Bruno Flamion, MD, PhD Professor of Physiology & Pharmacology, University of Namur (Belgium) Past Chair of the European Medicines Agency (EMA) Scientific Advice Group Past Chair of the Belgian Committee for Reimbursement of Medicines Bruno.Flamion@unamur.be

Les biosimilaires et leurs aspects

régulatoires - 2

Bonnes pratiques du développement des biosimilaires

De l’utilité d’instaurer un guideline Revue et analyse des guidelines et

des standards internationaux

Qu’est-ce qu’un biosimilaire? Qu’est-ce qu’une copie

(d’un médicament biotechnologique)?

Ce qui distingue un biosimilaire d’une copie, c’est que le premier a suivi un processus de développement strict

satisfaisant aux exigences régulatoires

Sans régulation, pas de biosimilaire

4

2 Estimate

Développement générique vs biosimilaire

http://www.imshealth.com/ims/Global/Content/Home%20Page%20Content/IMS%20News/Biosimilars_Whitepaper.pdf. Accessed: 14 November 2012.

http://www.imshealth.com/ims/Global/Content/Home%20Page%20Content/IMS%20News/Biosimilars_Whitepaper.pdf. Accessed: 14 November 2012.

Extrapolation

   

2004 2005 2006 2007 2008 2009

Legislative pathway

EMA regulatory guidance

Pharmacovigilance/Risk management plan

Substitution

Approval standards

Clinical Concerns

Questions pratiques pour les biosimilaires

2010 2012

Naming/Labelling

Immunogenicity

Increasing with more complex biosimilars

1- Quels standards d’approbation?

1.  EMA, WHO ou nationaux: à décider

2.  Les standards peuvent être “ajustés”:

➙ l’exercice de comparabilité est indispensable ➙ mais le besoin d’études cliniques peut s’évaluer au

cas par cas ➙ l’immunogénicité doit être suivie correctement

En principe, il faut choisir le modèle de population et le type de mesures les plus sensibles pour détecter des différences à la fois en efficacité et en sécurit, si ces différences existent. La population doit être homogène afin de réduire la variabilité. En oncologie, cela signifie le taux de réponse (en première ligne ou en adjuvant) plutôt que la survie globale (de malades aux stades avancés). Les patients devraient être immunocompétents (détection d’immunogénicité). Mais les cliniciens et les « Health Technology Assessment » souhaitent voir la population la plus pertinente/appropriée… Un diaogue cliniciens-santé publique-régulateurs serait très utile

Sélection de la population en Phase III

2- Extrapolation des indications

1.  Sans extrapolation, le concept de biosimilarité est mort

Indication Includes some pediatric use, refer to SPCs

Use* Neupogen XM02 EP2006 Nivestim Neulasta Granocyte

Reduction of CIN 85% X X X X X X

Neutropenia after myeloablative therapy followed by bone marrow transplantation

~7% X X X X X

Mobilization of PBPCs for transplantation ~8% X X X X X

Severe congenital, cyclic, or idiopathic neutropenia

<1% X X X X

Neutropenia in advanced HIV <1% X X X X

• Estimated, may vary by country CIN, chemotherapy-induced neutropenia; PK/PD, pharmacokinetic/pharmacodynamic; PBPC, peripheral blood progenitor cell

All of the biosimilar products’ indications are extrapolated from CIN or from PK/PD data

Extrapolated Neupogen SmPC 2010. Available at: www.medicines.org.uk/emc. Accessed 21 March 2011. Tevagrastim SmPC 2010, Zarzio SmPC 2010, Nivestim SmPC 2010. All available at: www.ema.europa.eu. Accessed 21 March 2011.

Extrapolation des indications du filgrastim

2- Extrapolation des indications

1.  Sans extrapolation, le concept de biosimilarité est mort

2.  Mais la justification de telles extrapolations doit se faire au cas par cas (indication par indication):

➙ quels critères pour autoriser l’extrapolation ? (surtout: mécanisme d’action, densité et affinité des récepteurs…)

➙ situation très complexe pour les Ac monoclonaux, l’oncologie, etc.: quelle est la contribution de chaque mode d’action (ADCC, CDC, apoptose…)?

➙ utilité de “bridging studies” (ex. étude PK/PD) ➙ extrapolation “directe” de l’oncologie aux maladies

rhumatismales: NON

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3- Risques de l’immunogénicité

•  Anaphylaxie •  Réactions à l’infusion •  Cross-réactivité vis-à-vis d’une protéine endogène •  Effets indésirables divers •  Altération de la PK •  Perte d’efficacité •  Souvent, aucun effet détectable

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Suivi de l’mmunogénicité

1.  L’immunogénicité chez l’homme ne peut pas être prédite des expériences animales → nécessité absolue d’essais cliniques comparatifs mesurant les Ac générés, en présence de données PK/PD, chez un nombre suffisant de patients

2.  Durée des études ? Généralement 1 an en pré-AMM; ensuite, le PGR sera crucial: •  définir le risque (selon les connaissances actuelles) •  établir la pharmacovigilance •  programme de minimisation du risque

➙ Importance critique de la traçabilité !!

Screening assays: for ‘identification’ of all antitherapeutic binding antibodies

•  Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs): direct, bridging, other formats

•  Radioimmunoprecipitation assays (RIPA) •  Surface plasmon resonance (SPR) •  Other technologies

Confirmatory assays: for confirming antibodies

Neutralization assays: for distinguishing neutralizing & nonneutralizing antibodies

•  Cell-based assay •  Non-cell-based ligand-binding assay

Immunogénicité: approche par étapes

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4- Traçabilité

17

4- Traçabilité

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5- Interchangeabilité

1.  L’impact d’un switch du référent au biosimilaire sur l’efficacité et la sécurité ne peut pas être prédit au vu des données disponibles; il pourrait être étudié mais au prix de surcoûts énormes (larges études cliniques)

2.  Selon le modèle EU, la biosimilarité ne se réfère qu’à un seul point dans le temps (la date d’AMM)

3.  En cas d’interchangeabilité, ne faudrait-il pas parler de “biosimilarité continue” (notamment vis-à-vis de l’immunogénicité)?

4.  En Europe, les décisions sur l’interchangeabilité / le switch resteront du ressort des autorités nationales et des médecins traitants

La substitution en EU: une prérogative nationale

SLOVENIA

SPAIN

FRANCE

DENMARK

FINLAND

NETHERLANDS

ITALY

NORWAY

AUSTRIA

BULGARIA

CZECH REPUBLIC

GREECE

HUNGARY BELGIUM

ESTONIA

IRELAND

LATVIA

LITHUANIA

POLAND

ROMANIA

PORTUGAL

SLOVAKIA

UNITED KINGDOM

SWEDEN

Rx by brand name only

generic substitution not allowed Legislative

provision against biosimilar

substitution

Official sub-stitution list excluding biologics / biosimilars

MALTA

CYPRUS

No clear position on biosimilar substitution

LUXEMBOURG GERMANY

Regulatory Intelligence August, 2011

Position against

biosimilar substitution

Biosimilar Substitution

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De l’intérêt d’une guideline: l’exemple coréen

Que devrait contenir une guideline “nationale” ?

1.  Nécessité absolue d’un exercice de comparabilité, comprenant éventuellement des bioessais

2.  Discussion sur la nécessité d’études cliniques 3.  Discussion sur l’extrapolation des indications, en

particulier avec les Ac monoclonaux et en oncologie 4.  Suivi très strict de l’immunogénicité après l’AMM: plan

de gestion du risque 5.  Eventuellement: traçabilié (prescription sous nom de

marque), interchangeabilité, substitution

Et les cliniciens dans tout cela?

1.  En accord avec les décideurs publics, lls doivent décider quelle niveau de certitude ils sont prêts à “abandonner” en contrepartie d’un bénéfice socio-économique (à bien définir!)

2.  Mais il ne faut pas les “tromper sur la marchandise”

Thank You !!