes quoique, rcemment, certains auteurs aient voulu envisager, propos de ce groupe, un concept dunification. - Leur dnominateur commun est le monocyte-macrophage qui ralise des images histologiques varies dues linfluence des cytokines. - On distingue : ALes histiocytoses malignes. Les histiocytoses non langerhansiennes bnignes rsolutives. Les histiocytoses non langerhansiennes bnignes non rsolutives. Les histiocytoses malignes :

- Elles sont dues la prolifration de cellules malignes de la ligne monocyte macrophage. - Affection rare, atteint adulte jeune (H/F/ 3,5/1). - Clinique : dbut aigu, marqu par une fivre, une altration de ltat gnral, une polyadnopathie, une hpatomgalie, une atteinte viscrale digestive, neurologique, pulmonaire, et rnale. Les lsions cutanes, type nodules violacs parfois ulcrs, ne sont prsents que dans 10 % des cas. - Histologie : un infiltrat histiocytaire atypique au cytoplasme souvent vacuolis et avec un noyau lobul contenant plusieurs nucloles osinophiles prominent avec un vaste cytoplasme clair ou osinophile. - Immunomarquage : Ces cellules expriment lantigne CD68 et le lysozyme. - Evolution : est trs rapidement dfavorable. - Traitement : non codifi : radio+polychimio-thrapie type CHOP permettent dans certains cas de donner des rmissions. B- Les histiocytoses non langerhansiennes bnignes rsolutives :

23

1- Xanthogranulome juvnile : - Cest la plus frquente des HNL. Cest une affection bnigne spontanment rgressive, qui peut tre congnitale ou apparatre dans les 9 premiers mois de la vie. Elle survient le plus souvent chez le nourrisson et lenfant. - Clinique : un ou plusieurs papulo-nodules cutans, de couleur rouge brun jauntre, prsents la naissance, ou apparaissant le plus souvent tt dans lenfance. La taille des nodules varie de 0.2 1cm de diamtre. Les lsions sont gnralement localises lextrmit cphalique, mais peuvent se rencontrer sur le tronc, les membres suprieurs et infrieurs. Le XGJ nest pas associ une augmentation des lipides sanguins. Lvolution est bnigne avec rsolution spontane mais les nodules peuvent parfois persister plusieurs annes. Latteinte oculaire, seconde en frquence aprs latteinte cutane se prsente sous forme de nodules de la conjonctive bulbaire ou de liris responsable dun ventuel glaucome. Dautres atteintes extra cutanes (pulmonaire, hpatique, pricardique, gonadique et rnale) ont t dcrites mais dont lvolution est aussi spontanment rgressive. - Histologie : le XGJ comporte un infiltrat dense diffus de cellules pithliodes avec histiocytes spumeux et cellules de Touton (cellules gantes avec une couronne rgulire de noyaux), associes dautres cellules inflammatoires, en particulier polynuclaires osinophiles. - Immuno-histochimie : les cellules sont gnralement protine S100- et CD1-. - Evolution : La rgression spontane a lieu en quelques mois voire quelques annes, habituellement sans squelle cicatricielle. - Traitement : Aucun traitement nest propos sauf en cas datteinte oculaire o une corticothrapie per os ou intra lsionnelle (sous conjonctivale) peut tre ncessaire.

24

2- Histiocytose cphalique bnigne : - Cette probable variante du xanthogranulome juvnile dbute avant lge de 3 ans et se prsente par un ou plusieurs papulo-nodules rouge jaune localiss sur lextrmit cphalique (cuir chevelu en particulier). - Laspect histologique est celui du xanthogranulome juvnile avec des corps en virgule. - Son volution est bnigne, avec une rgression spontane laissant une cicatrice atrophique pigmente. - Aucun traitement nest ncessaire. 3- Xanthome papuleux : - Chez ladulte sous forme de papulo-nodules jauntres gnraliss, cutanomuqueux, avec la biopsie des histiocytes spumeux et des cellules de Touton. - La rgression spontane se fait en quelques mois ou annes et aucun traitement nest ncessaire. 4- Histiocytome ruptif gnralis : de Winkelmann et Mller - Il atteint principalement ladulte et plus exceptionnellement lenfant. - Trs nombreuses papules fermes, rouges bruns, coalescents, symtriques, du tronc, de la racine des membres et du visage. - La biopsie montre dans le derme moyen et papillaire un dense infiltrat dhistiocytes vacuoliss non spumeux au noyau rniforme. - Ltude ultra structurale montre des inclusions non spcifiques telles que des corps denses, des corps lamellaires, en labsence de granules de Birbeck. - Il serait un stade prcoce indiffrenci prcdant dautres HNL au sein dun mme spectre. 5- Histiocytose sinusale de Rosai et Dorfman : - Affection bnigne, rare. Adulte jeune ou enfant. - Adnopathies trs volumineuses, surtout cervicales, apparaissant dans un contexte fbrile et daltration de ltat gnral. 25

- Latteinte cutane est inconstante : papulo-nodules rouge brun ou jauntres sigeant plutt sur la tte et le cou. - Les autres sites atteints sont la cavit nasale, les sinus, lorbite, le systme nerveux central ou les testicules. - La biopsie ganglionnaire montre un infiltrat granulomateux dhistiocytes ples et spumeux, souvent multinucles, regroups en lots comme dans des sinus ganglionnaires. - La biologie : une hypergammaglobulinmie, une anmie et un syndrome inflammatoire. - Le pronostic : bon, avec une rgression spontane en quelques mois ou annes. - Aucun traitement nest le plus souvent ncessaire : corticothrapie, vinblastine, toposide ou mthotrexate dans les formes trs volutives.

C- Les HNL bnignes non rgressives :1- Xanthoma disseminatum de Montgomery : - Rare, touche plus souvent ladulte jeune. - Clinique : papules fermes jaune rougetre ou brunes, symtriques et fermes, 2 3mm de diamtre, coalescentes, des plis axillaires, du cou, des zones pribuccales et priorbitaires, et du prine. Il peut sy associer une atteinte muqueuse en particulier pharyngolarynge (50 %), un diabte insipide (30 %) et des lsions osseuses lytiques. - Biopsie : un infiltrat inflammatoire polymorphe, des histiocytes aux bords festonns et au cytoplasme spumeux, et des cellules de Touton. - Biologie : taux du cholestrol et/ou des triglycrides habituellement normaux. - Evolution : habituellement chronique. - Traitement : les traitements systmiques (corticothrapie gnrale, cyclophosphamide, vinblastine, hypolipmiants, clofibrate ou probucol) sont peu ou pas efficaces.

26

2- Rticulohistiocytose multicentrique (RHM) :- Cette affection cutano-articulaire rare touche plus souvent la femme, partir de 40 50 ans. - Clinique : des papules et des nodules ross translucides, prurigineux, prdominance acrale juxta articulaire, en particulier sur le dos des mains, une polyarthrite srongative symtrique, progressive et destructrice svre qui peut tre inaugurale. Latteinte muqueuse, les signes gnraux et une atteinte systmique sont rares. Lassociation des noplasies pulmonaires, digestives et gnitales (24 31 %) et des hmopathies justifie une surveillance attentive des patients. - Histologie cutane et synoviale : infiltration dense dhistiocytes plomorphes et des cellules gantes multinucles avec un cytoplasme en verre dpoli osinophile PAS positif et inconstamment des dpts lipidiques. Evolution : domine par celle de la polyarthrite, avec soit une stabilisation (40 %), soit une

amlioration (10 %), soit une aggravation avec une destruction articulaire (50 %).

3- Histiocytose nodulaire progressive :- Rticulohistiocytome multiple ou rticulohistiocytose cutane multiple, est une variante de la RHM sans atteinte muqueuse ni polyarthrite destructrice. - Traitement : svt inefficace : corticothrapie gnrale, anti-inflammatoires non strodiens,

hydroxychloroquine, chlorambucil, azathioprine, vincristine, D-pnicillamine, ciclosporine, vinblastine, cyclophosphamide, mthotrexate, PUVAthrapie, moutardes azotes.

4- Histiocytose mucineuse progressive hrditaire :- Transmission autosomique dominante.

27

- Clinique : papules rouges brunes du nez et des membres apparaissant vers lge de 20 ans et nvoluant pas vers la rgression spontane. - Biopsie cutane : infiltrat dermique dhistiocytes dendritiques produisant de la mucine et des vaisseaux tlangiectasiques.

V- Conclusion :- Les histiocytoses sont des affections rares, htrognes dans leur prsentation clinique et souvent capricieuse dans leur volution. - Elles sont classes en histiocytoses langerhansiennes et non langerhansiennes. - Si les formes focales ne ncessitent quune prise en charge limite, la gravit des formes multiviscrales avec dysfonctionnement dorganes justifie lutilisation de nouvelles drogues et des essais thrapeutiques. - Une meilleure comprhension des mcanismes physiopathologiques de la maladie, notamment de certaines atteintes telles que celles du systme nerveux central ou du foie, aiderait certainement amliorer le pronostic des formes graves.

28