Signe clinique :ataxie crbelleuse

IRM :atrophie crbelleuse+

Mode de transmission

Autosomique dominant(= 2 gnrations atteintes)

Apparemment autosomique rcessif(= 2 sujets atteints dans la mme fratrie)

Cas sporadique

ge dbut 25 ans

ge dbut> 25 ans

Tester SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 DRPLA

Tester SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 DRPLA

Tester les ataxiesrcessives

Ne justifie pas danalysegntique de routine

Sauf 3 cas :1/ Censure familiale= patient adopt ou pre ou mre dcd avant lge de dbut + 10 ans tester SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 DRPLA2/ Dbut tardif (> 50 ans) tester SCA63/ Dystrophie rtinienne associe tester SCA7

Figure. Algorithme des tests diagnostiques molculaires des SCA (1).

234 | La Lettre du Neurologue Vol. XVII - no 8 - octobre 2013

MISE AU POINT

Les ataxies spinocrbelleusesSpinocerebellar ataxias

C. Thauvin-Robinet1, 2, L. Faivre1, 2, C. Cazeneuve3, A. Drr4, 5

1 EA4271 GAD, gntique des ano-malies du dveloppement, IFR Sant STIC, universit de Bourgogne, Dijon.2 Centre de rfrence des maladies rares anomalies du dveloppement et syndromes malformatifs de lEst, centre de gntique, hpital den-fants, CHU de Dijon.3 Dpartement de gntique et de cytogntique, unit fonctionnelle de neurogntique molculaire et cellulaire, hpital de la Piti-Salp-trire, Paris.4 Dpartement de gntique et de cytogntique, hpital de la Piti-Salptrire, et Centre de rfrence des maladies neurogntiques de lenfant et de ladulte (www.crng.org), Paris.5 Institut du cerveau et de la moelle pinire (icm-institute.org/), Inserm, UMR S975, UPMC universit Paris-VI, UMR S975, CNRS UMR 7225, Paris.

Les ataxies spinocrbelleuses (SpinoCe-rebellar Ataxias [SCA]) sont un groupe de maladies neurologiques volutives rares, cliniquement et gntiquement trs htro-gnes (1-3), caractrises par lassociation dun syndrome crbelleux et dun syndrome pyramidal et, ventuellement, dune atteinte du systme nerveux priphrique (SNP). Le terme dataxie ou atrophie spinocrbelleuse est souvent utilis pour les ataxies hrditaires de transmission autosomique dominante, qui dbutent le plus souvent lge adulte et qui feront lobjet de cet article. Latteinte crbelleuse peut tre pure ou sassocier une ophtalmoplgie, une atrophie optique, une dystrophie maculaire, des signes extrapyramidaux, des mouvements anormaux, une polyneuropathie, une amyotrophie, une pilepsie, une atteinte cognitive et/ou un retard mental.

LIRM crbrale montre la prsence dune atrophie crbelleuse, souvent exclusivement vermienne, et/ ou dune atteinte du tronc crbral, mais latrophie peut tre discrte et interprte comme normale au dbut de la maladie. Une atteinte supratentorielle peut galement tre associe. Le diagnostic est fond sur latteinte clinique et linterprtation de larbre gna-logique, lge de dbut et les signes associs. La prva-lence des SCA varie de 2 4 pour 100 000 habitants en Europe (4). Actuellement, une trentaine de formes diffrentes sont dcrites, numrotes dans lordre didentification des loci avec 24 gnes identifis (tableau I, p. 236). Selon leur mcanisme molculaire, les SCA se divisent en 3 sous-groupes (figure) [5-7] :

les maladies polyglutamine, causes par des rptitions dexpansions CAG polyglutamine (SCA1, 2, 3, 6, 7, 17, et latrophie dentato-rubro-pallido-luysienne [DRPLA]), qui sont les plus frquentes ;

les maladies expansions de triplet, situes en dehors de la rgion codante des gnes (SCA8, 10, 12, 31, 36) ;

les maladies causes par des mutations conven-tionnelles ou des rarrangements (SCA5, 11, 13, 14, 15/16, 19/22, 20, 23, 26, 27, 28, 35).

La SCA3 est la plus frquente dans la plupart des populations (2). La prvalence des autres formes peut savrer trs variable dune population lautre, et dpend principalement d un effet fondateur (8-10). En France, la SCA1 reprsente environ 8 % des cas, la SCA2, 10 %, et la SCA3, 20 %. Les formes sans amplification polyglutamine avec une cause gntique connue constituent environ 6 % des SCA, chacune dentre elles tant trs rare : moins de 1 % (4). Bien quune vingtaine de gnes soient actuellement identifis (tableau I, p. 236), environ 30 45 % des patients demeurent encore gntiquement non diagnostiqus.

Cet article a pour objectif de prsenter les diffrentes formes de SCA, les corrlations entre leur phnotype et leur gnotype et la stratgie diagnostique.

La Lettre du Neurologue Vol. XVII - no 8 - octobre 2013 | 235

RsumLa prsence dune ataxie crbelleuse associe un syndrome pyramidal doit faire rechercher une cause gntique, ce dautant plus quil existe un mode dhrdit autosomique dominant. Un nombre de plus en plus grand de gnes sont impliqus. Lanalyse gntique permet didentifier le gne responsable dans 55 70 % des cas de transmission autosomique dominante. Seules les recherches de SCA1-3, 6, 7, 17 sont accessibles en diagnostic de routine en France. Lorigine ethnique, le type datteinte et lvolution peuvent guider le diagnostic gntique. Les mutations les plus frquemment identifies consistent en une expansion de polyglutamine(50 60 % des cas), avec une volution progressive et fatale des symptmes dans la plupart des cas, une corrlation inverse entre le nombre de rptitions et lge de dbut de la maladie, et un possible phnomne danticipation. Dans le cas des expansions anormales autres que de triplets CAG et des mutations ponctuelles, lvolution est en gnral plus lente et ne menace pas le pronostic vital.

Mots-clsAtaxies spinocrbelleusesAtaxies crbelleuses dominantes autosomiquesAtrophies crbelleusesExpansions polyglutamine

SummarySpinocerebellar ataxias (SCA) are rare progressive neuro-logical diseases characterized by cerebellar degeneration with an autosomal dominant mode of inheritance. The associa-tion of cerebellar ataxia and pyramidal syndrome should suggest spinocerebellar ataxia, even more so in cases with autosomal dominant inheri-tance. Degenerative changes in the brainstem, basal ganglia, cerebral cortex, spinal cord and peripheral nervous system are often found together, but the brain MRI can also be normal at the beginning of the disease. To date, 24 genes that explain 55 to 70% of the cases have been identified: the SCA are frequently caused by translated CAG repeat expansions or an excessively long polyglutamine tract (SCA1-3, 6, 7, 17, DRPLA) and more rarely by non-coding repeat expansions, conven-tional mutations or large rearrangements in genes with different functions. In polyglu-tamine disease, phenotype-genotype correlations show that repeat size influences the severity and the progression of the disease, as well as the clin-ical variability among patients. In other forms, the evolution appears more slowly and is less severe. In France, the diagnosis of only SCA1-3, 6, 7, 17, DRPLA is available in routine practice.

KeywordsSpinocerebellar ataxias

Autosomal dominant cerebellar ataxias

Cerebellar atrophy

Polyglutamine repeat

Caractristiques cliniques et molculairesUne classification clinique en 4 groupes a t propose en fonction des signes associs lataxie crbelleuse (11) :

type I : possibilit de rencontrer un syndrome extrapyramidal, un trouble de la sensibilit profonde, une ophtalmoplgie, une atrophie optique, une amyotrophie et des troubles cognitifs ;

type II : dgnrescence maculaire progressive ; type III : syndrome crbelleux pur avec parfois

des troubles de la sensibilit profonde ; type IV : retard mental, polyneuropathie et

pilepsie.Cette classification est surtout adapte aux SCA polyglutamine, et savre inutile pour les autres formes.

SCA expansions de polyglutamine

Sept SCA (SCA1-3, 6, 7, 17, DRPLA) sont secondaires des expansions de rptition CAG/polyglutamine, appeles communment maladies polyglu-tamine. Elles sont les plus frquentes, repr-sentant 50 60 % des SCA. En dehors de la SCA6, elles apparaissent cliniquement diffrentes des autres formes. Le dbut de la maladie commence gnralement entre 30 et 40 ans avec une atteinte svre, souvent multisystmique, et une volution plus rapide, entranant une neurodgnrescence importante et le dcs dans la plupart des cas (12). La pntrance est presque complte. La SCA7 est principalement caractrise par latteinte rtinienne, et la SCA17, par des mouvements anormaux de type dystoniques ou choriques. Une certaine corrlation entre phnotype et gnotype a pu tre dcrite. Il existe une corrlation ngative importante entre le nombre anormal de rptitions CAG et lge de dbut, pouvant expliquer la variabilit de lge de dbut (13). Cependant, cette donne ne peut pas tre utilise titre individuel pour le conseil gntique. Le nombre de rptitions influence non seulement lge de dbut mais aussi la svrit des signes cliniques (tableau II, p. 237) [14]. Un phnomne dantici-pation (la maladie commence de plus en plus tt au fur et mesure des gnrations) a galement

t dcrit, particulirement en cas de transmission paternelle, en lien avec linstabilit de lexpansion de polyglutamine et laugmentation possible du nombre de rptitions lors de leur transmission au travers des gnrations. Les images neuroradio logiques montrent typiquement une atteinte du tronc crbral possiblement svre, associe un degr variable datrophie crbelleuse. Ces atteintes ne permettent pas dorienter ltude gntique vers un sous-type de SCA polyglutamine, et la svrit de latrophie crbelleuse nest pas corrle au nombre de rptitions CAG. Une atrophie corticale (SCA2, 17, DRPLA), des hypersignaux en T2 du pont (SCA1-3, 7) et des anomalies de la substance blanche (DRPLA) peuvent galement tre prsents.

SCA expansions non codantes

Ces formes (SCA8, 10, 12, 31, 36) prsentent en gnral une atteinte crbelleuse pure, dge de dbut trs variable (de lenfance plus de 60 ans). Lvolution est lentement progressive, avec une esprance de vie normale et une pntrance incomplte. Cependant, dans la SCA12, des signes associs ont t rapports aprs des annes dvolution : syndrome parkinsonien, dystonie focale, troubles psychiatriques et dmence. Il nexiste pas de corrlation entre lge de dbut de la maladie et le nombre de rptitions pathologiques, ni de phnomne danticipation. La SCA8 est trs frquente en Finlande ; la SCA10 est exclusivement retrouve dans des familles dorigine mexicaine, brsi-lienne ou argentine ; la SCA12 est observe dans des familles dorigine indienne ; la SCA31 est, quant elle, constate au Japon, probablement du fait deffets fondateurs. Les images neuroradiologiques montrent en gnral une atteinte crbelleuse isole. Les expansions pathologiques peuvent tre des triplets, des penta-nuclotides ou des hexanuclotides localiss dans les introns ou dans les rgions rgulatrices de gnes 5.

SCA mutation conventionnelle ou rarrangements

Ces SCA (SCA5, 11, 13, 14, 15/16, 19/22, 20, 23, 26, 27, 28, 35) sont beaucoup plus rares que les

236 | La Lettre du Neurologue Vol. XVII - no 8 - octobre 2013

Les ataxies spinocrbelleusesMISE AU POINT

Tableau I. Description clinique et classification molculaire des formes avec gne identifi (1).

Nom de la maladie Localisation Gne Type de mutations Principaux symptmes associs lataxie crbelleuse

Expansions polyglutamine

SCA1 6q23 ATXN1 Rptitions CAG Spasticit

SCA2 12q24 ATXN2 Rptitions CAG Atteinte multisystmique : saccades lentes, neuropathie priphrique, tremblement de repos, myoclonies, dmence

SCA3 14q24.3-q31 ATXN3 Rptitions CAG Atteinte multisystmique : diplopie, nystagmus, neuropathie priphrique, signes pyramidaux, extrapyramidaux, dystonie, rigidit, douleurs des membres

SCA6 19p13 CACNA1A Rptitions CAG Principalement pure

SCA7 3p21.1-p12 ATXN7 Rptitions CAG Dgnrescence rtinienne, signes pyramidaux

SCA17 6q27 TBP Rptitions CAG Atteinte multisystmique : dmence, troubles ducomportement, troubles psychiatriques, spasticit, signesextrapyramidaux, dystonie, chore

DRPLA 12p13.31 ATN1 Rptitions CAG Atteinte multisystmique : dmences, convulsions, myoclonies, chore, dystonie

SCA8 13q21 ATXN8OS/ATXN8

Rptitions CTG et CAG transcrites en bidirectionnel

Pure

Expansions non traduites

SCA10 22q13 E46L ATTCT intronique Pure ou associe des convulsions

SCA12 5q31-33 PPP2R2B Rptitions CAG sur la rgion 5UTR Atteinte multisystmique : tremblement daction, signespyramidaux, extrapyramidaux, dmence

SCA31 16q21 BEAN-TK2 Rptitions TGGAA introniques Pure, dbut tardif

SCA36 20p13 NOP56 Rptitions GGCCTG introniques Atteinte motoneuronale avec fasciculations et atrophie musculaire, troubles auditifs

Mutations conventionnelles

SCA5 11q13 SPTBN2 Faux-sens, dltion en phase Pure

SCA11 15q15.2 TTBK2 Dcalage du cadre de lecture Pure, dysarthrie et troubles de la dglutition, svrit variable

SCA13 19q13.3-q13.4 KCNC3 Faux-sens Retard mental

SCA14 19q13.4 PKCG Faux-sens Pure, quelquefois, myoclonies, tremblements et troubles cognitifs

SCA15/16 3p26-25 ITPR1 Faux-sens Pure, quelquefois, signes pyramidaux et troubles cognitifs

SCA19/22 1p21-q21 KCND3 Faux-sens, dltion en phase Myoclonies, tremblement postural et troubles cognitifs

SCA23 20p13 PDYN Faux-sens Neuropathie priphrique, tremblements, troubles cognitifs

SCA26 19p13.3 EF2 Faux-sens Pure

SCA27 13q34 FGF14 Faux-sens, dcalage du cadre de lecture Dbut dans lenfance, tremblement postural, dyskinsies orofaciales, polyneuropathie axonale, troubles cognitifs

SCA28 18p11 AFG3L2 Faux-sens Ophtalmoplgie, ptosis, signes pyramidaux

SCA35 20p13 TGM6 Faux-sens Pure, tremblements

Rarrangements

SCA15/16 3p26-25 ITPR1 Dltion Pure, quelquefois, signes pyramidaux et troubles cognitifs

SCA20 11p13-q11 DAGLA* Duplication Pure, une dysarthrie peut tre le symptme de dpart, dysphonie spasmodique et tremblements possibles

* Grande duplication de 2,6 Mb incluant la sous-unit de la diacylglycrol lipase.

La Lettre du Neurologue Vol. XVII - no 8 - octobre 2013 | 237

MISE AU POINT

SCA expansions de polyglutamine. Elles dbutent le plus souvent dans lenfance, bien que lge de dbut puisse tre trs variable (jusqu 70 ans), mme au sein dune mme famille (4). Latteinte crbelleuse est en gnral pure ; cependant, la SCA13 peut entraner un retard mental ; la SCA14 et la SCA19/22, des myoclonies ou une dystonie,

et la SCA27, des troubles cognitifs et une neuro-pathie axonale. En gnral, lvolution est trs lente, sans consquence sur lesprance de vie. Les images neuroradiologiques montrent une atteinte crbelleuse isole de svrit variable. Ces SCA sont moins svres que les SCA polyglutamine (tableau III).

Tableau II. Corrlation phnotype-gnotype des SCA par rptitions de polyglutamine.

Locus Taille des expansions CAG

PetiteDbut tardif

MoyenneDbut lge adulte

GrandeDbut prcoce

Trs grandeDbut juvnile

SCA1 Ataxie crbelleuse, rflexes augments

Pseudosclrose latrale amyotrophique

SCA2 Tremblement postural Ataxie crbelleuse, rflexes diminus

Ataxie crbelleuse, chore, dmence

Fasciculations, myokymies, myoclonies, dystonie, dfaillance cardiaque, dgnrescence rtinienne

SCA3 Neuropathie axonale, parkinsonisme dopasensible

Ataxie crbelleuse, nystagmus

Dystonie, signes pyramidaux

SCA6 Ataxie pisodique Ataxie crbelleuse pure

Quelques signes associs aprs 10 ans dvolution

SCA7 Ataxie crbelleuse sans perte de vision

Ataxie crbelleuse, dystrophie rtinienne

Perte de vision avant le syndrome crbelleux

Dfaillance cardiaque svre

SCA17 Phnotype ressemblant la maladie de Huntington, parkinsonisme

Ataxie, dmence, chore, dystonie, signes pyramidaux

Ataxie, dmence, spasticit et pilepsie

DRPLA Choro-athtose, ataxie et manifestations psychiatriques

Myoclonies progressives, pilepsie, retard dedveloppement etataxie modre

pilepsie myoclonique, chore, troubles cognitifs

Tableau III. Diffrences phnotypiques entre les SCA par rptitions de polyglutamine et par mutation conventionnelle (1, 4).

SCA par rptitions de polyglutamine SCA par mutation conventionnelleAutres SCA polyglutamine SCA6

ge de dbut Variable dune gnration lautreAnticipationCorrlation ngative avec lenombre de rptitions CAG

Plus tardive que les autres SCA polyglutaminePas danticipationPas de corrlation avec lenombre de rptitions CAG

Extrmement variable dans la mme gnrationPas danticipationPas de corrlation entre phnotype et gnotype

volution ProgressiveFatale

Lentement progressiveEsprance de vie normale

Lentement progressiveEsprance de vie gnralement normale

Signes cliniques Atteinte multisystmique Atteinte crbelleuse relativement pureAtteinte extracrbelleuse modre possible

Atteinte crbelleuse relativement pure

Pntrance Complte, dpendante de lge Complte, dpendante de lge Peut tre incomplte

Signes radiologiques Tronc crbral > atrophie crbelleuse

Atrophie crbelleuse uniquement

Atrophie crbelleuse uniquement

238 | La Lettre du Neurologue Vol. XVII - no 8 - octobre 2013

Les ataxies spinocrbelleusesMISE AU POINT

Diagnostic diffrentiel

Certaines pathologies prsentant des signes cliniques proches de ceux des SCA doivent tre considres en fonction du mode de transmission, de lge de dbut et des signes cliniques associs.

Maladies autosomiques dominantes

Il sagit de la maladie de Gerstmann-Strussler, des paraparsies spastiques, de la maladie de Huntington, des neuropathies priphriques, du tremblement essentiel, et de certains sous-types de migraine hmiplgique familiale.

Cas sporadiques

Dans les cas sporadiques, le diagnostic diffrentiel concerne latrophie systmatise multiple de type crbelleux (MSA-C) avec les critres de consensus publis (15).

Maladies rcessives autosomiques, rcessives lies lX ou mitochondriales

Il sagit des leucodystrophies, notamment ladrno-leucodystrophie/adrnomyloneuropathie, des cytopathies mitochondriales, de lataxie de Friedreich, de lataxie tlangiectasie, des ataxies-apraxies oculomotrices, etc.

Stratgie diagnostique

En pratique clinique, la situation la plus frquente concerne les cas sporadiques. Ces derniers sont rarement dus des mutations dans les gnes de SCA (16). Les patients porteurs de SCA poly glutamine prsentent en gnral des antc-dents familiaux. Cependant, limplication de la SCA6 est possible dans les formes isoles de dbut tardif, et des expansions de novo de SCA7 ont t dcrites chez des enfants qui prsentaient des atteintes visuelles et crbelleuses impor-tantes (17). Malgr tout, ltude systmatique des SCA ne doit pas tre la premire tape du bilan dans les formes sporadiques. Des recom-mandations de consensus ont t labores pour la prescription des tudes gntiques dans les SCA (figure, p. 234) [18, 19]. Les tests diagnostiques

des SCA1-3, 6, 7, 17 et DRPLA sont disponibles en routine. Dans la SCA7, la recherche de grandes amplifications peut galement tre utile dans les formes prcoces associes des troubles visuels. Les analyses molculaires de la plupart des SCA ne sont disponibles que pour des travaux de recherche et non pour des diagnostics en routine. Mais les nouvelles techniques danalyse molculaire haut dbit vont faire voluer ces pratiques. Cette situation est justifie par la raret des SCA non lies aux expansions polyglutamine, labsence de signes pathognomoniques de chacune des formes, et la lourdeur et le cot de ces analyses avec les techniques actuelles de gntique molculaire.La prsence dune atrophie crbelleuse et/ou du tronc crbral est un argument important pour une SCA polyglutamine, mais elle napparat pas essentielle, car, au dbut de la maladie, limagerie crbrale peut tre normale. La stratgie peut galement tre modifie en fonction de lorigine ethnique des patients. En gnral, on recherchera donc les causes gntiques dune ataxie crbelleuse autosomique dominante chez les patients prsentant la triade suivante :

ataxie crbelleuse clinique ; IRM crbrale anormale : atrophie crbelleuse,

vermienne et/ou du tronc crbral ; mode de transmission autosomique dominant ou

existence dune censure dans larbre gnalogique du patient (cest--dire : patient adopt ou au moins 1 des 2 parents dcds un ge infrieur lge de dbut + 10 ans ; cela ne permet pas dexclure une transmission dominante du phnotype, le parent pouvant alors tre dcd avant de dvelopper des signes cliniques).

Physiopathologie

Des dysfonctions dans lexpression des gnes, la trans-mission synaptique et dautres voies de signalisation intracellulaire ont t impliques dans les SCA. Dans les SCA polyglutamine, les expansions pathologiques entranent une drgulation de lexpression des gnes par altration de la transcription et de lpissage. De nombreux gnes responsables de SCA sont impliqus dans la transmission synaptique crbelleuse et parti-culirement dans les voies du glutamate et du calcium (SCA5, SCA15). Dautres patterns sont galement mis en cause, comme des voies intracellulaires dpendantes de la phosphorylation (SCA11, 12, 14), le mta bolisme de lARN (SCA8), la structure de la chromatine (SCA10), la ciliogense (SCA11) et les altrations mitochondriales (SCA12, 28).

Rfrences bibliographiques

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MISE AU POINT

Traitement et prise en chargeActuellement, le diagnostic gntique des SCA ne permet pas encore dorienter vers un traitement spcifique. La prise en charge repose sur la kinsi-thrapie, lorthophonie et la prise en charge psycho-logique. Le conseil gntique pour la famille doit tre fait dans le cadre dune consultation gntique spcifique comprenant une discussion des diff-rentes possibilits de diagnostic prsymptomatique et prnatal.

Conclusion

La diversit gntique des SCA ne cesse de crotre, ce qui rend le diagnostic gntique de plus en plus difficile. Cependant, les formes polyglutamine sont en gnral familiales et les autres formes restent rares, souvent ethniques. Ainsi, le test gntique des expansions polyglutamine ne doit pas tre ralis en premire intention dans les cas sporadiques. En effet, le bilan gntique doit systmatiquement prendre en compte lorigine ethnique, lhistoire familiale, lge de dbut, les signes associs et limagerie crbrale.

C. Thauvin-Robinet dclare ne pas avoir de liens dintrts.