R

É

Lcdd

Dt

0h

evue des Maladies Respiratoires (2014) 31, 198—202

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

DITORIAL

es délais du diagnostic au traitement duancer bronchique : entre performanceans le respect des délais et inflation’examens

elays for lung cancer treatment: Performance with respect toimeliness and increase of investigations

En oncologie thoracique, les stratégies aussi diverses que sont le dépistage, le diagnosticprécoce et l’accélération des procédures préthérapeutiques, visent toutes un même objec-

tif : permettre l’accès au traitement le plus précoce possible. Or, peu de diagnostics demaladies respiratoires entraînent pour le malade, un affect d’angoisse aussi intense que celui du cancer bronchique. C’est pourquoi dès que le doute est instauré, tous les effortsdoivent être mis en œuvre pour réduire au minimum les délais jusqu’à la prise en charge.Mais s’il est une raison purement psychologique et simplement humaine de ne pas faireattendre un patient affecté du doute qu’il est porteur d’un cancer bronchique, il est uneraison tout aussi importante d’ordre médicotechnique : celle qu’un délai supplémentaireapporté au diagnostic constitue per se une perte de chance [1].

Peut-on agir sur les facteurs susceptibles de ralentir les procédures diagnostiquesallant de la suspicion à la prise en charge thérapeutique ? L’inflation des examens néces-saires, l’imagerie fonctionnelle, le profilage moléculaire, les décisions collégiales prisesen réunions de concertation pluridisciplinaires ne sont-elles pas, dans le même temps, lesoutils indispensables à la prise en charge optimale mais aussi les facteurs d’un possibleallongement du délai séparant la suspicion du traitement ?

C’est la question qui est abordée par l’étude prospective publiée dans ce numéro parLeveque et al. [2]. Pour l’essentiel, ce travail montre que le délai de prise en chargethérapeutique d’un cancer à petites cellules (CPC) est plus court que celui d’un cancernon à petites cellules (CNPC) et que, pour ce second groupe, la prise en charge d’un cancerde stade IV est plus rapide que celle d’un cancer de stade localisé.

Qu’un délai au diagnostic soit une perte de chance n’a rien de spécifique au diagnosticde cancer du poumon, ni d’ailleurs à celui de cancer en général. Encore faut-il dans lecas qui nous intéresse ici, mesurer la perte de chance potentielle que constitue le retard,

puis en évaluer les facteurs psychologiques et techniques. Ce sont ces facteurs qui fontrésistance à la procédure diagnostique et à la mise en place du traitement. Nous souhai-terions exposer ici les enjeux sous-tendus par la question des délais avant de commenterle travail de Leveque et al.

761-8425/$ — see front matter © 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la SPLF.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.11.003

spp

lsdluslafnqmelpjpg•

•

•

Éditorial

Tout d’abord, l’histoire naturelle des cancers bron-chiques se prête-t-elle à une modélisation qui permettraitd’espérer un avantage en survie d’une anticipation du dia-gnostic ? Si la phase préclinique est très longue, il y a peuà attendre de quelques semaines gagnées par un effortd’organisation de la prise en charge. Au contraire, si lesphases préclinique et clinique s’équilibrent à peu près,l’anticipation du diagnostic une fois la suspicion établie estessentielle.

Le modèle Gompertzien a été introduit après d’élégantesobservations de Schabel [3], lesquelles démontraient quedans les modèles animaux de xénogreffes, le temps dedoublement initialement très court se rallongeait avec levolume tumoral. Ainsi, après l’implantation d’une lignée detype Ca755 sur des souris BDF1, le temps de doublementtumoral était inférieur à un jour dans les cinq premiersjours mais supérieur à sept jours après le vingtième jour.Le modèle Gompertzien est acceptable si l’on admet queles cellules se divisent bien à rythme constant, mais quela fraction proliférante décroît avec l’augmentation de lataille tumorale. Ce modèle est également connu sous lenom de modèle de Norton et Simon [4]. Quelles sont lesraisons de cette diminution de la fraction proliférante lorsde l’atteinte d’une taille tumorale critique ? Plusieurs expli-cations sont émises et elles ne s’excluent pas mutuellement[5] : l’insuffisance de la néoangiogenèse à apporter partoutdans la tumeur les nutriments ; l’importance des coefficientsde perte cellulaire dans des tumeurs volumineuses ; la pres-sion du microenvironnement puisque le système immunitairede l’hôte s’oppose à la croissance ; ou finalement la simplesurpopulation de la tumeur peuvent toutes être des facteursde ce ralentissement (Fig. 1).

Il est possible de spéculer que c’est le modèle Gom-pertzien qui s’applique dans le cancer du poumon, et celaest heureux en soi, car si on le transpose à la clinique, on

admet alors que la phase préclinique (ou présymptoma-tique, phase de prolifération très rapide), soit plus courteque ne le laissait supposer le modèle exponentiel, et qu’àpartir de l’irruption des symptômes, la fraction proliférante

Figure 1. Transposition du modèle Gompertzien de Norton etSimon à la croissance tumorale. Dans ce modèle, la fraction prolifé-rante de la tumeur décroît avec la masse tumorale. En comparaisonavec le modèle exponentiel, ce modèle laisse prévoir une phaseclinique (suivant l’émergence des symptômes) relativement pluslongue, et donc un impact possible de toute méthode visant à anti-ciper la prise en charge thérapeutique.

tup

dtf•

•

•

199

e réduisant, il y a là une possibilité qu’une interventionrécoce améliore le pronostic puisque intervenant dans unehase encore utile.

La Fig. 2 présente la succession des temps clés dans’histoire naturelle des cancers. La phase préclinique’étend par définition, de la carcinogenèse à l’émergencees symptômes ou à la découverte inopinée d’une anoma-ie suspecte. Or les circonstances qui conduisent à suspecterne anomalie sont éminemment variables, tenant à la faiblepécificité des symptômes ; il n’est pas rare qu’une anoma-ie suspecte soit découverte lors d’examens faits pour touteutre raison, id est en dehors de tout contexte clinique. Ilaut donc admettre que la séparation de la phase précli-ique et de la phase clinique soit une zone grisée plutôtu’un moment clairement défini. Mais c’est plus générale-ent parce qu’il y a des symptômes que le médecin traitant

st conduit à effectuer les premiers examens démontrant’anomalie suspecte, laquelle justifie l’initialisation d’unarcours de santé de diagnostic et d’établissement du stadeusqu’au traitement. En regard de chacune des phases, oneut inscrire les trois tentatives visant à anticiper le dia-nostic de cancer afin d’en modifier le pronostic :

la phase préclinique est la période durant laquelle ledépistage est capable — nous le savons aujourd’hui bienque nous ne sachions pas comment l’appliquer — deréduire la mortalité par cancer [6] ;le diagnostic précoce consisterait à intervenir durant laphase en gris qui entoure l’apparition des symptômes (unetelle tentative doit faire intervenir une information parti-culière des médecins généralistes et une éducation pourla santé) ;à partir de la découverte d’une anomalie suspecte etjusqu’au traitement, les délais qui limitent la prise encharge relèvent pour l’essentiel de l’organisation mêmedu système de soins, de la rapidité de l’accès auxpersonnes-ressources et aux centres de compétence.

Mais il existe aussi, comme nous le verrons, des résis-ances psychologiques. C’est là que l’on peut intervenir parn effort d’organisation du parcours de soins des patientsorteurs d’une anomalie suspecte.

Pour que l’analyse des pratiques soit intelligible, il fau-rait décomposer les délais du symptôme au traitement enrois temps successifs, chacun pouvant être allongé par desacteurs de délai qui leur sont spécifiques :

le temps du symptôme à la détection d’une anomaliesuspecte. Ce temps est rallongé lorsque les symptômescliniques ne sont pas pris en compte (qu’il s’agisse du faitdu patient ou du médecin) et par un certain nombre derésistances psychologiques, celles qui sont induites par laconception nihiliste de l’utilité limitée des traitements,malheureusement, encore vivace ;le temps de la détection jusqu’au diagnostic complet. Cedélai est structurellement dépendant de l’accessibilité àdes centres-référents de diagnostic et de traitement, età la mise à la disposition de la population d’une régiondonnée, des techniques de diagnostic ; les notions deréseau de soins, de plateforme de génétique somatique et

d’algorithmes décisionnels devant telle ou telle anomaliesont également essentiels ;le temps du diagnostic au traitement. Ce temps peut êtresignificativement plus long lorsque la situation médicale

200 Éditorial

F canc

t[phpsdl3v

vppdpCmmdlel

dlpflt4

d[aal

snIshuprnssuqldu

sfArasat•

•

igure 2. Succession des temps clés dans l’histoire naturelle des

nécessite une forte coordination médicochirurgicale oulorsqu’elle nécessite des ressources définissant les soinsde recours (e.g. chirurgie thoracique et neurochirurgiecombinées nécessaires à certaines formes de tumeur dePancoast). La complexité croissante des investigationsnécessaires à l’établissement d’un programme thérapeu-tique, la biologie moléculaire et l’imagerie fonctionnellenotamment, peut interférer dans ce délai.

Mais, quelle est la réalité du délai du symptôme au trai-ement ? Dans une étude observationnelle, Olsson et al.7] ont compilé les résultats de 49 études différentes, rap-ortant au moins un des intervalles de temps décrits plusaut. Ces auteurs ont montré que les temps observés outre-assent systématiquement les recommandations : ainsi dupécialiste au chirurgien, le temps approche deux fois leélai maximum recommandé. Quant au délai du généra-iste au traitement, ce temps est de 32 à 84 jours contre0 jours selon les recommandations du National Health Ser-ice (NHS).

Qu’elle est alors l’impact médical réel de cette obser-ation ? Là, nous devons reconnaître qu’il n’y a pas dereuve claire que ce dépassement du délai constitue uneerte de chance, mais il y a cependant un certain nombre’arguments dans la littérature. Dans une étude (dont oneut critiquer le faible effectif), 29 patients atteints deNPC ont, non intentionnellement, « fait les frais » de deuxois d’attente en médiane entre deux scanners (le premierontrant rétrospectivement que l’anomalie aurait pu êtreétectée). Dans cet intervalle, l’augmentation moyenne dea surface de la lésion était de 19 % ; mais le fait plus notablest qu’un malade sur cinq s’est vu, de par ce délai, couper’accès à un traitement curatif [8].

Selon le sous-groupe de patients concernés,’importantes disparités de délais ont été observées entree symptôme et le traitement. Dans une étude portant surrès de 500 patients atteints de CNPC, de stade I à III, deux

acteurs seulement se sont avérés statistiquement modifiere délai de la découverte d’une anomalie suspecte au trai-ement : le type de structure hospitalière (hôpital privé :5 jours ; hôpital public : 76 jours) et le type d’assurance

ers.

u patient (assurance privée : 28 jours ; standard welfareMedicaid : 49 jours]). Ainsi, aux États-Unis, les facteurs liésu système de soins seraient les déterminants primairesffectant les délais de prise en charge et ceux-ci prendraiente pas sur les facteurs inhérents aux patients [9].

Toujours aux États-Unis mais dans une autre étude, ceont les facteurs ethniques qui étaient présumés détermi-ants. La survie de 686 patients atteints de CNPC de stade

était étudiée au regard de leur origine géographique :i le lecteur s’en tient au résultat apparent, il concluraitâtivement que les patients d’origine hispanique avaientne survie significativement plus courte (p = 0,008) que lesatients d’autres origines caucasiennes. Mais cela était enelation avec un facteur confondant : les patients hispa-iques se sont présentés au diagnostic le plus souvent autade Ib (58 %), alors que les autres sujets d’origine cauca-ienne étaient pour l’essentiel au stade Ia [10]. C’est doncne question de stade au diagnostic et non pas d’ethnicitéui est à l’origine de la différence pronostique et il s’agità d’une démonstration indirecte très forte qu’un retard auiagnostic par mauvais accès au soin est indubitablementne perte de chance.

Une fois la réalité du délai observée et son incidenceur la prise en charge suspectée, il faut alors analyser lesacteurs de résistance qui ralentissent la prise en charge.

priori, nous pourrions dire que ce délai n’aurait aucuneaison d’exister puisque par définition, la découverte d’unenomalie suspecte doit permettre des investigations rapideselon des algorithmes définis. Or, ce temps de la suspicionu traitement est impacté par deux ordres de facteurs dila-oires :

ceux qui résultent directement de la maladie : ce peutêtre notamment le cas de nodules solitaires qui requièrentune surveillance sur trois à six mois avant de décider s’ilest nécessaire ou non d’effectuer un geste d’exérèse ;les vrais temps d’attente, ceux qui pourraient être écono-misés, et qui, très généralement, reflètent le degré plus

ou moins perfectible de l’efficience du système de santé.Le Tableau 1 décrit un certain nombre de facteurs pouvantentraîner un allongement des délais entre la suspicion etle traitement.

Éditorial

Tableau 1 Facteurs de délai de la suspicion au traite-ment tenant à l’organisation des soins.

Fractionnement de la décisionNon-centralisation du profilage moléculaireAbsence d’algorithmes clairs d’exploration des anomalies

suspectesComplexité des investigations, certaines relevant du

recours en cancérologieDiversité et hétérogénéité des options de diagnosticDéfaut de coordination oncologistes-chirurgiensDifficultés d’accessibilité à un centre de référence en

pqdcbtebsdsegesgdétlcecu1dsc

qulsd

D

Lt

R

fonction de la géographie

Ces temps de latence de la suspicion au traitementpeuvent de manière surprenante différer selon les groupespathologiques. Deux études effectuées sur la base duregistre du cancer dans la province de la Nouvelle-Écosseau Canada ont montré que le délai depuis l’image suspectejusqu’à la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante à unechirurgie était de 91 jours pour le cancer du sein (n = 776)et de 141 jours pour le cancer du poumon non à petitescellules (n = 540) [11,12]. Pourquoi y-a-t-il une telle diffé-rence entre le cancer du poumon et le cancer du sein ? Outrel’accessibilité évidemment plus simple des investigations del’organe, on pourrait citer l’efficacité démontrée du dépis-tage de masse organisé dans le premier cas (alors qu’il n’estpas encore envisagé dans le second), ainsi qu’une culturemultidisciplinaire beaucoup plus ancienne pour le cancer dusein qu’elle ne l’est pour le cancer du poumon. Cela pointebien entendu les questions d’organisation du système desanté et de qualité des pratiques.

Est-il alors possible d’intervenir sur les délais etcomment ? C’est là que nous souhaitons apporter certainscommentaires sur les observations faites par Leveque et al.Ces auteurs observent un délai significativement plus brefpour les CPC et attribuent la différence entre les CPC et lesCNPC au caractère hautement symptomatique des premiers.Cependant, une autre explication est possible : le bilan duCPC est généralement beaucoup plus simple que celui desCNPC. En effet, pour l’heure, il n’y a pas de recherchede biomarqueur génétique. De plus, pour les patients àl’évidence au stade étendu (80 %) à l’issue d’un banalscanner, on ne demande généralement pas d’imagerie fonc-tionnelle, examen dont l’accessibilité freine dans nombre decentres le déroulement des bilans préthérapeutiques. Autreobservation faite par les auteurs : les délais plus brefs pourles CNPC de stade IV. Ce phénomène a déjà été souventrepéré par la littérature. La principale explication d’un rac-courcissement des délais pour les stades IV est le fait quela symptomatologie est ici maximale d’où l’accélération desrendez-vous d’examens. Si l’étude était prolongée, il seraittrès intéressant de savoir si le score symptôme au diagnosticest inversement corrélé au délai de la suspicion au trai-tement. Cependant, le poids symptomatique du stade IV,« accélérateur de bilans », est contrebalancé par l’exigenceplus récente d’un diagnostic moléculaire. Dans ces condi-

tions, il serait important de savoir si les patients inclus après2009, fin de la période d’inclusion ont, depuis l’avènementdu profilage moléculaire, des délais d’accès au traitementplus longs.

201

Que peut-on, en conclusion de ce bref éditorial, proposerour accélérer les délais ? Quel est l’effort d’organisationue nous pouvons encore produire ? Peut être serait ce’implémenter, région par région des parcours de soins spé-ifiques pour les anomalies radiologiques suspectes. En seasant sur la littérature, il est possible de proposer un cer-ain nombre de pistes : la création de formulaires simplest appliqués à un point d’entrée unique dans chaque éta-lissement de santé ; la création de postes d’infirmièrespécifiquement centrés sur des questions de coordinationu diagnostic et participant à l’annonce, cette même per-onne ayant un rôle-clé dans l’organisation des rendez-voust l’anticipation de ceux-ci avec les oncologues et les chirur-iens ; le développement d’une approche multidisciplinairet celui de téléconférences. Une telle tentative a été menéeur le territoire de Toronto et mérite d’être citée. Ce pro-ramme est intitulé The time to treat program [13]. Lesélais moyens avant la mise en place du programme ontté comparés aux délais observés après son implémenta-ion dans l’institution. D’un délai moyen de 120 jours avant’implémentation de la procédure, le programme a réduite délai à 20 jours. Ces 100 jours d’écart doivent être misn perspective avec ce que nous avons expliqué plus haut,’est-à-dire que les cancers révélés par des symptômes ontn temps de doublement du volume moyen de l’ordre de00 à 150 jours. Ainsi, l’efficience de la simple organisationu parcours de santé du patient porteur d’une anomalieuspecte peut « faire la différence » en permettant une anti-ipation d’un doublement.

En conclusion, la question des délais n’est pas uneuestion anodine. Réduire les délais n’est pas seulementne obligation éthique vis-à-vis d’un patient plongé dans’angoisse, elle est aussi un enjeu médical fort puisqu’ellee résume en un mot : éviter une attente anxieuse doublée’une perte de chance.

éclaration d’intérêts

’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

éférences

[1] Pujol JL, Quantin X. Time to diagnosis of lung cancer: tech-nical and pyschological factors that slow down diagnostic andtreatment timelines. J Thoracic Oncol 2009;4:1192—4.

[2] Leveque N, Brouchet L, Lepage B, et al. Analysedes délais de prise en charge des cancers thora-ciques : étude prospective. Rev Mal Respir 2013,http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.10.001 [ce numéro].

[3] Schabel Jr FM. Concepts for systemic treatment of microme-tastases. Cancer 1975;35:15—24.

[4] Norton L. A Gompertzian model of human breast cancergrowth. Cancer Res 1988;48:7067—71.

[5] Norton L. Conceptual and practical implications of breast tis-sue geometry: toward a more effective, less toxic therapy.

Oncologist 2005;10:370—81.

[6] McWilliams A, Tammemagi MC, Mayo JR, et al. Probability ofcancer in pulmonary nodules detected on first screening CT. NEngl J Med 2013;369:910—9.

2

[

[

[

[

02

[7] Olsson JK, Schultz EM, Gould MK. Timeliness of care in patientswith lung cancer: a systematic review. Thorax 2009;64:749—56.

[8] O’Rourke N, Edwards R. Lung cancer treatment waiting timesand tumor growth. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000;12:141—4.

[9] Yorio JT, Xie Y, Yan J, et al. Lung cancer diagnostic and treat-ment intervals in the United States: a health care disparity? JThorac Oncol 2009;4:1322—30.

10] Wisnivesky JP, McGinn T, Henschke C, et al. Ethnic disparitiesin the treatment of stage I non-small cell lung cancer. Am JRespir Crit Care Med 2005;171:1158—63.

11] Rayson D, Chaisson D, Dewar R. Elapsed time from breast can-cer detection to first adjuvant therapy in a Canadian province,

1999—2000. CMAJ 2004;170:957—61.

12] Saint-Jacques N, Rayson D, Al-Fayea T, et al. Waiting times inearly-stage non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol2008;3:865—70.

Éditorial

13] Lo DS, Zeldin RA, Skrastins R, et al. Time to treat: asystem redesign focusing on decreasing the time from sus-picion of lung cancer to diagnosis. J Thorac Oncol 2007;2:1001—6.

J.-L. PujolUnité d’oncologie thoracique, hôpital

Arnaud-de-Villeneuve, CHU de Montpellier,avenue du Doyen-Giraud, 34295 Montpellier cedex

5, France

Adresse e-mail : jl-pujol@chu-montpellier.fr

Recu le 3 novembre 2013 ;accepté le 13 novembre 2013

Disponible sur Internet le 12 decembre 2013