LesLes Cardiomyopathies Cardiomyopathies hypertrophiqueshypertrophiques DU de CARDIOLOGIE DU SPORTDU de CARDIOLOGIE DU SPORT

20092009

Dr Pascale RICHARD, UF Cardiogénétique et Myogénétique

Les CardiomyopathiesLes Cardiomyopathies

Maladies du myocarde associées à Maladies du myocarde associées à une dysfonction cardiaque (OMS une dysfonction cardiaque (OMS 1995)1995)

importante cause de morbidité et importante cause de morbidité et mortalité chez l ’enfant et mortalité chez l ’enfant et l ’adultel ’adulte

ClassificationClassification

dilatéesdilatées

hypertrophiqueshypertrophiques

restrictivesrestrictives

arythmogènes du ventricule droitarythmogènes du ventricule droit

La Cardiomyopathie HypertrophiqueLa Cardiomyopathie Hypertrophique

-Signes Cliniques--Signes Cliniques-

Révélation tardiveRévélation tardive

Hypertrophie des parois du Hypertrophie des parois du VG sans dilatation des VG sans dilatation des cavitéscavités

ECHO : IVS>13mmECHO : IVS>13mm

ECG : HVG, ondes Q ECG : HVG, ondes Q anormales, ondes T anormales, ondes T inverséesinversées

Hétérogénéité Hétérogénéité Formes apicalesFormes apicales

Formes obstructivesFormes obstructives

Evolution: Evolution: Syncopes, mort subiteSyncopes, mort subite

Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque

Multiples, variés et non Multiples, variés et non spécifiquesspécifiques

Diagnostic souvent Diagnostic souvent fortuitfortuit

Signes fonctionnelsSignes fonctionnels Dyspnée d ’effortDyspnée d ’effort

douleurs thoraciques non douleurs thoraciques non calmées par les dérivés calmées par les dérivés nitrésnitrés

palpitationspalpitations

lipothymieslipothymies

syncopes souvent syncopes souvent associées à un effortassociées à un effort

Diagnostic différentielDiagnostic différentiel

Causes non génétiques chez l’adulteCauses non génétiques chez l’adulte

Causes pathologiquesCauses pathologiques HTAHTA

Rétrécissement aortiqueRétrécissement aortique

AmyloseAmylose

Cause physiologique:Cause physiologique: le cœur d’athlète (sportif de haut niveau)le cœur d’athlète (sportif de haut niveau)

Diagnostic différentielDiagnostic différentiel

Causes génétiquesCauses génétiques Surcharges en glycogène : Surcharges en glycogène :

Gène PRKAG2Gène PRKAG2 (CMH + WPW + BAV)(CMH + WPW + BAV) Maladie de Pompe Maladie de Pompe (alpha 1-4 glucosidase)(alpha 1-4 glucosidase)

Maladies lysosomalesMaladies lysosomales Maladie de FabryMaladie de Fabry (alpha galactosidase) (alpha galactosidase) Maladie de DanonMaladie de Danon (LAMP-2)(LAMP-2) (CMH + myopathie)(CMH + myopathie)

Autres causes métaboliques: Synd Hurler, HunterAutres causes métaboliques: Synd Hurler, Hunter Maladie de Noonan Maladie de Noonan (PTPN11);(PTPN11); sd LEOPARD; Ataxie de sd LEOPARD; Ataxie de

FriedreichFriedreich Myocarde non compacté Myocarde non compacté (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP); (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP);

Amylose familiale Amylose familiale (transthyrétine…); (transthyrétine…); Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)…Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)…

Epidémiologie de la CMHEpidémiologie de la CMH PrévalencePrévalence

Estimée à 2 pour 1000 Estimée à 2 pour 1000 (Maron, circulation, 1995)(Maron, circulation, 1995)

Mortalité variable: de 1% à 6% Mortalité variable: de 1% à 6% dans les centres recruteursdans les centres recruteurs

Mortalité très élevée chez les Mortalité très élevée chez les sportifs de compétition (36%)sportifs de compétition (36%)

Pénétrance (PA/GA)Pénétrance (PA/GA) Pénétrance globale : 70%Pénétrance globale : 70% En fonction du sexeEn fonction du sexe

Femmes : 58%Femmes : 58% Hommes : 77%Hommes : 77%

En fonction de l ’ageEn fonction de l ’age 50 ans : 95%

0

20

40

60

80

100

10-29 a. 30-49 a. ≥ 50 a.

sainsHCM

8060402000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

hommes

femmes

Péné

tran

ce (%

)

Age (ans)

GénétiqueGénétiqueCardiomyopathies hypertrophiquesCardiomyopathies hypertrophiques

Familiale Familiale : 60 % par échocardiographie: 60 % par échocardiographie Transmission:Transmission: autosomique dominante autosomique dominante

(50% de transmission a la descendance)(50% de transmission a la descendance) Pénétrance:Pénétrance: incomplète, fonction de l’âge incomplète, fonction de l’âge

et du sexeet du sexe Hétérogénéité clinique:Hétérogénéité clinique:

Degré et localisation de l’hypertrophieDegré et localisation de l’hypertrophie Gravité: pas de symptômes-mort subite- Gravité: pas de symptômes-mort subite-

insuffisance cardiaqueinsuffisance cardiaque

Hétérogénéité génétique:Hétérogénéité génétique: 13 protéines sarcomériques13 protéines sarcomériques ≈≈ 600 mutations (mutations privées)600 mutations (mutations privées)

Analyses génotype-phénotype difficilesAnalyses génotype-phénotype difficiles Mutations “malignes” versus mutations Mutations “malignes” versus mutations

“bénignes”“bénignes” Gènes modificateursGènes modificateurs

Maladie Monogénique Maladie Monogénique Hétérogénéité génétique Hétérogénéité génétique

GeneGene LocusLocus ProteinProtein Frequency Frequency------------------------------------------------------------------------------------------------ MYH7MYH7 14q1114q11 ββMHCMHC 40%40% MYBPC3MYBPC3 11p11.211p11.2 Cardiac Prot C Cardiac Prot C 40%40% TNNI3TNNI3 19p13.219p13.2 Troponine ITroponine I 6%6% TNNT2TNNT2 1q31q3 TroponineTTroponineT 2%2% MYL2MYL2 12q2312q23 RLCRLC 2%2% TPM1TPM1 15q215q2 α α tropomyosinetropomyosine

CMH : Gènes de suceptibilitéCMH : Gènes de suceptibilité

Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des patientspatients

Deux gènes majeurs représentent 80% des patients Deux gènes majeurs représentent 80% des patients génotypes. génotypes. Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine (Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine (MYH7MYH7)) Dans le gène de la proteine C cardiaque (Dans le gène de la proteine C cardiaque (MYBPC3MYBPC3) )

Bilan des analyses moléculairesBilan des analyses moléculaires

151

217

13 13 5 1050

100150200250

MYH7

MYBP

C3TN

NI3

TNNT

2MY

L2MY

L3

Distribution des gènes m utés

MYH7

MYBPC3

TNNI3

TNNT2

MYL2

MYL3

54%38%

3.2% 3.2% 1.2%

EN 2008

Indépendament du gène muté, les mutations Indépendament du gène muté, les mutations sont identifiées sur toute la longueur du gène. sont identifiées sur toute la longueur du gène.

MYH7 gene MYBPC3 gene

Hétérogénéité de mutationsHétérogénéité de mutations

Chaine lourde MYOSINEChaine lourde MYOSINE ~ ~ 300 HCM mutations300 HCM mutations

~ 50 DCM mutations~ 50 DCM mutations

Protéine C CardiaqueProtéine C Cardiaque

~350 HCM mutations~350 HCM mutations

~ 5 DCM mutations~ 5 DCM mutations

Mutations Faux sens (changement d’un acide aminé par un autre)

Mutations Faux sens (40%)(changement d’un acide aminé par un autre)

Présence de la protéineanormale pour 50% mélangée à la protéine normale

Présence de 50% de la protéine normale

Mutations Non Sens (60%)(insertions / délétions/ splice)

cMyBP-C

TitinZ band

Merge

A-band Protéine C tronquée

Mécanismes moléculaires Mécanismes moléculaires

Mutations nullesMutations nulles

Haploinsuffisance

Protéine Mutée

Mutations faux-sensMutations faux-sens

Effet dominant

Mutations - Phénotypes Mutations - Phénotypes

10 1777 1793 1901

Storage MyopathyStorage MyopathyHCMHCMDCMDCM

Early DistalEarly DistalMyopathyMyopathy

1500

No Cardiac involvmentNo Cardiac involvment

Exons 32 à 40Exons 3 à 25

Génotype - PhénotypeGénotype - Phénotype

Influence du gène responsable

Les corrélations Phénotype-génotype aident à « prévoir » le Les corrélations Phénotype-génotype aident à « prévoir » le pronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutiquepronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutique

Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058

Relations phénotype-génotypeRelations phénotype-génotypeInfluence du gène mutéInfluence du gène muté

G è n e P é n é t r a n c e H y p e r t r o p h i e P r o n o s t i c

β - M H C v a r i a b l e v a r i a b l e v a r i a b l e

T r o p o n i n e T f a i b l e ( 7 5 % ) m o d é r é e ( 1 7 ± 5 m m )

m a u v a i s ( M S a v t 3 0 a . )

P r o t e i n e C f a i b l e ( < 5 0 % a v t 3 0 a . )

m o d é r é e ( 1 2 ± 4 m m a v t 3 0 a . )

f a v o r a b l e ( a v t 3 0 y . )

Exemple du gène MYH7Exemple du gène MYH7

Watkins et al., NEJM 1992;326:1108 Charron P, 2003

Certaines mutations sont malignes et d’autres bénignes

Influence de la mutation responsableInfluence de la mutation responsable

Nature de la variationNature de la variationPosition dans le gènePosition dans le gène

Prognosis and mutations in the MYH7 genePrognosis and mutations in the MYH7 gene

P o o r

p r o g n o s i s

I n t e r m e d i a r y

p r o g n o s i s

G o o d

p r o g n o s i s

R 4 0 3 Q R 4 0 3 L R 4 5 3 C

R 7 1 9 W R 7 2 3 G

R 2 4 9 Q E 9 3 0 K

N 2 3 2 S G 2 5 6 E

R 4 0 3 W F 5 1 3 C

V 6 0 6 M L 9 0 8 V

0

10

20

30

40

50

60

Ben Int Mal

%mutations

Richard et al Circulation 2003;107:2227

Prognosis observed in a French Prognosis observed in a French population according to mutations population according to mutations in the MYH7 gene (40 mutations)in the MYH7 gene (40 mutations)Review of the literature

(quite consistent data from several families for each mutation)

Benign or intermediate or malignant

Test Génétique Test Génétique

La question n’est pas de savoir s’il faut La question n’est pas de savoir s’il faut analyser les gènes ou non mais : analyser les gènes ou non mais : QUI ?QUI ?

QUAND ?QUAND ?

COMMENT ?COMMENT ?

Le gain de l’analyse génétique permet Le gain de l’analyse génétique permet d’apporter une réponse au besoin de d’apporter une réponse au besoin de savoir, une prise en charge médicale et un savoir, une prise en charge médicale et un

conseil génétique adaptéconseil génétique adapté..

Les principales situations

Intérêt diagnostique Intérêt diagnostique test diagnostiquetest diagnostique

Stratification du prognostic Stratification du prognostic testtest pronostique pronostique

Identification des “porteurs sains”Identification des “porteurs sains”

test pré symptomatiquetest pré symptomatique

Evaluation du risque de transmission Evaluation du risque de transmission

test prénataltest prénatal

Test génétique à visée diagnostique

CMH et diagnostic differentiel ?CMH et diagnostic differentiel ? En théorie: intérêt potentiel En théorie: intérêt potentiel si Dg cardio incertainsi Dg cardio incertain (orienter la stratégie ttt) (orienter la stratégie ttt)

En pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliersEn pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliers

CMH ou Cœur d’athlète ?CMH ou Cœur d’athlète ? Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition

Indication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportifIndication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportif

CMH “sporadique” : génétique ou pas ? CMH “sporadique” : génétique ou pas ? Enjeux: affirmer le risque de transmission Enjeux: affirmer le risque de transmission (mutations de novo, pénétrance incomplète chez (mutations de novo, pénétrance incomplète chez

parent)parent)

En pratique: En pratique:

Dans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensableDans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensable

Diagnostic différentiel chez le sportifDiagnostic différentiel chez le sportifCMH débutante ou Cœur d’athlète ?CMH débutante ou Cœur d’athlète ?

HVG physiologiqueHVG physiologique• Septum < 15-16 mmSeptum < 15-16 mm• HVG homogèneHVG homogène• Diamètre VG > 55 mmDiamètre VG > 55 mm• Fonction diastolique normale (et Fonction diastolique normale (et

DTI)DTI)• OG normaleOG normale

• Régression HVG si arrêt sportRégression HVG si arrêt sport• Absence de symptômesAbsence de symptômes• Pas d’atcd familial CMH ou mort Pas d’atcd familial CMH ou mort

subitesubite• ECG, VO2 max, holter ECG ECG, VO2 max, holter ECG

normaux normaux

CMHCMH• Septum > 15 mmSeptum > 15 mm• HVG asymétriqueHVG asymétrique• Diamètre VG < 45 mmDiamètre VG < 45 mm• Fonction diastolique anormale (et Fonction diastolique anormale (et

DTI)DTI)• OG dilatéeOG dilatée

• Persistance HVG si arrêt sportPersistance HVG si arrêt sport• Symptômes présentsSymptômes présents• Atcd familial de CMH ou mort Atcd familial de CMH ou mort

subitesubite• ECG,ECG, VO2 max, holter ECG VO2 max, holter ECG

anormaux anormaux

Zone grise

Sudden deaths in young competitive athletes: Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, analysis of 1866 deaths in the United States,

1980-2006. 1980-2006. Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92

1866 sudden deaths (and survivors of 1866 sudden deaths (and survivors of cardiac arrest)cardiac arrest)

A specific cause of death could be A specific cause of death could be documented in 1353. documented in 1353. autopsy findings (n=1236) autopsy findings (n=1236)

information obtained on clinical office information obtained on clinical office evaluations (n=117). evaluations (n=117).

not possible to assign a precise cause of not possible to assign a precise cause of death in the other 513 athletes owing to a death in the other 513 athletes owing to a variety of factorsvariety of factors

Evolution de la mortalité des Evolution de la mortalité des athlètes de compétitionathlètes de compétition

http://circ.ahajournals.org/content/vol119/issue8/images/large/12FF1.jpeg

Copyright ©2009 American Heart Association

Maron, B. J. et al. Circulation 2009;119:1085-1092

Flow diagram summarizing causes of death in 1866 young competitive athletes

Recommendations Recommendations ESCESC

ESC document is more restrictive with regard to ESC document is more restrictive with regard to HCM gene carriers HCM gene carriers (natural history of individuals is unknown). (natural history of individuals is unknown). All competitive sports are excluded All competitive sports are excluded Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are

recommendedrecommended. . HypothesisHypothesis : regular exercise training and : regular exercise training and

competitive sports can play a role in triggering competitive sports can play a role in triggering cellular mechanisms leading to; cellular mechanisms leading to; the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia)

in the presence of a predisposing gene abnormality

Déroulement pratique du Déroulement pratique du test test génétiquegénétique présymptomatique présymptomatique

1 – Information éclairée préalable (avant même d’avoir réalisé tout prélèvement sanguin)

2 – Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-même)

Liberté (respect du droit de savoir et du droit de ne pas savoir)

3 – Accompagnement psychologique (analyser les motivations, aider à anticiper le résultat, étudier la capacité à faire face au résultat)

4 – Recueil par écrit du consentement 5 – Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des

tiers: notamment sa famille, l’employeur, les compagnies d’assurance)

D’après les recommandations de la SFGH (www.sfgh.net)

Consultation Individuelle

Etape 1 : Information (trio : cardiologue, généticien, psychologue)

Etape 2 : Délai de réflexion avant la décision du test génétique

Etape 3 : Prélèvement sanguin et biologie moléculaire

Etape 4 : Annonce du résultat

Etape 5 : Suivi régulier (évaluation de l’impact psychologique, et bilan cardiaque régulier si test génétique positif)

Arrêt de la procédure(temporaire ou définitif)

Organisation pratique du test génétique Organisation pratique du test génétique prédictifprédictif

GH Pitié-Salpêtrière GH Pitié-Salpêtrière

P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.

Bénéfice attendu du test Bénéfice attendu du test génétique présymptomatiquegénétique présymptomatique

50% de risque de transmission à la descendance50% de risque de transmission à la descendance

Diagnostic précoceDiagnostic précoce

Adapter un conduite de vie pour les enfantsAdapter un conduite de vie pour les enfants

Orientation professionnelleOrientation professionnelle

Implantation défibrillateurImplantation défibrillateur

Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de haut niveau. haut niveau. SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition

et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo permet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplètepermet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplète

Ne jamais considérer l’analyse génétique Ne jamais considérer l’analyse génétique comme un moyen d’exclure la pathologiecomme un moyen d’exclure la pathologie

Comment ? Comment ? Approche stratégiqueApproche stratégique

Commune

Hypertrophique CMH

Dystrophine

TNNI3: 8 exonsHRMASéquençage

AtypiqueHVG symétriquePb conduction

PRKAG2 : 12 exonsSéquençage

Maladie de DANONLAMP2 : 12 amplicons

Séquençage

TNNI3 : 8 exons

TNNT2 : 17 exons

MYL2 : 7 exons

HRMASéquençage

Dilatée CMD

Desmine: 8 Exons Séquencage

MYH7 : 40 exons

MYBPC3 : 35 exons

HRM, SéquençageMLPA

LMNA : 12 exons HRM Séquencage QMPSF/MLPA

(1)

PKP2

(Lié à l’X ±Syndromique)

Restrictive Ventriculaire droite arythmogène (CVDA)

(WPW)

Commune Atypique

(1)

(2)

Commune Atypique

Tbl conduction

Transthyrétine

(1)

(2)

DSG2DSP

RyR2

RechercheClinique

(2)

Pb ConductionMyopathie +/-

CPK � / lié X

DESMINE Séquençage

ImportantImportant

Rôle du généticien: Rôle du généticien: Information des cliniciens et des patients quant Information des cliniciens et des patients quant aux bénéfices à attendre en l’état actuel des aux bénéfices à attendre en l’état actuel des technologies et des connaissancestechnologies et des connaissances Une recherche de mutation peut prendre Une recherche de mutation peut prendre plusieurs années et coûte très cherplusieurs années et coûte très cher

N’aboutit pas dans 40% des casN’aboutit pas dans 40% des cas-> Importance d’un phénotypage (ECG, -> Importance d’un phénotypage (ECG,

Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques)Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques) précis précis et juste. et juste.

-> Exclure les patients avec une autre -> Exclure les patients avec une autre cause possible d’HVG (HTA)cause possible d’HVG (HTA)

Exemple SCD chez un nageurExemple SCD chez un nageurHomme 38 ans, reçu aux SI cardio après malaise pendant natationHis 41-year-old brother and 45-year-old sister were asymptomatic, but hispaternal aunt died suddenly at age 65 years.

Electrocardiogram : sinusal bradycardia (35/mn), high degree ventricular block, and left bundle branch block

Echocardiography: HCM with an important basal diastolic septal thickness of 18 mm, a left ventricular diastolic diameter of 42 mm (N!55 mm), and a normal left ventricular ejection fraction (60%).

PRKAG2p.Ser548Pro

* skeletal muscle glycogenosis * symptoms were limited to muscle pain after exercise,without muscle weakness

Glu483Lys in Glu483Lys in ββ-MHC -MHC (MYH7)(MYH7) Glu1096Stop in Glu1096Stop in MyBP-C MyBP-C (MYBPC3)(MYBPC3)

1

1

1

1

2 3 4 5

2

2 3 4

6 7 8

[ [] ]

MyBP-C MyBP-C

MyBP-C

MyBP-CMyBP-C

MyBP-C

MyBP-C

MyBP-C β MHC β MHC

β MHCβ MHCβ MHC

β MHCβ MHC

MyBP-C

Particularités génétiquesParticularités génétiques DigénismeDigénisme

Patients Homozygotes Patients Homozygotes (p.Arg869Gly variant in MYH7)(p.Arg869Gly variant in MYH7)

Heterozygous- No symptoms 70 y.- Echo : IVS 14 mm EF > 55%

Heterozygous- Onset/symptoms: 60 y. Atrial fibrillation, Echo: IVS 15 mm, EF > 60%- CHF at 64 y.

Homozygous- 12 y. systolic murmur Echo: 38 mm IVS, EF 80%- 17 y. atrial fibrillation- PM and AVnode ablation at 27 y.- 37 y.: EF 50%, IVS 20 mm, left atrium 85 mm

Homozygous- 8 y. systolic murmur Echo : IVS 15 mm, EF > 60%- 17 y. atrial fibrillation- 20 y. Echo: EF < 50%- PM and AVnode ablation at 28 y. Echo: EF 45%, IVS 17 mm, LA 90 mm

I

II

Particularités génétiquesParticularités génétiques

Particularités génétiquesParticularités génétiques

Mosaique germinaleMosaique germinale

MYH7_ p.Arg453Cys

Lettre du Cardiologue, 2004; n°375 :34-39.

Prise en chargePrise en charge

Porteur de mutationsans HVG

Pas de symptôme

Symptôme Haut risque de mort subite

Suivi longitudinal

(restriction sportive si famille avec mutation

maligne ou décès prématurés)

Médicaments(bêta-bloquants,

vérapamil,disopyramide)

Pas de traitement(sauf cas particulier)

DéfibrillateurImplantable

(ou amiodarone si risque intermédiaire)

Résistance aux médicaments

CMH obstructive CMH non obstructive

Si insuffisance cardiaque :- médicaments spécifiques- transplantation cardiaque

Chirurgie(myectomie)

AlternativeÀ la chirurgie

- Stimulation DDD- Alcoolisation coronaire

Avoir à l’espritAvoir à l’esprit

• 40% des patients restent non génotypés40% des patients restent non génotypés• Technique utilisée (sensibilité de 90%)Technique utilisée (sensibilité de 90%)

• Régions non testées des gènes connusRégions non testées des gènes connus

• Autres gènes ?? Autres gènes ??

• Erreurs de diagnostic initialErreurs de diagnostic initial

• Certaines familles ont plusieurs mutationsCertaines familles ont plusieurs mutations

• Phénotype aggravéPhénotype aggravé

• Ne pas arrêter les analyses après avoir Ne pas arrêter les analyses après avoir trouvé une mutation si phénotype +++trouvé une mutation si phénotype +++

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LesLes Cardiomyopathies Cardiomyopathies hypertrophiqueshypertrophiques DU de CARDIOLOGIE DU SPORTDU de CARDIOLOGIE DU SPORT

20092009

Dr Pascale RICHARD, UF Cardiogénétique et Myogénétique

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Les CardiomyopathiesLes Cardiomyopathies

Maladies du myocarde associées à Maladies du myocarde associées à une dysfonction cardiaque (OMS une dysfonction cardiaque (OMS 1995)1995)

importante cause de morbidité et importante cause de morbidité et mortalité chez l ’enfant et mortalité chez l ’enfant et l ’adultel ’adulte

ClassificationClassification

dilatéesdilatées

hypertrophiqueshypertrophiques

restrictivesrestrictives

arythmogènes du ventricule droitarythmogènes du ventricule droit

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La Cardiomyopathie HypertrophiqueLa Cardiomyopathie Hypertrophique

-Signes Cliniques--Signes Cliniques-

Révélation tardiveRévélation tardive

Hypertrophie des parois du Hypertrophie des parois du VG sans dilatation des VG sans dilatation des cavitéscavités

ECHO : IVS>13mmECHO : IVS>13mm

ECG : HVG, ondes Q ECG : HVG, ondes Q anormales, ondes T anormales, ondes T inverséesinversées

Hétérogénéité Hétérogénéité Formes apicalesFormes apicales

Formes obstructivesFormes obstructives

Evolution: Evolution: Syncopes, mort subiteSyncopes, mort subite

Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque

Multiples, variés et non Multiples, variés et non spécifiquesspécifiques

Diagnostic souvent Diagnostic souvent fortuitfortuit

Signes fonctionnelsSignes fonctionnels Dyspnée d ’effortDyspnée d ’effort

douleurs thoraciques non douleurs thoraciques non calmées par les dérivés calmées par les dérivés nitrésnitrés

palpitationspalpitations

lipothymieslipothymies

syncopes souvent syncopes souvent associées à un effortassociées à un effort

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Diagnostic différentielDiagnostic différentiel

Causes non génétiques chez l’adulteCauses non génétiques chez l’adulte

Causes pathologiquesCauses pathologiques HTAHTA

Rétrécissement aortiqueRétrécissement aortique

AmyloseAmylose

Cause physiologique:Cause physiologique: le cœur d’athlète (sportif de haut niveau)le cœur d’athlète (sportif de haut niveau)

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Diagnostic différentielDiagnostic différentiel

Causes génétiquesCauses génétiques Surcharges en glycogène : Surcharges en glycogène :

Gène PRKAG2Gène PRKAG2 (CMH + WPW + BAV)(CMH + WPW + BAV) Maladie de Pompe Maladie de Pompe (alpha 1-4 glucosidase)(alpha 1-4 glucosidase)

Maladies lysosomalesMaladies lysosomales Maladie de FabryMaladie de Fabry (alpha galactosidase) (alpha galactosidase) Maladie de DanonMaladie de Danon (LAMP-2)(LAMP-2) (CMH + myopathie)(CMH + myopathie)

Autres causes métaboliques: Synd Hurler, HunterAutres causes métaboliques: Synd Hurler, Hunter Maladie de Noonan Maladie de Noonan (PTPN11);(PTPN11); sd LEOPARD; Ataxie de sd LEOPARD; Ataxie de

FriedreichFriedreich Myocarde non compacté Myocarde non compacté (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP); (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP);

Amylose familiale Amylose familiale (transthyrétine…); (transthyrétine…); Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)…Origine mitochondriale (MELAS, MERFF, LHON)…

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Epidémiologie de la CMHEpidémiologie de la CMH PrévalencePrévalence

Estimée à 2 pour 1000 Estimée à 2 pour 1000 (Maron, circulation, 1995)(Maron, circulation, 1995)

Mortalité variable: de 1% à 6% Mortalité variable: de 1% à 6% dans les centres recruteursdans les centres recruteurs

Mortalité très élevée chez les Mortalité très élevée chez les sportifs de compétition (36%)sportifs de compétition (36%)

Pénétrance (PA/GA)Pénétrance (PA/GA) Pénétrance globale : 70%Pénétrance globale : 70% En fonction du sexeEn fonction du sexe

Femmes : 58%Femmes : 58% Hommes : 77%Hommes : 77%

En fonction de l ’ageEn fonction de l ’age 50 ans : 95% 0

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80

100

10-29 a. 30-49 a. ≥ 50 a.

sainsHCM

8060402000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

hommes

femmes

Péné

tranc

e (%

)

Age (ans)

7

GénétiqueGénétiqueCardiomyopathies hypertrophiquesCardiomyopathies hypertrophiques

Familiale Familiale : 60 % par échocardiographie: 60 % par échocardiographie Transmission:Transmission: autosomique dominante autosomique dominante

(50% de transmission a la descendance)(50% de transmission a la descendance) Pénétrance:Pénétrance: incomplète, fonction de l’âge incomplète, fonction de l’âge

et du sexeet du sexe Hétérogénéité clinique:Hétérogénéité clinique:

Degré et localisation de l’hypertrophieDegré et localisation de l’hypertrophie Gravité: pas de symptômes-mort subite- Gravité: pas de symptômes-mort subite-

insuffisance cardiaqueinsuffisance cardiaque Hétérogénéité génétique:Hétérogénéité génétique:

13 protéines sarcomériques13 protéines sarcomériques ≈≈ 600 mutations (mutations privées)600 mutations (mutations privées)

Analyses génotype-phénotype difficilesAnalyses génotype-phénotype difficiles Mutations “malignes” versus mutations Mutations “malignes” versus mutations

“bénignes”“bénignes” Gènes modificateursGènes modificateurs

8

Maladie Monogénique Maladie Monogénique Hétérogénéité génétique Hétérogénéité génétique

GeneGene LocusLocus ProteinProtein Frequency Frequency------------------------------------------------------------------------------------------------ MYH7MYH7 14q1114q11 ββMHCMHC 40%40% MYBPC3MYBPC3 11p11.211p11.2 Cardiac Prot C Cardiac Prot C 40%40% TNNI3TNNI3 19p13.219p13.2 Troponine ITroponine I 6%6% TNNT2TNNT2 1q31q3 TroponineTTroponineT 2%2% MYL2MYL2 12q2312q23 RLCRLC 2%2% TPM1TPM1 15q215q2 α α tropomyosinetropomyosine

9

CMH : Gènes de suceptibilitéCMH : Gènes de suceptibilité

10

Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des Une mutation pathogène est retrouvée chez 60% des patientspatients

Deux gènes majeurs représentent 80% des patients Deux gènes majeurs représentent 80% des patients génotypes. génotypes. Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine (Dans le gène de la chaîne lourde beta de la myosine (MYH7MYH7)) Dans le gène de la proteine C cardiaque (Dans le gène de la proteine C cardiaque (MYBPC3MYBPC3) )

Bilan des analyses moléculairesBilan des analyses moléculaires

151

217

13 13 5 1050

100150200250

MYH7

MYBP

C3TN

NI3

TNNT

2MY

L2MY

L3

Distribution des gènes m utés

MYH7

MYBPC3

TNNI3

TNNT2

MYL2

MYL3

54%38%

3.2% 3.2% 1.2%

EN 2008

11

Indépendament du gène muté, les mutations Indépendament du gène muté, les mutations sont identifiées sur toute la longueur du gène. sont identifiées sur toute la longueur du gène.

MYH7 gene MYBPC3 gene

12

Hétérogénéité de mutationsHétérogénéité de mutations

Chaine lourde MYOSINEChaine lourde MYOSINE ~ ~ 300 HCM mutations300 HCM mutations

~ 50 DCM mutations~ 50 DCM mutations

Protéine C CardiaqueProtéine C Cardiaque

~350 HCM mutations~350 HCM mutations

~ 5 DCM mutations~ 5 DCM mutations

Mutations Faux sens (changement d’un acide aminé par un autre)

Mutations Faux sens (40%)(changement d’un acide aminé par un autre)

Présence de la protéineanormale pour 50% mélangée à la protéine normale

Présence de 50% de la protéine normale

Mutations Non Sens (60%)(insertions / délétions/ splice)

13

cMyBP-C

TitinZ band

Merge

A-band Protéine C tronquée

Mécanismes moléculaires Mécanismes moléculaires

Mutations nullesMutations nulles

Haploinsuffisance

Protéine Mutée

Mutations faux-sensMutations faux-sens

Effet dominant

14

Mutations - Phénotypes Mutations - Phénotypes

10 1777 1793 1901

Storage MyopathyStorage MyopathyHCMHCMDCMDCM

Early DistalEarly DistalMyopathyMyopathy

1500

No Cardiac involvmentNo Cardiac involvment

Exons 32 à 40Exons 3 à 25

15

Génotype - PhénotypeGénotype - Phénotype

Influence du gène responsable

Les corrélations Phénotype-génotype aident à « prévoir » le Les corrélations Phénotype-génotype aident à « prévoir » le pronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutiquepronostic, les risques et adapter la strategie thérapeutique

Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058

16

Relations phénotype-génotypeRelations phénotype-génotypeInfluence du gène mutéInfluence du gène muté

G è n e P é n é t r a n c e H y p e r t r o p h i e P r o n o s t i c

β - M H C v a r i a b l e v a r i a b l e v a r i a b l e

T r o p o n i n e T f a i b l e ( 7 5 % ) m o d é r é e ( 1 7 ± 5 m m )

m a u v a i s ( M S a v t 3 0 a . )

P r o t e i n e C f a i b l e ( < 5 0 % a v t 3 0 a . )

m o d é r é e ( 1 2 ± 4 m m a v t 3 0 a . )

f a v o r a b l e ( a v t 3 0 y . )

17

Exemple du gène MYH7Exemple du gène MYH7

Watkins et al., NEJM 1992;326:1108 Charron P, 2003

Certaines mutations sont malignes et d’autres bénignes

Influence de la mutation responsableInfluence de la mutation responsable

Nature de la variationNature de la variationPosition dans le gènePosition dans le gène

18

Prognosis and mutations in the MYH7 genePrognosis and mutations in the MYH7 gene

P o o r

p r o g n o s i s

I n t e r m e d i a r y

p r o g n o s i s

G o o d

p r o g n o s i s

R 4 0 3 Q R 4 0 3 L R 4 5 3 C

R 7 1 9 W R 7 2 3 G

R 2 4 9 Q E 9 3 0 K

N 2 3 2 S G 2 5 6 E

R 4 0 3 W F 5 1 3 C

V 6 0 6 M L 9 0 8 V

0

10

20

30

40

50

60

Ben Int Mal

%mutations

Richard et al Circulation 2003;107:2227

Prognosis observed in a French Prognosis observed in a French population according to mutations population according to mutations in the MYH7 gene (40 mutations)in the MYH7 gene (40 mutations)Review of the literature

(quite consistent data from several families for each mutation)

Benign or intermediate or malignant

19

Test Génétique Test Génétique

La question n’est pas de savoir s’il faut La question n’est pas de savoir s’il faut analyser les gènes ou non mais : analyser les gènes ou non mais : QUI ?QUI ?

QUAND ?QUAND ?

COMMENT ?COMMENT ?

Le gain de l’analyse génétique permet Le gain de l’analyse génétique permet d’apporter une réponse au besoin de d’apporter une réponse au besoin de savoir, une prise en charge médicale et un savoir, une prise en charge médicale et un

conseil génétique adaptéconseil génétique adapté..

20

Les principales situations

Intérêt diagnostique Intérêt diagnostique test diagnostiquetest diagnostique

Stratification du prognostic Stratification du prognostic testtest pronostique pronostique

Identification des “porteurs sains”Identification des “porteurs sains”

test pré symptomatiquetest pré symptomatique

Evaluation du risque de transmission Evaluation du risque de transmission

test prénataltest prénatal

21

Test génétique à visée diagnostique

CMH et diagnostic differentiel ?CMH et diagnostic differentiel ? En théorie: intérêt potentiel En théorie: intérêt potentiel si Dg cardio incertainsi Dg cardio incertain (orienter la stratégie ttt) (orienter la stratégie ttt)

En pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliersEn pratique: rapport coût/rentabilité insuffisant, sauf cas particuliers

CMH ou Cœur d’athlète ?CMH ou Cœur d’athlète ? Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition Implication majeure: autoriser ou non la poursuite de la compétition

Indication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportifIndication retenue en cas de suspicion de CMH chez un sportif

CMH “sporadique” : génétique ou pas ? CMH “sporadique” : génétique ou pas ? Enjeux: affirmer le risque de transmission Enjeux: affirmer le risque de transmission (mutations de novo, pénétrance incomplète chez (mutations de novo, pénétrance incomplète chez

parent)parent)

En pratique: En pratique:

Dans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensableDans la CMH risque quasi certain donc test pas indispensable

22

Diagnostic différentiel chez le sportifDiagnostic différentiel chez le sportifCMH débutante ou Cœur d’athlète ?CMH débutante ou Cœur d’athlète ?

HVG physiologiqueHVG physiologique• Septum < 15-16 mmSeptum < 15-16 mm• HVG homogèneHVG homogène• Diamètre VG > 55 mmDiamètre VG > 55 mm• Fonction diastolique normale (et Fonction diastolique normale (et

DTI)DTI)• OG normaleOG normale

• Régression HVG si arrêt sportRégression HVG si arrêt sport• Absence de symptômesAbsence de symptômes• Pas d’atcd familial CMH ou mort Pas d’atcd familial CMH ou mort

subitesubite• ECG, VO2 max, holter ECG ECG, VO2 max, holter ECG

normaux normaux

CMHCMH• Septum > 15 mmSeptum > 15 mm• HVG asymétriqueHVG asymétrique• Diamètre VG < 45 mmDiamètre VG < 45 mm• Fonction diastolique anormale (et Fonction diastolique anormale (et

DTI)DTI)• OG dilatéeOG dilatée

• Persistance HVG si arrêt sportPersistance HVG si arrêt sport• Symptômes présentsSymptômes présents• Atcd familial de CMH ou mort Atcd familial de CMH ou mort

subitesubite• ECG,ECG, VO2 max, holter ECG VO2 max, holter ECG

anormaux anormaux

Zone grise

23

Sudden deaths in young competitive athletes: Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, analysis of 1866 deaths in the United States,

1980-2006. 1980-2006. Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92Circulation. 2009 Mar 3;119(8):1085-92

1866 sudden deaths (and survivors of 1866 sudden deaths (and survivors of cardiac arrest)cardiac arrest)

A specific cause of death could be A specific cause of death could be documented in 1353. documented in 1353. autopsy findings (n=1236) autopsy findings (n=1236)

information obtained on clinical office information obtained on clinical office evaluations (n=117). evaluations (n=117).

not possible to assign a precise cause of not possible to assign a precise cause of death in the other 513 athletes owing to a death in the other 513 athletes owing to a variety of factorsvariety of factors

24

Evolution de la mortalité des Evolution de la mortalité des athlètes de compétitionathlètes de compétition

26

27

Recommendations Recommendations ESCESC

ESC document is more restrictive with regard to ESC document is more restrictive with regard to HCM gene carriers HCM gene carriers (natural history of individuals is unknown). (natural history of individuals is unknown). All competitive sports are excluded All competitive sports are excluded Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are Only noncompetitive or leisure-time sporting activities are

recommendedrecommended. . HypothesisHypothesis : regular exercise training and : regular exercise training and

competitive sports can play a role in triggering competitive sports can play a role in triggering cellular mechanisms leading to; cellular mechanisms leading to; the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) the HCM phenotype (i.e., left ventricular hypertrophy) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia) clinical evolution (i.e., tachyarrhythmia)

in the presence of a predisposing gene abnormality

28

Déroulement pratique du Déroulement pratique du test test génétiquegénétique présymptomatique présymptomatique

1 – Information éclairée préalable (avant même d’avoir réalisé tout prélèvement sanguin)

2 – Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-même)

Liberté (respect du droit de savoir et du droit de ne pas savoir)

3 – Accompagnement psychologique (analyser les motivations, aider à anticiper le résultat, étudier la capacité à faire face au résultat)

4 – Recueil par écrit du consentement 5 – Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des

tiers: notamment sa famille, l’employeur, les compagnies d’assurance)

D’après les recommandations de la SFGH (www.sfgh.net)

29

Consultation Individuelle

Etape 1 : Information (trio : cardiologue, généticien, psychologue)

Etape 2 : Délai de réflexion avant la décision du test génétique

Etape 3 : Prélèvement sanguin et biologie moléculaire

Etape 4 : Annonce du résultat

Etape 5 : Suivi régulier (évaluation de l’impact psychologique, et bilan cardiaque régulier si test génétique positif)

Arrêt de la procédure(temporaire ou définitif)

Organisation pratique du test génétique Organisation pratique du test génétique prédictifprédictif

GH Pitié-Salpêtrière GH Pitié-Salpêtrière

P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, J. Feingold, M-L Babonneau.

30

Bénéfice attendu du test Bénéfice attendu du test génétique présymptomatiquegénétique présymptomatique

50% de risque de transmission à la descendance50% de risque de transmission à la descendance

Diagnostic précoceDiagnostic précoce

Adapter un conduite de vie pour les enfantsAdapter un conduite de vie pour les enfants

Orientation professionnelleOrientation professionnelle

Implantation défibrillateurImplantation défibrillateur

Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de Prévention de la SCD chez le jeune en particulier le sportif de haut niveau. haut niveau.

SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition SCD est la première cause de décès chez le sportif de compétition et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo et souvent la première manifestation de la maladie. ECG et Echo permet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplètepermet de réduire la mortalité mais restent de sensibilité incomplète

Ne jamais considérer l’analyse génétique Ne jamais considérer l’analyse génétique comme un moyen d’exclure la pathologiecomme un moyen d’exclure la pathologie

31

Comment ? Comment ? Approche stratégiqueApproche stratégique

Commune

Hypertrophique CMH

Dystrophine

TNNI3: 8 exonsHRMASéquençage

AtypiqueHVG symétriquePb conduction

PRKAG2 : 12 exonsSéquençage

Maladie de DANONLAMP2 : 12 amplicons

Séquençage

TNNI3 : 8 exons

TNNT2 : 17 exons

MYL2 : 7 exons

HRMASéquençage

Dilatée CMD

Desmine: 8 Exons Séquencage

MYH7 : 40 exons

MYBPC3 : 35 exons

HRM, SéquençageMLPA

LMNA : 12 exons HRM Séquencage QMPSF/MLPA

(1)

PKP2

(Lié à l’X ±Syndromique)

Restrictive Ventriculaire droite arythmogène (CVDA)

(WPW)

Commune Atypique

(1)

(2)

Commune Atypique

Tbl conduction

Transthyrétine

(1)

(2)

DSG2DSP

RyR2

RechercheClinique

(2)

Pb ConductionMyopathie +/-

CPK � / lié X

DESMINE Séquençage

32

ImportantImportant

Rôle du généticien: Rôle du généticien: Information des cliniciens et des patients quant Information des cliniciens et des patients quant aux bénéfices à attendre en l’état actuel des aux bénéfices à attendre en l’état actuel des technologies et des connaissancestechnologies et des connaissances Une recherche de mutation peut prendre Une recherche de mutation peut prendre plusieurs années et coûte très cherplusieurs années et coûte très cher

N’aboutit pas dans 40% des casN’aboutit pas dans 40% des cas-> Importance d’un phénotypage (ECG, -> Importance d’un phénotypage (ECG,

Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques)Echo, ATCD fam, Troubles rythmiques) précis précis et juste. et juste.

-> Exclure les patients avec une autre -> Exclure les patients avec une autre cause possible d’HVG (HTA)cause possible d’HVG (HTA)

33

Exemple SCD chez un nageurExemple SCD chez un nageurHomme 38 ans, reçu aux SI cardio après malaise pendant natationHis 41-year-old brother and 45-year-old sister were asymptomatic, but hispaternal aunt died suddenly at age 65 years.

Electrocardiogram : sinusal bradycardia (35/mn), high degree ventricular block, and left bundle branch block

Echocardiography: HCM with an important basal diastolic septal thickness of 18 mm, a left ventricular diastolic diameter of 42 mm (N!55 mm), and a normal left ventricular ejection fraction (60%).

PRKAG2p.Ser548Pro

* skeletal muscle glycogenosis * symptoms were limited to muscle pain after exercise,without muscle weakness

34

Glu483Lys in Glu483Lys in ββ-MHC -MHC (MYH7)(MYH7) Glu1096Stop in Glu1096Stop in MyBP-C MyBP-C (MYBPC3)(MYBPC3)

1

1

1

1

2 3 4 5

2

2 3 4

6 7 8

[ [] ]

MyBP-C MyBP-C

MyBP-C

MyBP-CMyBP-C

MyBP-C

MyBP-C

MyBP-C β MHC β MHC

β MHCβ MHCβ MHC

β MHCβ MHC

MyBP-C

Particularités génétiquesParticularités génétiques DigénismeDigénisme

35

Patients Homozygotes Patients Homozygotes (p.Arg869Gly variant in MYH7)(p.Arg869Gly variant in MYH7)

Heterozygous- No symptoms 70 y.- Echo : IVS 14 mm EF > 55%

Heterozygous- Onset/symptoms: 60 y. Atrial fibrillation, Echo: IVS 15 mm, EF > 60%- CHF at 64 y.

Homozygous- 12 y. systolic murmur Echo: 38 mm IVS, EF 80%- 17 y. atrial fibrillation- PM and AVnode ablation at 27 y.- 37 y.: EF 50%, IVS 20 mm, left atrium 85 mm

Homozygous- 8 y. systolic murmur Echo : IVS 15 mm, EF > 60%- 17 y. atrial fibrillation- 20 y. Echo: EF < 50%- PM and AVnode ablation at 28 y. Echo: EF 45%, IVS 17 mm, LA 90 mm

I

II

Particularités génétiquesParticularités génétiques

36

Particularités génétiquesParticularités génétiques

Mosaique germinaleMosaique germinale

MYH7_ p.Arg453Cys

37 Lettre du Cardiologue, 2004; n°375 :34-39.

Prise en chargePrise en charge

Porteur de mutationsans HVG

Pas de symptôme

Symptôme Haut risque de mort subite

Suivi longitudinal

(restriction sportive si famille avec mutation

maligne ou décès prématurés)

Médicaments(bêta-bloquants,

vérapamil,disopyramide)

Pas de traitement(sauf cas particulier)

DéfibrillateurImplantable

(ou amiodarone si risque intermédiaire)

Résistance aux médicaments

CMH obstructive CMH non obstructive

Si insuffisance cardiaque :- médicaments spécifiques- transplantation cardiaque

Chirurgie(myectomie)

AlternativeÀ la chirurgie

- Stimulation DDD- Alcoolisation coronaire

38

Avoir à l’espritAvoir à l’esprit

• 40% des patients restent non génotypés40% des patients restent non génotypés• Technique utilisée (sensibilité de 90%)Technique utilisée (sensibilité de 90%)

• Régions non testées des gènes connusRégions non testées des gènes connus

• Autres gènes ?? Autres gènes ??

• Erreurs de diagnostic initialErreurs de diagnostic initial

• Certaines familles ont plusieurs mutationsCertaines familles ont plusieurs mutations

• Phénotype aggravéPhénotype aggravé

• Ne pas arrêter les analyses après avoir Ne pas arrêter les analyses après avoir trouvé une mutation si phénotype +++trouvé une mutation si phénotype +++

39

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