Nutrition et grossesse : Nutrition et grossesse : quellesquelles

stratégies de stratégies de supplémentation? supplémentation?

Exemple des folatesExemple des folates

Séminaire mère-enfantSéminaire mère-enfantRouen, le 8 mars 2006Rouen, le 8 mars 2006

GIRAULT Véronique / LAOUENAN CédricGIRAULT Véronique / LAOUENAN Cédric

Les besoins de la femme enceinte Les besoins de la femme enceinte (1)(1)

Nombreuses adaptations métaboliques maternelles Nombreuses adaptations métaboliques maternelles pendant la grossesse pour subvenir aux besoins pendant la grossesse pour subvenir aux besoins nutritionnels du fœtusnutritionnels du fœtus

Mais des limites en dessous desquelles la croissance et Mais des limites en dessous desquelles la croissance et le développement du fœtus sont affectésle développement du fœtus sont affectés

Prise de poids obligatoire de 7,5 kg (croissance foeto-Prise de poids obligatoire de 7,5 kg (croissance foeto-placentaire, LA, développement utérus et seins, placentaire, LA, développement utérus et seins, expansion sanguine maternelle)expansion sanguine maternelle)+ prise de poids variable liée à l’augmentation des + prise de poids variable liée à l’augmentation des liquides extracellulaires, des réserves adipocytaires et liquides extracellulaires, des réserves adipocytaires et des stocks protéiques maternels (au total, +11 à 16 kg des stocks protéiques maternels (au total, +11 à 16 kg recommandés) (> aux 2recommandés) (> aux 2ee et 3 et 3ee T) T)

Une prise de poids insuffisante est associée à une Une prise de poids insuffisante est associée à une augmentation du risque de RCIU, d’accouchement augmentation du risque de RCIU, d’accouchement prématuré, de petit poids de naissance, de morbidité et prématuré, de petit poids de naissance, de morbidité et mortalité périnatales...mortalité périnatales...

Les besoins de la femme enceinte (2)Les besoins de la femme enceinte (2)

Besoins de tous les nutriments Besoins de tous les nutriments P, L, G : comme la population généraleP, L, G : comme la population générale

Attention particulière pour la consommation de :Attention particulière pour la consommation de :– IodeIode:: 200µg/j (50-100µg/j en France, risque 200µg/j (50-100µg/j en France, risque

d’hypothyroïdie maternelle et foetale) d’hypothyroïdie maternelle et foetale) sel iodé ou sel iodé ou supplémentation (100µg/j) si thyroïde supplémentation (100µg/j) si thyroïde

– FerFer:: > 30mg/j (risque d’anémie ferriprive + > 30mg/j (risque d’anémie ferriprive + retentissement foetal) retentissement foetal) supplémentation (30 à supplémentation (30 à 150mg/j) si déficit 150mg/j) si déficit

– VitamineVitamine DD:: 10µg/j (400 UI/j) recommandés (pas de 10µg/j (400 UI/j) recommandés (pas de supplémentation calcique sauf adolescente et régime supplémentation calcique sauf adolescente et régime particulier)particulier)

– Acide foliqueAcide folique:: 5µg/j transférés à l’unité placentaire + 5µg/j transférés à l’unité placentaire + du catabolisme des folates à partir du 2 du catabolisme des folates à partir du 2ee T T ANC ANC chez la femme enceinte: 400µg/jchez la femme enceinte: 400µg/j

I/ Exemple : Folates et grossesseI/ Exemple : Folates et grossesse

Diagnostique du problèmeDiagnostique du problème

Les folates (1)Les folates (1)

La molécule d’acide folique (ou vitamine B9) est l’acide La molécule d’acide folique (ou vitamine B9) est l’acide Ptéroyl Glutamique Acide (PGA)Ptéroyl Glutamique Acide (PGA)

Dans les aliments, l’acide folique est sous forme de Dans les aliments, l’acide folique est sous forme de polyglutamates ou folates avec une biodisponibilité de 50 polyglutamates ou folates avec une biodisponibilité de 50 à 60% (60 à 90% pour les agrumes). à 60% (60 à 90% pour les agrumes).

Métabolisme:Métabolisme:– Déconjuguaison dans le jéjunum (molécule active) Déconjuguaison dans le jéjunum (molécule active) – Méthylation (transport) Méthylation (transport) – Déméthylation (cycle entéro-hépatique et synthèse de Déméthylation (cycle entéro-hépatique et synthèse de

la méthionine à partir de l’homocystéine) dépendante la méthionine à partir de l’homocystéine) dépendante de la vitamine B12de la vitamine B12

Stock surtout hépatique (4 mois de réserve) + globules Stock surtout hépatique (4 mois de réserve) + globules rougesrouges

Cycle biochimique de l’acide foliqueCycle biochimique de l’acide foliqueMartin AC. ANC pour la population française 3ème éd. Tec&Doc Martin AC. ANC pour la population française 3ème éd. Tec&Doc

20012001

Sources alimentaires de folates : surtout légumes verts (à feuilles folates) et

fruits

Les folates (3)Les folates (3)

L’acide folique participe à la synthèse des acides L’acide folique participe à la synthèse des acides aminés et des acides nucléiques, aminés et des acides nucléiques, apport suffisant apport suffisant important dans les situations d’activité métabolique important dans les situations d’activité métabolique intense, comme la grossesse et le développement intense, comme la grossesse et le développement de l’enfantde l’enfant

Impliqué dans le métabolisme cérébral et la Impliqué dans le métabolisme cérébral et la synthèse des neuromédiateurssynthèse des neuromédiateurs

Donc en cas de carence : Donc en cas de carence :

– ralentissement des mitoses, notamment dans les tissus ralentissement des mitoses, notamment dans les tissus à fort taux de renouvellement (sang (anémie à fort taux de renouvellement (sang (anémie macrocytaire, leucopénie), intestin, peau…)macrocytaire, leucopénie), intestin, peau…)

– troubles cognitifstroubles cognitifs– chez la femme enceinte : anomalies du développement chez la femme enceinte : anomalies du développement

des tissus maternels et du fœtus (AFTN)des tissus maternels et du fœtus (AFTN)

Les Anomalies de fermeture du tube neural Les Anomalies de fermeture du tube neural (AFTN)(AFTN)

Parmi les anomalies congénitales les plus fréquentes Parmi les anomalies congénitales les plus fréquentes

AFTN : défaut de fermeture, avant le 28AFTN : défaut de fermeture, avant le 28ee jour (S4) jour (S4)

– les plus fréquentes: spina bifida, encéphalocèle, anencéphalie les plus fréquentes: spina bifida, encéphalocèle, anencéphalie

– les plus graves (anencéphalie) sont toujours mortellesles plus graves (anencéphalie) sont toujours mortelles

– Les autres : handicap++ (paraplégie, hydrocéphalie, incontinence Les autres : handicap++ (paraplégie, hydrocéphalie, incontinence sphinctérienne/chirurgie)sphinctérienne/chirurgie)

Incidence des AFTN :Incidence des AFTN :– FranceFrance : : 10/10 00010/10 000 naissances vivantes et IMG (4 registres de naissances vivantes et IMG (4 registres de

malformations congénitales)malformations congénitales)

– EuropeEurope (28 registres européens) : (28 registres européens) : 10,9/10 00010,9/10 000

– USAUSA : : 4 à 10/10 0004 à 10/10 000

AFTN et folates (1)AFTN et folates (1)

1981: 11981: 1erer essai randomisé contrôlé en essai randomisé contrôlé en double aveugle*double aveugle*

Depuis: études d’observation disponibles Depuis: études d’observation disponibles sur la relation entre la prise d’acide folique sur la relation entre la prise d’acide folique et le risque de récurrence ou de 1et le risque de récurrence ou de 1erer épisode d’AFTN : toutes sauf 1 ont mis en épisode d’AFTN : toutes sauf 1 ont mis en évidence une évidence une (entre 0,4 et 1mg/j d’acide (entre 0,4 et 1mg/j d’acide folique débuté au moins 1 mois avant la folique débuté au moins 1 mois avant la conception)conception)* Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:1509-11.* Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:1509-11.

Etudes d’observation

AFTN et folates (2)AFTN et folates (2)

ESSAIS d’interventionESSAIS d’intervention1) 1) Prévention primairePrévention primaire Essai randomisé contrEssai randomisé contrôlé DA chez 4753 femmes ôlé DA chez 4753 femmes

hongroises planifiant une grossesse : effet protecteur hongroises planifiant une grossesse : effet protecteur de 0,8mg/j d’acide folique dans la prévention du 1de 0,8mg/j d’acide folique dans la prévention du 1erer épisode d’AFTNépisode d’AFTN ((N Engl J Med 1992;327:1832-5)N Engl J Med 1992;327:1832-5)

Etude d’intervention nutritionnelle en population Etude d’intervention nutritionnelle en population générale dans 2 régions de Chine (n=247 000) : générale dans 2 régions de Chine (n=247 000) : réduction du risque de 79% et 41% avec 0,4mg/j réduction du risque de 79% et 41% avec 0,4mg/j d’acide foliqued’acide folique ((N Engl J Med 1999;341:1485-90)N Engl J Med 1999;341:1485-90)

2) 2) Prévention secondairePrévention secondaire 5 essais randomisés contr5 essais randomisés contrôlés DA ont retrouvé un ôlés DA ont retrouvé un

effet protecteur de la supplémentation* deffet protecteur de la supplémentation* dont 2 essais ont 2 essais multicentriques (1983 et 1991 (en Angleterre) : multicentriques (1983 et 1991 (en Angleterre) : réduction du risque de 72%)réduction du risque de 72%)

** Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:1509-11. / Lancet 1983;1:1027-31. / Lancet Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:1509-11. / Lancet 1983;1:1027-31. / Lancet 1991;338:131-7 / Arch Dis Child 1992;67:1442-6. 56 / Prenat Diagn 1990;10:149-52.1991;338:131-7 / Arch Dis Child 1992;67:1442-6. 56 / Prenat Diagn 1990;10:149-52.

AFTN et folates (3)AFTN et folates (3)

1995/97:1995/97: recommandations recommandations SFP et CNOGSFP et CNOG sur la prévention sur la prévention des AFTN, incitant à la supplémentation médicamenteuse en des AFTN, incitant à la supplémentation médicamenteuse en période périconceptionnelle : 4-5mg/j en cas d’ATCD, 200µg/j période périconceptionnelle : 4-5mg/j en cas d’ATCD, 200µg/j sans ATCDsans ATCD

2000:2000: recommandations officielles de la recommandations officielles de la DGSDGS : 5mg/j en cas : 5mg/j en cas d’ATCD, 400µg/j sans ATCDd’ATCD, 400µg/j sans ATCD

Population cibléePopulation ciblée: femmes ayant manifestement une : femmes ayant manifestement une alimentation équilibrée et/ou grossesses multiples ou alimentation équilibrée et/ou grossesses multiples ou rapprochées, ATCD d’AFTN, traitements anticonvulsivants rapprochées, ATCD d’AFTN, traitements anticonvulsivants

MAIS supplémentation efficace SI appliquée durant les 4 MAIS supplémentation efficace SI appliquée durant les 4 semaines précédant la conception et poursuivie 8 semaines, semaines précédant la conception et poursuivie 8 semaines, or toutes les grossesses ne sont pas programmées…or toutes les grossesses ne sont pas programmées…

Et jeunes femmes +/- informées, idem professionnels de Et jeunes femmes +/- informées, idem professionnels de santésanté

Recommandations :

AFTN et folates (4)AFTN et folates (4) ANC:ANC:

– femmes adultes : 300µg/jfemmes adultes : 300µg/j– femmes enceintes ou allaitantes :400µg/jfemmes enceintes ou allaitantes :400µg/j

Apports moyens quotidiens en folatesApports moyens quotidiens en folates des femmes des femmes françaises par l’alimentation : françaises par l’alimentation : – 249,3µg/j dans l’enquête INCA*249,3µg/j dans l’enquête INCA*– 268µg/j dans un sous-échantillon de l’étude SUVIMAX**268µg/j dans un sous-échantillon de l’étude SUVIMAX**

* * Enquête INCA (individuelle et nationale sur les consommations Enquête INCA (individuelle et nationale sur les consommations alimentaires) menée par l’InVS et l’Afssa en 1998-99 chez 1474 personnes alimentaires) menée par l’InVS et l’Afssa en 1998-99 chez 1474 personnes dont 802 femmes (463 entre 15 et 44 ans).dont 802 femmes (463 entre 15 et 44 ans).Femmes en âge de procréer entre 15 et 24 ans: aucune n’a des apports > Femmes en âge de procréer entre 15 et 24 ans: aucune n’a des apports > 400µg/j (5% pour celles de 24 à 44 ans). 400µg/j (5% pour celles de 24 à 44 ans). Etude transversale répétée tous les 5 ans. Etude transversale répétée tous les 5 ans. INCA2/ENNS (Etude nationale nutrition-santé) en 2004, n=6000INCA2/ENNS (Etude nationale nutrition-santé) en 2004, n=6000

** ** 310 femmes âgées de 35 à 60 ans de la SUVIMAX (310 femmes âgées de 35 à 60 ans de la SUVIMAX (Supplementation with Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals Study), menée pour évaluer l’effet Antioxidant Vitamins and Minerals Study), menée pour évaluer l’effet d’une supplémentation en antioxydants sur les maladies chroniquesd’une supplémentation en antioxydants sur les maladies chroniques

= = décalage entre les apports de vitamines B9 et les décalage entre les apports de vitamines B9 et les ANC chez les femmes en ANC chez les femmes en âge de procréerâge de procréer

II/ Exemple : folates et II/ Exemple : folates et grossessegrossesse

Réponses au problèmeRéponses au problème

Supplémentation Supplémentation individuelleindividuelle

50% des grossesses non programmées50% des grossesses non programmées Changement de comportement chez Changement de comportement chez

toutes les femmes ?toutes les femmes ?– En Angleterre : recommandations officielles En Angleterre : recommandations officielles

en 92en 92

En 98 une étude a montré que 21% des femmes En 98 une étude a montré que 21% des femmes avaient une supplémentation adaptéeavaient une supplémentation adaptée11

Les facteurs associés à la prise étaient l’âge, le Les facteurs associés à la prise étaient l’âge, le nombre de grossesse et le caractère programménombre de grossesse et le caractère programmé

(1) Mathews F, Yudkin P, Neil A. Folates in the periconceptional period: are women getting enough? Br J Obstet Gynaecol 1998;105(9):954-9.

Supplémentation Supplémentation collectivecollective

EnrichissementEnrichissement en B9 d’un vecteur en B9 d’un vecteur alimentairealimentaire

Effet secondaire ? / aspect éthiqueEffet secondaire ? / aspect éthique Coût efficacité ?Coût efficacité ? Techniquement réalisable ?Techniquement réalisable ? Réglementaire ?Réglementaire ?

Bénéfice IIBénéfice IIaireaire de la de la supplémentation (1)supplémentation (1)

Diminution des pathologies cardio-Diminution des pathologies cardio-vasculaires (IDM et AVC) ?vasculaires (IDM et AVC) ?– Réduction de l’homocystéine Réduction de l’homocystéine

plasmatiqueplasmatique11

Effet protecteur sur la survenue de Effet protecteur sur la survenue de fentes labiales ou labio-palatinesfentes labiales ou labio-palatinesOR = 0,50 ; ICOR = 0,50 ; IC95%95% [0,36-0,68] avec 0,4 à 0,8 mg/j d’acide [0,36-0,68] avec 0,4 à 0,8 mg/j d’acide foliquefolique22

(1) Jacques PF & al. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999;340(19):1449-54.

(2) Shaw GM & al. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet 1995;12(346):393-396.

Préservation des fonctions cognitives et Préservation des fonctions cognitives et protection contre la maladie d’Alzheimer ?protection contre la maladie d’Alzheimer ?– Réduction de l’homocystéine plasmatiqueRéduction de l’homocystéine plasmatique11

Diminution du risque de cancer colorectal ?Diminution du risque de cancer colorectal ?

dans une cohorte de 90 000 infirmières aux dans une cohorte de 90 000 infirmières aux

USA de 31% avec un apport > 0,4mg/jUSA de 31% avec un apport > 0,4mg/j22

Bénéfice IIBénéfice IIaireaire de la de la supplémentation (2)supplémentation (2)

(1) Seshadri S et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's

disease. N Engl J Med 2002;346(7):476-83. (2) Giovannucci E et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurses'

Health Study. Ann Intern Med 1998;129(7):517-24.

Risques de la Risques de la supplémentationsupplémentation

Absence de toxicité connue des folatesAbsence de toxicité connue des folates Masquage des signes hématologiques Masquage des signes hématologiques

d’un déficit en vit. B12 préexistantd’un déficit en vit. B12 préexistant

L’approche sécuritaire serait un L’approche sécuritaire serait un enrichissement mixte folates/vit. B12enrichissement mixte folates/vit. B12(innocuité vit B12)(innocuité vit B12)

Analyse bénéfice risque difficile car ce ne Analyse bénéfice risque difficile car ce ne sont pas les mêmes groupes de sont pas les mêmes groupes de population concernés par les différents population concernés par les différents effetseffets

En FranceEn France

En 99, 2% des femmes bénéficiaient En 99, 2% des femmes bénéficiaient d’une supplémentation débutée avant d’une supplémentation débutée avant la conceptionla conception11

Recommandations DGS août 2000 : Recommandations DGS août 2000 : incitation à la prescription d’acide incitation à la prescription d’acide foliquefolique– ATCD d’AFTN ou antiépileptiques : 5mg/jATCD d’AFTN ou antiépileptiques : 5mg/j– Sans ATCD : 0,4mg/j Sans ATCD : 0,4mg/j

Pas d’enrichissementPas d’enrichissement(1)Dehe S et al. Prévention primaire des anomalies de fermeture du tube neural par supplémentation périconceptionnelle en acide folique. Situation à Paris en 1999. BEH [21/2000].

Expériences internationales Expériences internationales (1)(1)

USA USA : supplémentation obligatoire : supplémentation obligatoire depuis 98 (140depuis 98 (140µg d’acide folique / 100g µg d’acide folique / 100g de farine)de farine)

Les apports ont augmenté de 190 µg /jLes apports ont augmenté de 190 µg /j1 1

La prLa préévalence des AFTN a diminuvalence des AFTN a diminuéé de de 19% entre 95-96 et 98-9919% entre 95-96 et 98-9922

MexiqueMexique : depuis 99 enrichissement de : depuis 99 enrichissement de 200µg / 100g de farine200µg / 100g de farine

(1) Choumenkovitch SF & al. Folic Acid Intake from Fortification in United States Exceeds Predictions. J Nutr 2002;132(9):2792-2798.

(2) Honein MA & al. Impact of folic acid fortification of the US food supply on the occurrence of neural tube defects. Jama 2001;285(23):2981-6.

Expériences internationales Expériences internationales (2)(2)

Canada :Canada : enrichissement depuis 98enrichissement depuis 98

En EuropeEn Europe seule la Hongrie a mis en place un seule la Hongrie a mis en place un enrichissementenrichissement depuis 98 (sur une base depuis 98 (sur une base volontairevolontaire). ).

Le Le gouvernement anglaisgouvernement anglais a retard a retardéé la mise en la mise en application des recommandations :application des recommandations :♦ ♦ pas d’assez de preuves de l’innocuité de pas d’assez de preuves de l’innocuité de l’enrichissement vis-à-vis du masquage de la carence l’enrichissement vis-à-vis du masquage de la carence en vit B12 en vit B12 ♦ ♦ les aspects techniques de l’enrichissement ne sont les aspects techniques de l’enrichissement ne sont pas maîtrisés pas maîtrisés ♦ ♦ le choix du consommateur ne serait pas respecté le choix du consommateur ne serait pas respecté en cas d’un enrichissement généralisé obligatoire.en cas d’un enrichissement généralisé obligatoire.

Une estimation des bénéfices Une estimation des bénéfices attendus attendus par l’enrichissement en vit B en par l’enrichissement en vit B en France (2)France (2)

Données de consommation de pain de l’étude Données de consommation de pain de l’étude INCAINCA11 chez les femmes en âge de procréer chez les femmes en âge de procréer

Revue de la littérature des articles décrivant une Revue de la littérature des articles décrivant une relation dose effet entre AFTN et supplémentationrelation dose effet entre AFTN et supplémentation

Avec un enrichissement de 240Avec un enrichissement de 240µgµg /100g de farine /100g de farine

170 à 210 cas évités / an 170 à 210 cas évités / an

(sur 800 à 1000 cas / an actuellement)(sur 800 à 1000 cas / an actuellement)

(1) Volatier JL et al. Enquête Individuelle et Nationale sur les Consommations Alimentaires. Tec & Doc, Lavoisier 2000.

En AlsaceEn Alsace un programme pilote un programme pilote d’enrichissement des farines en B9 d’enrichissement des farines en B9 et B12 est en projetet B12 est en projet– Coût annuelCoût annuel : acide folique = 26 460€ : acide folique = 26 460€

vit. B12 = 102 600€vit. B12 = 102 600€

34 cas évités en Alsace sur 5 ans34 cas évités en Alsace sur 5 ans

< 20 000€ / cas d’AFTN évité< 20 000€ / cas d’AFTN évité

Une estimation des bénéfices Une estimation des bénéfices attendus attendus par l’enrichissement en vit B en par l’enrichissement en vit B en France (2)France (2)

CONCLUSIONCONCLUSION

OMS 2002OMS 2002 : trois options possibles : : trois options possibles :– augmentation des apports alimentairesaugmentation des apports alimentaires– supplémentation individuelle supplémentation individuelle – enrichissement des farines avec 240 enrichissement des farines avec 240 µgµg / 100g / 100g

de farine de farine

Mais aucune option définitive n’a été fixéeMais aucune option définitive n’a été fixée

Si les bénéfices cardio-vasculaires étaient Si les bénéfices cardio-vasculaires étaient prouvés, la non supplémentation représenterait prouvés, la non supplémentation représenterait une perte de chance car effets bénéfiques > une perte de chance car effets bénéfiques > effets adverses potentielseffets adverses potentiels