LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES DE...

UNIVERSITÉ MOHAMMED V-RABAT FACULTE DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

ANNEE : 2016 THÈSE N° : 132

LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES

DE FABRICATION ET LEURS APPLICATIONS SUR

LES FORMES SECHES ORALES.

THÈSE Présentée et soutenue publiquement le:………..….…2016

PAR Mr Mohammed Yacine UAKASS

Né LE 28/08/1991 à Fès

Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie

MOTS CLES : Les approches de validations de procédé de formation, validation, vérification en continu du procédé, quality by design

MEMBRES DE JURY

Mr Jaouad EL HARTI PRESIDENT

Professeur de Chimie Thérapeutique

Mr Younes RAHALI RAPPORTEUR

Professeur de Pharmacie Galénique

Mr OULAD BOUYAHYA IDRISSI MOHAMED

Professeur de Chimie Analytique

Mr Mustapha BOUATIA

Professeur de Chimie Analytique

JURY

Remerciements :

A Monsieur le professeur RAHALI Younes, Directeur de Thèse, pour m’avoir aidé

activement à la création de ce travail.

Pour votre disponibilité, vos conseils, et votre soutien durant tout notre cursus, merci

de rendre les séances des travaux pratiques de pharmacie galénique un vrai moment

de plaisir d’apprendre, de graver en nous la notion du respect du temps grâce aux 15

minutes des examens très stressants.

Trouvez ici ma sincère reconnaissance et ma profonde considération.

A mon Président de Thèse, Monsieur Jaouad EL HARTI, pour l’honneur que vous me

faites de présider cette thèse, veuillez trouver ici l’expression de ma sincère

reconnaissance, je garderai un très bon souvenir de votre positivité et de vos cours

les plus instruisant.

A Monsieur IDRISSI membre du jury, pour avoir accepté de prendre part au jury,

merci de votre générosité et de votre écoute, je vous en remercie.

A monsieur Mustapha BOUATIA Membre de jury, pour avoir accepté de prendre part

au jury, de votre gentillesse et votre suivi pendant tout notre cursus, merci beaucoup.

DEDICACES

A mes Parents, je vous dédie ce travail et je vous remercie de votre soutien

permanant, de vos encouragements, vos instructions précieuses, votre savoir-faire et

de vos sacrifices extraordinaires, vous avez la plus grande part dans ma réussite merci

pour tout ce que vous avez fait pour moi, je vous aime.

A mes frères Younes Omar et Karim sans vous rien n’aurai était pareil, merci pour la

confiance que vous m’avez porté pour l’amour que vous m’éprouvez, j’en serai

reconnaissant éternellement.

A ma chère grand-mère et toute ma famille.

SOMMAIRE

INTRODUCTION GENERALE : .................................................................... 1

CHAPITRE 1: CONTEXTE REGLEMENTAIRE 12

1.1 Introduction : ............................................................................................... 2

1.2 Historique : ................................................................................................. 2

1.3 Pourquoi valider ? ...................................................................................... 5

1.4 Assurance qualité : .................................................................................... 6

1.5 GMP Européennes : .................................................................................... 7

1.5.1 Guide BPF : chapitre 5 « Production » .................................................... 7

1.5.2 Guide BPF : La ligne directive 15 ............................................................ 8

1.6 GMP Américaines .................................................................................. 10

1.7 Agence Européenne du médicament « EMA » : ................................... 13

1.8 La conférence internationale sur l’harmonisation « ICH » : ................. 15

1.8.1une volonte internationale de faire evoluer la reglementation pharmaceutique vers une harmonisation generale .......................................... 15

1.8.2Développement Pharmaceutique, ICH Q8 & Q8R : ............................... 17

1.8.3Management de risque par la qualité ICH Q9 : ...................................... 19

1.8.4Système pharmaceutique de qualité ICH Q10 : ...................................... 21

CONCLUSION : 23

CHAPITRE2 : NOTIONS DES TYPES DE VALIDATION DU PROCEDE DE FABRICATION .............................................................................................. 24

2.1 Introduction :. ............................................................................................ 24

2.2 Définitions générales : ............................................................................... 24

2.3 Les principaux documents en validation : ............................................. 27

2.3.3 Le Plan Directeur de Validation (PDV) ................................................. 27

2.3.2 Le protocole de validation ...................................................................... 28

2.3.3 Le rapport de validation ........................................................................ 29

2.4 La maîtrise des changements : ............................................................... 29

2.5 Autres types de validation ...................................................................... 33

2.5.1 Validation des équipements : Qualification ........................................ .. 33

2.5.2 Validation des méthodes analytiques .................................................. .. 36

2.5.3 Validation des procédés de nettoyage ................................................. .. 36

2.5.4 Validation des systèmes informatisés : .............................................. .. 37

Conclusion : .................................................................................................. .. 37

Chapitre3 :LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES DE FABRICATION : ......................................................................................... .. 38

3.1 Introduction : ......................................................................................... .. 38

3.2 L’approche traditionnelle de validation : ............................................. .. 39

3.2.1La phase du développement : ............................................................... .. 39

3.2.1.1 Développement de la formule : ....................................................... .. 40

3.2.1.2 Développement du procédé : .......................................................... .. 40

3.2.2La phase d’Augmentation d’échelle : .................................................. .. 44

3.2.3La phase de validation : ........................................................................ .. 46

3.2.4La phase de production : ...................................................................... .. 48

3.3 L’approche de vérification en continue des procédés : ...................... .. 50

3.3.1 Conception du procédé ( process design) ........................................... .. 50

3.3.1.1« The quality target product profile » (QTPP): ................................. .. 52

3.3.1.2« The critical quality attributtes » : ................................................... .. 53

3.3.1.3“The material attributes” (ma) et “The process parameters” (pp) .... .. 53

3.3.1.4Relation entre les « material attributes », « process parameters » et les « critical quality attributes » : ....................................................................... .. 58

3.3.1.5Le design space : ............................................................................... .. 61

3.3.1.6 Stratégie de contrôle : ....................................................................... .. 62

3.3.1.6Les outils pat : ................................................................................... .. 64

3.3.2 Qualification du procédé : .................................................................. .. 66

3.3.3 Vérification continue du procédé (continued process verification) ... .. 66

3.3.3.1 les cartes de contrôle : ..................................................................... .. 68

3.3.3.2 L’étude des capabilités : .................................................................. .. 74

3.4 Comparaison entre « l’approche traditionnelle » et « L’approche QbD » :78

3.5 Conclusion : ............................................................................................ .. 79

Chapitre 4 : APPLICATION DES SUIVIS ET EVALUATION DE PROCEDE DE FABRICATION D’UNE FORME SECHE ........................................... .. 80

4.1 Introduction : .......................................................................................... .. 80

4.2 Développement du produit .................................................................... .. 81

4.2.1 Développement de la formule : .......................................................... .. 81

4.2.2 Développement de procédé : ............................................................... .. 82

4.3 La fabrication ......................................................................................... .. 85

4.3.1 Le mélange des poudres : .................................................................... .. 87

4.3.2 La granulation : ................................................................................... .. 87

4.3.3La compression : .................................................................................. .. 88

4.4 Les contrôles sur les comprimés pharmaceutiques : .......................... .. 88

4.5 Evaluation du procede et selection : ................................................... .. 92

4.5.1 Mélange ............................................................................................... .. 92

4.5.2 Granulation humide ............................................................................. .. 93

4.4.4 Compression ........................................................................................ .. 96

4.6 Enrobage des comprimés ....................................................................... .. 97

4.6.1 Conception & Contrôle du procédé d'enrobage : ................................ .. 97

4.7 Les gélules : ........................................................................................... 102

4.7.1 Composition des gélules : .................................................................. 102

4.7.2 Evaluation du procédé et sélection : ................................................... 102

4.7.3 Mise en gélule : ................................................................................. 102

Conclusion : .................................................................................................. 103

CONCLUSION GENERALE : .................................................................... 104

Bibliographie ................................................................................................ 106

RESUME : .................................................................................................... 106

TABLE DES FIGURES

Figure 1 : Système de « qualité par la conception » 32 Figure 2 : Intégration du management du risque dans un espace de conception 32 Figure 3 :Schématisation du control Strategy 33 Figure 4 :Contribution de l’ICH Q8,Q9,Q10 à la réduction de risque 36 Figure 5 : schéma représentant le rôle de la qualification dans l’entreprise 49 Figure6 : Représentation des différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une

approche "traditionnelle" de validation 54 Figure 7 : Exemple de procédé de fabrication d’un comprimé pelliculé 59 Figure 8 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une

approche de Vérification en Continu du procédé 70 Figure 9 :Etapes du développement d’un produit pharmaceutique appliquant le quality by

design 71

Figure 10: Succession des différentes étapes de la démarche QbD 72 Figure 11:Exemple de diagramme d’ishikawa ou diagramme des 5M 76 Figure 12:Diagramme des 7 M 77 Figure 13: Diagramme schématique des étapes d’un procédé et variables respectives pourla

fabrication de comprimés pelliculés puis dragéifiés 77 Figure 14: Schéma de décision du niveau de risque qualité pour une matrice initiale

d’évaluation de risque 79 Figure 15: Schéma de prise de décision du niveau de risque qualité pour une matrice revue

d’évaluation de risque 79 Figure 16:Interaction entre l’espace de connaissance, le design space, et l’espace de Contrôle 81 Figure 17:Graphique représentant le pourcentage de dissolution (CQA) en fonction de deux

paramètres d’une opération de granulation 81 Figure 18:Représentation du Design Space en fonction des deux paramètres permettant une

dissolution satisfaisante, selon une relation linéaire 82 Figure 19: Niveaux de contrôle 83 Figure 20:Stratégie de contrôle, design space et PAT 84 Figure 21: Le graphique 6 sigma 87 Figure 22: Boites à moustaches 88 Figure 23: Exemple de carte de contrôle 89 Figure 24: Carte de position : suivi de la moyenne 91 Figure 25: Carte de dispersion : suivi de l’écart type 92 Figure 26:Dispersion à six écarts types 96 Figure 27:Capabilité de deux procédés au regard de l’intervalle de tolérance et de la

Dispersion 96 Figure 28: Capabilité de deux procédés au regard de leur centrage 98 Figure 29: Schéma de fabrication de comprimés 108 Figure 30: Schéma de l’opération d’enrobage 122

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1: Comparaison de la réglementation entre l’Europe et les Etats-Unis 13

Tableau 2: Enchaînement des étapes clé du développement d’un procédé de Fabrication 57 Tableau 3: Exemple de matrice d’influence simplifiée 60

Tableau 4: Présentant les différents variables de contrôle et attributs qualité pendant une opération de dragéification 75

Tableau 5: Détaillant les 7 M dans un diagramme d’ishikawa 76

Tableau 6: Matrice d’évaluation de risque 78

Tableau7 : Comparaison de « l’approche traditionnelle » et « l’approche QbD » 99

LISTE DES ABREVIATIONS

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AMM : Autorisation de Mise sur le Marché BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication Cp : Capabilité potentielle Cpk : Capabilité réelle CFR : Code of Federal Regulations CQAs : Attributs qualités critiques CTD : Common Technical Document DLU : Date Limite d’Utilisation DS : Design Space (espace de conception) EFTA : European Free Trade Association EMEA / EMA : European Medicinal Agency EU : European Union FAT : Factory Acceptance Test FDA : Food and Drug Administration GAMP : Good Automated Manufacturing Practices (c)GMP (current) : Good Manufacturing Practices ICH : International Conference on Harmonization IPC : In Process Control LIS : Limite Inférieure de Spécification LSS : Limite Supérieure de Spécification MA : Material attributes MSP : Maitrise Statistique des Procédés OMS : Organisation Mondiale de la Santé PAT : Process Analytical Technology PIC : Pharmaceutical Inspection Convention PIC/S : Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme PP : The Process parameters PQR : Revue Qualité Périodique QbD : Quality by Design (qualité par la conception) QC : Qualification à la Conception QI : Qualification à l’Installation QMP : Plan Maitre de Qualification QO : Qualification Opérationnelle QRM : Quality Risk Management QTPP : Quality Target Product Profile (profil cible qualité du produit)

SAT : Site Acceptance Test VMP : Plan Maître de Validation (Validation Master Plan)

1

INTRODUCTION GENERALE

Le développement d’un médicament passe par plusieurs étapes: la découverte de la molécule

active, les essais de laboratoires, les études sur l’animal, les essais cliniques et les

enregistrements réglementaires. Afin d’améliorer l’efficacité et la sécurité du médicament.

Avant sa mise sur le marché, les agences réglementaires exigent que le médicament soit testé

sur son identité, son dosage, sa pureté, sa stabilité et sa qualité.

Les laboratoires pharmaceutiques se doivent d’un point de vue éthique, de produire et de

mettre sur le marché des médicaments d’un haut degré de qualité, ces obligations

réglementaires et commerciales exigent de mettre en place un système d’assurance qualité à

tous les niveaux de l’entreprise depuis le développement du médicament jusqu’à sa mise sur

le marché.

Cette notion essentielle de qualité découle la nécessité de la validation, cette dernière a vu le

jour avec les effets secondaires de la thalidomide en 1962. Elle est effectuée en se basant sur

des principes scientifiques afin d’établir la culpabilité et la respectabilité du procédé et

d’assurer la conformité du médicament.

Les organismes de santé mondiale, afin d’établir des règles et des normes de qualité, ont pu

proposer des approches de validation optimisant la qualité, la sécurité et même le cout des

médicaments, bénéfiques à la fois aux patients acheteurs et aux organismes de l’industrie

pharmaceutique. Ce travail vient mettre le point sur l’importance de la nouvelle approche

« Vérification en continue des procédés » mettant en exergue ses différentes qualités,

exposant un exemple de validation de procédé des formes sèches décrivant le suivi minutieux

qui comprend la fabrication de ces formes galéniques couramment utilisés.

2

CHAPITRE 1 : CONTEXTE REGLEMENTAIRE

1.1 Introduction :

Un procédé de fabrication correspond à une succession d’étapes déterminées qui vont

permettre d’obtenir un produit (« output ») à partir de différents éléments entrants (« inputs

»).

Dans le domaine pharmaceutique, les « inputs » vont être : Les matières premières les

équipements de production et le personnel.

L’« output » va correspondre au produit fini, c’est-à-dire au médicament.

Ce procédé de fabrication est réalisé en suivant différents paramètres définis dans le procédé

(vitesse d’agitation, débit de pulvérisation, etc.) et intervenant lors des différentes étapes de

celui-ci.

Dans cette partie il sera évoqué le contexte historique marquant l’évolution de la

réglementation concernant la validation du procédé de fabrication, en détaillant les

organismes Européen, Américains et internationaux participant aux différents ouvrages

régissant et cernant cette nouvelle procédure (BPF, ICH..).

1.2 Historique :

Avant 1960, les autorités de santé mondiale n’exigeaient pas la validation du procédé de

fabrication d’un médicament. La seule voie que les autorités avaient pour vérifier la sécurité

de ce dernier était de montrer des écarts ou des défauts sur le produit fini.

L’exigence réglementaire de la validation a commencé à voir le jour suites aux événements

tragique du thalidomide sur les nouveaux nés, pris pendant la grossesse de leurs mères, et

depuis 1962 les laboratoires sont tenus à démontrer la sécurité, l’efficacité et diffuser

clairement les avantages et les risques de leurs produits, ces événements ont mené à

l'évaluation des procédés de fabrication.

Les premiers règlements GMP, basés en grande partie sur les directives de contrôle

industrielles de l’Association des Fabricants Pharmaceutiques, ont alors été publiés et sont

devenus effectifs en 1963,ce qui a pu donner pour la première fois la possibilité aux autorités

3

de refuser l’approbation d’un nouveau produit si son procédé de fabrication fait défaut ou est

incapable de garantir la sécurité et l’efficacité du médicament.

Avec l’apparition de nouveaux événements indésirables qui ont eu de sérieuses répercussions

sur la santé des patients, l’attention de la FDA s’est refocalisé sur l’inspection des procédés de

fabrication. En 1978 un programme de Conformité d'Inspections de Processus de Médicament

fut lancé en se focalisant sur le contrôle des lots fabriqués.

Des inspections complètes de procédés ont commencé d’être appliquée régulièrement par la

FDA grâce à la directive de 1987, des principes généraux de validation de procédé, après

seulement deux ans la première édition du guide européen a vu le jour et remplaça toute les

directives nationales européennes.

En septembre 2001, l’Annexe 15 du Guide européen GMP (intitulée « Qualification et

Validation ») (Commission Européenne, 2001) et la « Note for Guidance on Process

Validation » (The Européen Agence for the Evaluation of Médicinal Products, 2001) ont été

présentées.

Successivement intitulé agence du médicament puis, l'Agence Française de Sécurité Sanitaire

des Produits de Santé (AFSSAPS) a évalué les couts de la validation entre 1.2% et 7.8%des

couts totaux du département qualité.

L’Afssaps commença a donné des instructions particulièrement détaillé afin de minimiser le

nombres des procédés insuffisamment validé, récemment en 2012

Actuellement, la validation de procédé de fabrication est bien acceptée et considérée comme

une partie de la gestion de qualité. Elle a de nombreux avantages aussi bien pour les fabricants

que pour les patients, l’avenir de la validation de procédé est d’un grand intérêt,

particulièrement avec l’expansion mondiale de la fabrication et le désir de normes et

d’exigences internationales harmonisées.

4

TABLEAU 1 : Comparaison de la réglementation entre l’Europe et les Etats-Unis

ETATS-UNIS DATES

D’INSTAURATION EUROPE

1er guide cGMP 1963 -

-

1971 1ère édition du guide Orange GMP

par le PIC -

1977 2ème édition du guide Orange GMP

par le PIC Drug process inspections

compliance programme, révision des cGMP

1978

-

-

1983 3ème édition du guide Orange- GMP

par le PIC

Directive General Principles on Process Validation

1987

-

-

1989 Guide européen des GMP par la

Communauté Européenne

Proposition d’amendements c GMP, incluant les règles de la

validation 1996

-

-

2001

Directive EMA : Note for guidance on process validation

Guide GMP: annexe 15 qualifications et validation

-

2010 révision directive EMEA de 2001

Nouvelle directive Process Validation : GENERAL

PRINCIPLES AND PRACTICES 2011

5

1.3 Pourquoi valider ?

La validation, d’une manière générale, peut se définir comme la preuve documentée que le

procédé, mis en œuvre dans des conditions opératoires précises et définies, permet d’obtenir

de façon efficace, régulière et reproductible, un produit conforme à des spécifications

préalables et décrites notamment dans les dossiers d’enregistrement.

Différentes raisons poussent les industriels à réaliser la validation de leurs procédés de

fabrication. Tout d’abord, la validation est une exigence réglementaire et une étape

indispensable dans le cycle de vie des médicaments. En effet, dans l'industrie pharmaceutique,

elle fait partie des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF): «en vertu des BPF, les fabricants

sont tenus de définir le travail de validation à effectuer, en vue de démontrer qu’ils contrôlent

les aspects critiques de leurs opérations spécifiques.»

De part la complexité potentielle de la composition ou des procédés de fabrication des

médicaments, des tests à libération effectués uniquement sur le produit fini ne seraient pas

suffisants et ne permettraient pas d’assurer convenablement leur qualité. De ce fait, la

validation des procédés va permettre de concevoir et de construire la qualité, la sûreté et

l’efficacité au sein même du produit. Chaque étape du procédé de fabrication va être contrôlée

afin de s’assurer que le produit fini possèdera toutes les caractéristiques requises pour

l’efficacité du traitement et la sécurité du patient. Par conséquent, cela signifie non seulement

que le produit doit répondre aux spécifications définies, mais aussi qu’il doit être fabriqué en

suivant rigoureusement les méthodes décrites, et en suivant les mêmes conditions opératoires

à chaque fois.

De plus, la validation est vue comme une démarche de progrès qui, grâce à une meilleure

connaissance et une meilleure maîtrise des procédés, permet de diminuer les coûts de

production. En effet, pour les fabricants, la validation va permettre de :

• Mieux comprendre le procédé, réduisant ainsi les risques d’incidents lors de la

production

• Réduire les défauts (moins de retraitements)

• Alléger les contrôles en cours de production et en fin de fabrication

Tout ceci participant ainsi à la réduction des coûts.

6

1.4 Assurance qualité :

1.4.1 Définitions :

La qualité : c’est l’ensemble des propriétés et caractéristiques d’un produit ou service lui

confèrent l’aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites.

Cette définition fait référence aux « besoins exprimés » c’est-à-dire à la notion de satisfaction

des besoins du client mais aussi aux «besoins implicites » correspondant à la conformité du

produit ou du service. En effet, le client définit la qualité de manière plutôt subjective, c’est

pourquoi l’entreprise doit la traduire de manière plus objective.

Au sein d’une industrie pharmaceutique c’est au service Assurance qualité de veiller à la

bonne application des normes et des référentiels.

L'assurance de la qualité : C’est un large concept qui couvre tout ce qui peut,

Individuellement ou collectivement, influencer la qualité d'un produit. Elle représente

l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les médicaments fabriqués sont de la qualité

requise pour l’usage auquel ils sont destinés. L'assurance de la qualité comprend donc les

bonnes pratiques de fabrication mais également d'autres éléments qui sortent du sujet de ce

guide.

Actuellement la validation de procédé de fabrication est bien acceptée et considérée comme

une partie de l’assurance de la qualité, et à de nombreux avantages aussi bien pour les

fabricants que pour les consommateurs.

L’avenir de la validation de procédé de fabrication est d’un grand intérêt, particulièrement

avec l’expansion mondiale de la fabrication.

La validation est définie par les BPF comme étant : « l’établissement de la preuve en

conformité avec les principes de bonnes pratiques de fabrication, que la mise en œuvre ou

l’application de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de

conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d’atteindre les résultats

escomptés ».

7

La qualification s’applique, selon les BPF, principalement aux équipements et aux

installations. C’est une «opération destinée à démontrer que tout matériel ou équipement

utilisé pour la fabrication, le conditionnement et donne des résultats attendus pour l’usage

auquel il est destiné».

La qualification d’un équipement va démontrer par des tests appropriés, une documentation

complète et des enregistrements, que le matériel a été correctement mises en service et que les

futures utilisations seront fiables et s’inscriront dans les limites d’utilisation prescrites ou

spécifiées.

1.5 GMP Européennes :

Les GMP européennes sont des normes de qualité définies par l'Union Européenne, en vue de

garantir une production et un contrôle cohérent des médicaments, conformément aux normes

de qualité applicables à l'usage auquel ils sont destinés.

Par ailleurs, dans le cadre d’une exigence réglementaire et de qualité, les fabricants industriels

sont dans l’obligation de se conformer aux exigences GMP, tant pour la fabrication des

médicaments, que pour l’utilisation de principes actifs fabriqués aussi selon les GMP.

Le secteur pharmaceutique doit se conformer au guide des BPF publié au Bulletin Officiel

n°2009/9 bis (AFSSAPS, 2009), mais les BPF ne sont pas censés freiner le développement de

nouveaux concepts, à condition qu'ils aient été validés et qu'ils procurent un niveau de

garantie au moins équivalent à celui prévu par le guide des BPF.

Le guide des BPF est constitué de 9 chapitres généraux et de 20 Lignes Directrices

particulières. Les concepts de la validation d’un procédé de fabrication sont décrits dans le

chapitre 5 « Production » et dans la Ligne Directrice 15 « Qualification et Validation ».

1.5.1 Guide BPF : chapitre 5 « Production »

Dans cette phase, 4 recommandations font référence à la validation :

• «Les études de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication, elles

doivent être menées conformément à des procédures définies. Les résultats et les

conclusions doivent être consignés ».

8

• «Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle méthode

de préparation, il convient de démontrer qu'elle satisfait à la production de routine et

que le processus choisi, avec les produits et le matériel prévus, donne

systématiquement un produit de la qualité requise ».

• «Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y

compris au niveau du matériel ou des produits, lorsque cette modification peut

affecter la qualité du produit ou la reproductibilité du processus ».

• «Les procédés et les procédures doivent être périodiquement soumis à une nouvelle

validation critique en vue de confirmer leur aptitude à conduire aux résultats

escomptés».

Ces recommandations concernent les différentes approches de la validation d’un procédé de

fabrication devant se faire lors de tout changement apporté aux procédés de fabrication,

paramètres opératoires de l’équipement, aux matériaux qui peuvent avoir une incidence sur la

qualité du produit fini ou sur la reproductibilité du procédé, et se résument dans trois points

essentiels :

1- Les études de validation doivent être menées conformément à des procédures

définies ;

2- Tout changement dans la formule de fabrication doit aboutir systématiquement à un

produit de qualité requise, et toute modification dans le processus de fabrication doit

être validé ;

3- Des validations critiques doivent être périodiquement réalisées sur les procédés et les

procédures afin de confirmer la qualité du produit.

1.5.2 Guide BPF : La ligne directive 15

Cette annexe décrit les principes de qualification et de validation qui s’appliquent aux

installations, à l’équipement, aux utilités et aux procédés utilisés pour la fabrication de

médicaments, et qui sont susceptibles d’être utilisés aussi comme une orientation éventuelle

supplémentaire pour les substances actives, sans ajouter de nouveaux critères.

Les BPF stipulent que le fabricant se doit de contrôler les aspects critiques des opérations

qu’il met en œuvre au moyen d’un programme de qualification et de validation, tout au long

9

du cycle de vie du produit et du procédé. Tout changement planifié apporté aux installations, à

l’équipement, aux services et aux procédés, susceptible d’influer sur la qualité du produit, doit

être formellement documenté, et l’incidence sur le statut de validation ou la stratégie de

contrôle être évaluée. Les systèmes informatisés utilisés pour la fabrication des médicaments

doivent aussi être validés conformément aux exigences stipulées en Annexe 11. Les concepts

connexes et les recommandations figurant en ICH Q8, Q9, Q10 et Q11 doivent aussi être pris

en compte.

Cette annexe décrit la documentation à mettre en œuvre pour toute planification de validation,

et donne les définitions des validations existantes (prospective, rétrospective, concomitante,

revalidation…):"L’article 21 dans la ligne directive 15définit les différents types de

validation :

• Validation prospective: La validation des procédés doit normalement

s’effectuer préalablement à la distribution et à la vente du médicament;

• Validation simultanée, ou concomitante : Lorsque la validation prospective

n’est pas possible, il peut, à titre exceptionnel, s’avérer nécessaire de

valider les procédés au cours de production de routine;

• Validation rétrospective : Les procédés en service depuis un certain temps

doivent également être validés.Elle précise l’utilité d’effectuer une analyse

de risque visant à évaluer et caractériser les paramètres critiques d’un

procédé ou équipement: «Une méthode axée sur une évaluation des risques

doit être utilisée afin de déterminer le champ d’application et l’étendue de

la validation».

Ainsi qu’un rapport renvoyant au protocole de qualification doit être élaboré, elle se

décompose selon la ligne directive 15 en quatre étapes :

• La Qualification de Conception (ou design qualification): il s'agit de vérifier

que le système en cours de préparation chez le fournisseur correspond aux

exigences préalablement définies dans le cahier des charges et que les

éléments critiques sont bien maîtrisés. Il convient également de s'assurer que

les éléments critiques sont bien spécifiés et intégrés dans le cahier des charges.

10

• La Qualification d'Installation (QI): il s'agit de vérifier avant, pendant et après

l'installation que celle-ci correspond aux exigences du cahier des charges. On

vérifie également que toute la documentation nécessaire est présente et qu'elle

est en adéquation avec l'installation. Tout ceci correspond à une vérification

statistique hors fonctionnement.

• La Qualification Opérationnelle (QO): il s'agit d'une vérification dynamique

hors production. On s'assure par le test des fonctions déterminées comme

critiques, que l'installation est capable de réaliser ce pour quoi elle a été

conçue. On vérifie que chaque fonction s'accomplit normalement de façon

répétée.

• La Qualification de Performance (QP) : elle permet de vérifier dans les

conditions de production que le système est capable de fonctionner en

garantissant la qualité du produit et ceci de façon reproductible.

La ligne directive 15 : précise l’utilité d’effectuer une analyse de risque visant à évaluer et

caractériser les paramètres critiques d’un procédé ou équipement: « Une méthode axée sur

une évaluation des risques doit être utilisée afin de déterminer le champ d’application et

l’étendue de la validation ».

1.6 GMP Américaines

Comme en Europe les Etats unis ont conçu un programme similaire aux bonnes pratiques de

fabrications européennes intitulées : « Code of Federal Regulations, Title 21, part 211,

contenant 11 chapitres », les règlements de cette partie contiennent les bonnes pratiques de

fabrication courant minimum pour la préparation de produits pharmaceutiques pour

l'administration aux êtres humains ou les animaux.

Ainsi ces chapitres décrivent qu’il doit y avoir une unité de contrôle de la qualité qui a la

responsabilité et l'autorité d'approuver ou rejeter tous les composants, les contenants de

produits de la drogue, des fermetures, des matériaux en cours de fabrication, les matériaux

d'emballage, l'étiquetage et les produits pharmaceutiques, et le pouvoir d'examiner les dossiers

de production pour assurer qu'aucune erreur ont eu lieu ou, si des erreurs se sont produites,

11

qu'elles ont été entièrement étudiées. Le contrôle de la qualité est responsable d'approuver ou

de rejeter les produits pharmaceutiques fabriqués, transformés, emballés ou détenus sous

contrat par une autre société. Néanmoins ne décrit pas de manière spécifique la validation de

procédé.

Ainsi en aout 2002 la FDA a annoncé une nouvelle initiative importante nommé

« Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century »,afin

d'améliorer et de moderniser la réglementation de la fabrication pharmaceutique et la qualité

du produit et d'apporter une mise au point du 21ème siècle à cette responsabilité cruciale et

avait comme objectif d’encourager l’adoption de nouvelles technologies dans la fabrication

pharmaceutique, aussi bien que la mise en œuvre de la gestion des risques et des outils et

concepts du système qualité.

Cette révision est basée sur une approche du « cycle de vie », qui se concentre

scientifiquement sur des pratiques de conception, de qualification (robustesse) et de

vérification du procédé.

L'approche du cycle de vie construit la validation de procédé en trois étapes: la conception, la

qualification et la vérification en continu du procédé.

Cette directive est aussi en adéquation avec les documents fournis par la Conférence

Internationale de l'Harmonisation (ICH) comme l’ICH Q8: Développement Pharmaceutique

(ICH Harmonised Tripartite Guideline, 2009), l’ICH Q9: Gestion des Risques Qualité (ICH

harmonised Tripartite Guideline, 2005) et l’ICH Q10: Système de Qualité Pharmaceutique

(ICH Harmonised tripartite Guideline, 2008).

Cette directive mise-à-jour précise la définition de la validation du procédé de fabrication

(Food and Drug Administration, 2009) comme étant la collection et l’évaluation de données,

de l’étape de conception du procédé jusqu’à l’étape de production, qui établit la preuve

scientifique que le procédé est capable de délivrer des produits de qualité, ainsi que les

condition de Qualité, sécurité, et efficacité ont été conçus ou construits dans le produit. En

insistant que la qualité du produit ne peut être assurée uniquement sur le contrôle du produit

fini, chaque étape du procédé devant être contrôlée pour garantir les caractéristiques et les

attributs qualité du produit.

12

Aux fins de cette orientation La validation du procédé implique une série d'activités qui se

déroulent au cours du cycle de vie du produit et processus. Ce guide décrit les activités de

validation de processus en trois étapes :

• Étape 1 : Processus de conception: Le processus de fabrication commerciale est défini au

cours de cette étape basée sur les connaissances acquises parle développement et

les activités de l'échelle.

• Étape 2 : Processus de qualification: Au cours de cette étape, la conception processus est

évaluée pour déterminer si le procédé est capable de fabrication commerciale

reproductible.

• Étape 3 :Vérification en continue du processus: l'assurance en cours est acquise au cours de

la production de routine que le processus reste dans un état de contrôle. Ce guide

décrit les activités typiques de chaque étape, mais dans la pratique, certaines

activités peuvent se produire en plusieurs étapes.

Les caractéristiques de cette nouvelle approche par le cycle de vie du produit sont :

• Un haut degré de confiance dans la performance du procédé de fabrication avant

commercialisation du produit.

• La connaissance des sources de variation, la détection de leur présence et le degré de

variation, la compréhension des impacts des variations sur le procédé et sur le produit et les

risques associés.

• Une stratégie de contrôle appropriée pour obtenir un procédé de fabrication basé sur la

connaissance et la compréhension.

• Une connaissance scientifique de chaque étape.

• Un état de contrôle du procédé tout au long de la vie de celui-ci.

• Une vérification continue du procédé.

Ce document insiste également sur la nécessité de posséder des compétences internes pour

l’analyse statistique des données (dont celles recueillies sur les lots commerciaux) ayant pour

objectif la vérification continue et la maitrise du procédé et des dérives. Elle conseille de

prendre en considération l’expérience obtenue des procédés ou produits similaires. De la

13

même manière, elle recommande de répertorier les erreurs des opérateurs dans le but de

mesurer la qualité de leur formation.

1.7 Agence Européenne du médicament « EMA » :

L’agence européenne du médicament a été créée en 1995 sous le nom de « European agency

for the évaluation of the Medicinal products »,elle devient en 2004 l’EMA.

Le but de l’EMA est de protégé est de promouvoir la santé publique et animale à travers

l’évaluation et la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaire destinés à être

utilisés dans l’union Européenne.

Dans la directive de 2001 le procédé de fabrication est définit comme «l’assurance et la

preuve documentée qu’un procédé est capable de produire de manière reproductible un

produit fini de qualité requise.» (The European Agency for the Evaluation of Medicinal

Products, 2001).

Cette directive tend à systématiser les données devant être incluses dans un dossier de

demande d’autorisation de mise sur le marché. Néanmoins, il est reconnu que toutes les

données de validation ne sont pas toujours disponibles lors du dépôt du dossier : cette

directive tente alors de lier les études de développement à l’échelle laboratoire et pilote, le

développement de procédé et son optimisation, avec les données à l’échelle industrielle. La

progression de l’étape de pré-formulation jusqu’à la production industrielle doit être

démontrée comme étant logique, raisonnée et continue.

La nouvelle directive concernant la validation des procédés de fabrication « guideline on

process validation » publié en mars 2012 remplaçant la dernière « note for guidance on

process validation » a comme objectif :

-Suivre les nouvelles technologies et s’accorder avec les éléments des ICH Q8,

Q9 etQ10.

-Intégration du nouveau modèle Continuous process vérification grâce à un suivi et à

une amélioration continue du procédé (continual improvement).

- Dans la nouvelle définition du procédé l’EMA n’intègre pas la notion du cycle de vie

d’un médicament et considère toujours classique comme un des approches possibles

de la validation cependant évoque qu’une approche cycle de vie pourra être appliquée.

14

Ainsi selon l’EMA, les industriels doivent valider leurs procédés selon trois possibilités :

L’approche traditionnelle

L’approche de vérification en continu

L’approche hybride

Dans le cas de l’approche traditionnelle, les données relatives à la validation ne doivent pas

forcement être disponibles lors de la soumission du dossier d’enregistrement, mais il est

indispensable de communiquer le schéma de validation.

Aussi il est souligné que la validation du procédé doit se focaliser sur les contrôles, et lors de

la validation de procédé le nombre de lots étudié dépendra de la variabilité du procédé de sa

complexité de celle du produit et de l’expérience du fabricant.

Il vient comme alternative l’approche de vérification continue se basant sur des connaissances

scientifiques et sur l’analyse de risque en temps réel ,il est indiqué que les données concernant

les attributs qualités , les paramètres doivent être collectées et que les tendances des ‘critical

quality attributes’ et des ‘critical process parameters’ doivent être analysées suivis et

contrôlées durant les premiers lots analysées, cependant cette approche doit être renseigné

dans le dossier d’enregistrement et nécessite pas la notion des trois lots, cette méthode peut

être introduite à n’importe quel moment du cycle de vie du produit.

La troisième possibilité est la méthode hybride regroupant les deux précédant approche et

donnant possibilité de les appliquer alternativement dans différents étapes du cycle de vie de

produit, cette méthode doit être justifié et détaillée dans le dossier d’enregistrement.

Enfin l’EMA a développé la notion du ‘continued process verification’ correspondant au suivi

de la production de la qualité du produit, afin de s’assurer de leur maitrise lors de la

production de routine.

Il faut faire attention à ne pas confondre la ‘continous process verification’et ‘continued

process verification’, en effet la ‘continous procès verification’ correspond à une approche au

cours de laquelle la performance doit continuellement être contrôlée et évaluée, quant à elle le

‘continuedprocess verification’ se déroule uniquement dans la phase de production de routine

pour fournir la preuve que le procédé reste sous contrôle.

15

En conclusion, la directive de l’EMA évolue avec les technologies actuelles en parallèle de

l’évolution de la directive de la FDA. Avec ces révisions, les considérations requises pour une

validation de procédé selon la FDA ou l’EMA vont dans la même direction.

1.8 La conférence internationale sur l’harmonisation « ICH » :

On assiste depuis une décennie à un effort d'harmonisation de réglementation

pharmaceutique. Le moteur de cet effort d'harmonisation est la nécessité d'améliorer la

disponibilité des produits pharmaceutiques, tout en répondant aux pressions du commerce

international et en offrant des règles techniques suffisamment complètes et uniformisées

relatives à l'innocuité, à la qualité et à l'efficacité des médicaments.

1.8.1 UNE VOLONTE INTERNATIONALE DE FAIRE EVOLUER LA

REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE VERS UNE

HARMONISATION GENERALE

La Conférence internationale sur l'harmonisation à des critères d'homologation des produits

pharmaceutiques à l'usage de l'homme aussi appelée «International Conference on

harmonisation »(ICH) a été créée en 1990, suite à une initiative associant les autorités de

réglementation européennes, américaines et asiatiques et les laboratoires pharmaceutiques.

Son principal objectif était initialement de constituer un forum de discussions constructives

sur les différences constatées entre les différentes réglementations imposées pour

l'homologation des nouvelles molécules chimiques. Le but était de parvenir à une meilleure

harmonisation dans l'interprétation et l'application des directives techniques et parvenir à une

plus grande efficacité dans la mise au point des médicaments dans le monde, tout en limitant

les études redondantes.

Cette harmonisation permet une normalisation des dossiers d’AMM dans le cadre de demande

conjointe sur plusieurs pays avec une diminution du nombre d’essais à faire.

Pour mener à bien ce projet unique d'harmonisation des exigences techniques pour

l'enregistrement des médicaments, cette institution réunit les autorités réglementaires de

16

l'Europe, du Japon et des États-Unis. Au total, six institutions sont habilitées à voter au

Comité directeur de l'ICH:

- la Commission européenne et l'EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries

andAssociations/Fédération européenne des industries et associations pharmaceutiques).

- le Ministère japonais de la Santé et des affaires sociales et la JPMA (Japanese

Pharmaceutical Manufacturers Association/Association japonaise des fabricants

pharmaceutiques);

- et enfin la FDA (US Food and Drug Administration/Administration des Etats-Unis chargée

des aliments et des médicaments) et la PhRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers

of America /Association américaine de la Recherche et de la Fabrication pharmaceutiques).

Trois autres institutions siègent en qualité d'observateurs au Comité directeur de l'ICH :

-L'OMS,

-Le Ministère canadien de la Santé

- l'AELE (Association européenne de libre-échange).

Au début des années 2000, le Comité de pilotage de l’ICH perçut la nécessité de définir une

nouvelle approche de la qualité en production pharmaceutique. Elle devrait reposer davantage

sur une assise scientifique solide et la gestion du risque, ainsi que sur un système de gestion

de la qualité approprié.

Ainsi, des normes ont été élaborées introduisant le concept de gestion de la qualité dès la

conception et le développement du médicament (l’ICH Q8), la gestion du risque lors de la

fabrication du médicament (l’ICH Q9), et plus récemment l’organisation du système qualité

pharmaceutique (l’ICH Q10) pour un management global de la qualité.

Alors que certaines normes ICH sont déjà opposables (comme par exemple l’ICH Q7 : ‘Good

Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredient’, qui a été intégré à la

partie II des Bonnes Pratiques de Fabrication, ces trois dernières guidances ne sont pas encore

obligatoires, mais en cours d’intégration dans les bonnes pratiques de fabrication européennes

(GMP) et en cours de mise en œuvre par les entreprises pharmaceutiques.

Le développement de ces moyens de gestion globale de la qualité et de la maîtrise des risques

signe la volonté politique de garantir la sécurité du médicament au monde.

17

Toutefois, il est important de noter que si les grandes firmes pharmaceutiques, représentant

environ 80% de la production mondiale, ne trouvent aucun souci à appliquer les normes ICH

pour commercialiser leurs produits et développer d'autres molécules dans le monde entier, les

petites structures et l'industrie pharmaceutique des pays en développement auront du mal à

respecter des normes maximalistes dont l'application demande des coûts élevés.

1.8.2 Développement Pharmaceutique, ICH Q8 & Q8R :

L’ICH Q8 a permis de préciser le type d’informations nécessaires aux dossiers

d’enregistrements pour démontrer la connaissance des facteurs ayant un impact sur la qualité

du produit. De même, les notions de Qualité par Conception, Espace de Conception et de

Technologie Analytique des Procédés ont ainsi vu le jour.

- APPORT DE L’ICH Q8 :

L’élaboration du niveau de qualité se fait au moment de la phase de conception /

développement.

La Qualité par conception (ou Quality by Design - QbD) est une approche systématique de

développement qui met l’accent sur le produit, la compréhension et la maitrise du procédé,

fondée sur une assise scientifique et sur la gestion du risque qualité.

Cette approche permet d’identifier comment les « Attributs Qualité Produit » sont influencés

par la mise en œuvre du process. Elle repose sur la culture scientifique et la gestion qualité et

nécessite une approche multidisciplinaire.

Pour cela, on commence par définir un Profil Qualité cible du produit (ou Quality Target

Product Profile – QTPP). On résume les caractéristiques « Qualité » dumédicament qui

devront être atteintes pour assurer le niveau de qualité requis.

On définit ensuite des « Attributs Qualité Critiques » du produit (Critical Quality Attributs -

CQA). Un attribut qualité critique est une propriété ou une caractéristique physique, chimique,

biologique ou microbiologique qui doit demeurer dans des limites pour assurer le niveau de

qualité requis pour le produit (exemples : teneur, dissolution ou désagrégation, teneur en eau

si hydrolyse, polymorphisme…). Ces attributs doivent servir de base pour les spécifications.

18

On définit ensuite des « Attributs Critiques de Formulation » du produit (Critical Formulation

attributs – CFP) de la même façon.

Ensuite on va identifier les « Paramètres Critiques du Procédé » (Critical Process Parameter -

CPP). Un paramètre du procédé dont la variabilité a un impact direct sur un attribut qualité.

De ce fait il nécessite d’être contrôlé pour s’assurer que le procédé conduit bien au niveau de

qualité attendu.

Un paramètre critique du procédé reste critique même s’il est maitrisé (Exemples : pour une

opération de fabrication : temps de séchage, Pour des composants : API, Excipients,

conditionnement, Pour du contrôle : des méthodes analytiques…).

Elle définit l’espace de Conception (Design space) comme un espace multidimensionnel à

l’intérieur duquel chaque paramètre peut varier en préservant la qualité, l’efficacité et la

sécurité du produit. De nombreux modèles sont possibles mais chaque cas est un cas

particulier (Approches statistiques, probabilités,…). Cet espace de Conception permet de

déterminer la robustesse d’un procédé, la capacité de ce procédé à absorber les variations de

certains paramètres sans avoir une influence sur le résultat du processus et de sa qualité.

Figure 1 : Système de « qualité par la conception »[29]

19

1.8.3 Management de risque par la qualité ICH Q9 :

A partir des résultats obtenus précédemment avec l’ICH Q8, l’ICH Q9 décrit le management

du risque et des exemples d’outils possibles pour cette évaluation, qu’elle soit prospective ou

réactive, Au sens commun, le risque se définit comme l'existence d'une probabilité de voir un

danger se concrétiser dans un ou plusieurs scénarios, associée à des conséquences

dommageables sur des biens ou des personnes.

Attention toutefois, il faut toujours garder à l’esprit que le risque zéro n’existe pas, en

particulier lorsque le facteur humain est en jeu. Pour cela, il est important de détecter les

risques potentiels rapidement et de mettre en place des mesures de prévention et de maîtrise

permettant de minimiser les conséquences en cas d’apparition de l’évènement indésirable.

Le risque dans un projet est un élément très important à identifier, car il peut avoir de lourdes

conséquences sur le déroulement du projet et sur sa réussite. Prenons le cas par exemple de la

découverte tardive d’une erreur de conception, ceci peut induire un risque technique lourd de

conséquences, et entraîner des surcoûts et des retards parfois importants pour le projet.

L’apparition du risque peut aussi conduire à la mise en cause de la sécurité des personnes et

des biens, à la dégradation de l’environnement, à la perte de fonctions ou tout simplement à la

dégradation de l’image de marque. Il faut donc identifier les risques au plus tôt, très en amont

dans le cycle projet…

20

Figure 2 :Intégration du management du risque dans un espace de conception[29]

L’ICH Q9 fournit une approche systématique pour l’évaluation de la gestion du risque qualité

en proposant les principes et des exemples d’outils qui peuvent être appliqués à tous les

aspects de la qualité du produit, tout au long de la vie du produit. Il recommande qu’une

approche de gestion des risques soit mise en place.

Cependant il laisse le libre choix à l’entreprise sur l’utilisation des outils nécessaires à cette

gestion, chacun ayant ses avantages et ses inconvénients et devant être sélectionné selon la

problématique concernées.

Il permet une harmonisation internationale partagée de la gestion du risque et permet une

meilleure utilisation des ressources.

Globalement, par son application, il accroit la confiance réciproque entre industrie et autorités

en apportant la preuve d’une meilleure gestion et maitrise des risques.

21

1.8.4 Système pharmaceutique de qualité ICH Q10 :

Figure 3 : Schématisation du control Strategy [28]

En s’appuyant sur les GMP (good manufacturing practices) existantes et sur les modèles ISO

de systèmes de management de la qualité, le référentiel ICH Q10 élargit le cadre des GMP et

fournit un modèle harmonisé de système qualité pharmaceutique (PQS: Pharmaceutical

Quality System) dont la portée est globale à tout le cycle de vie du produit.

Il introduit de façon formelle l’amélioration continue, l’engagement de la Direction, la

maitrise des modifications, la maitrise de la connaissance et la gestion de la qualité.

Ce document nous rapproche un peu plus des systèmes de management couverts par les

normes ISO.

L’ICH Q10 pose trois objectifs qui peuvent être lus comme des niveaux de maturité vers

l'excellence :

1. Délivrer un produit conforme à ses attributs qualité et répondant aux attentes du patient,

des professionnels de la santé, des autorités et des clients internes ou externes.

22

2. Établir et maintenir un état de maîtrise

3. Permettre et faciliter l'amélioration continue.

Globalement, il complète à ce jour les exigences BPF pour le management de la qualité et

permet d’assurer des produits de qualité et une amélioration continue tout au long de la vie du

produit.

L’utilisation conjointe de Q8, Q9 et Q10 permet de bénéficier d’opportunités dans le contexte

réglementaire avec :

- Une démarche Qualité devant être soutenu par la Direction

- La description du système Qualité

- La gestion du système Qualité (et de son amélioration continue)

- Le management de la Qualité (sur tout le cycle du produit)

- L’existence d’un Manuel Qualité ou équivalent

- Une revue de Direction avec un engagement direct de la Direction

- Des objectifs Qualité pour l’année

- La mise à disposition de Ressources

- La nécessité de maîtrise des opérations sous-traitées

- Une Amélioration Continue du système qualité

- Et une Amélioration Continue du produit

D’après Janet Woodcock: « En améliorant la compréhension scientifique des produits et des

procédés, QbD rend possible la conformité fondée sur le risque. Son but n'est pas d'éliminer la

variabilité dans les processus, mais de développer un processus qui peut supporter la gamme

de variabilité acceptable pour le maintien de la qualité du produit. A partir d'un profil cible du

produit (PPT) sur la base des attributs qualité critiques (AQC), vous pouvez alors utiliser des

méthodes analytiques appropriées et des outils pour comprendre la conception spatiale,

définie par l'ICH Q8 comme «la combinaison et l'interaction multidimensionnelle des

variables d'entrée (par exemple, les caractéristiques des matières premières) et les paramètres

de processus qui ont été définis/validés pour fournir une maîtrise de la qualité. » Avec Q10,

on acquière un réel système de management de la qualité. Avec Q8 et Q9, on va dans le sens

des enjeux liés à la qualité pour l’entreprise, tels que définis par ISO : le système de

23

management de la qualité est avant tout là pour l’amélioration continue du produit, de

l’entreprise, avant de satisfaire l’inspection ou les autorités de Tutelle »

Figure 4 : Contribution ICH Q8, Q9, Q10 à la réduction du risque [29]

CONCLUSION :

Après les effets tragique de la thalidomide en 1962, il est devenu désormais indispensable

pour les industries pharmaceutiques de valider la totalité du procédé de fabrication , les

agences réglementaires de santé s’aperçoivent de l’importance de cette validation et instaure

petit à petit cette tendance d’abord en élaborant les différentes lois en Etats unis GMP

Américaines ,et en parallèle en Europe( GMP Européennes et les bonnes pratiques de

fabrication) ainsi ensuite le monde a choisi d’ évoluer vers un système d’harmonisation avec

l’apparition des «ICH», ce qui a pu donner des effets positifs sur la qualité et la sécurité du

médicament.

24

CHAPITRE2 : NOTIONS DES TYPES DE VALIDATION DU PROCEDE DE

FABRICATION

2.1 Introduction :

Selon le moment où se situe la validation par rapport à la production commerciale, on

distingue les trois types de la validation.

Dans la majorité des cas l’étape de validation est terminée avant la fin de la production du

médicament : validation prospective, néanmoins il peut s’avérer nécessaire de réaliser une

validation pendant la production de routine: validation simultanée ou concomitante, enfin et

dans le cadre des médicaments utilisés depuis un certain temps et jamais eu de validation du

procédé, on a recours à la validation rétrospective.

Mais il peut exister plusieurs autres types de validation comme celles décrites dans ce

chapitre: validation des équipements, des systèmes informatisés, des procédés de nettoyage

…, et on aura un petit aperçu sur les plus importants documents nécessaire à la validation du

procédé de fabrication.

2.2 Définitions générales :

a. Validation prospective

C’est une validation de produits destinés à la vente ou sur un produit fabriqué selon un

procédé modifié, comportant des modifications importantes pouvant se répercuter sur les

caractéristiques du produit, elle est effectuée préalablement à l’étape de production, de

distribution et de vente de médicaments.

Cette validation doit être complète et doit se conformer aux différentes réglementation et

exigences propre à chaque entreprise.

Voici les différents éléments qui peuvent apparaitre dans les documents de validation :

� Une brève description du procédé.

� Un résumé des étapes critiques de la fabrication à étudier.

� La liste des équipements et installations destinés à être utilisés assortie de leur statut

d’étalonnage.

� Les spécifications du produit fini en vue de la libération.

25

� La liste des méthodes analytiques.

� Les contrôles en cours de fabrication proposés.

� Les essais supplémentaires à pratiquer.

� Le plan d’échantillonnage.

� Les méthodes d’enregistrements et d’évaluation des résultats.

� Les fonctions et responsabilités.

� Une proposition de calendrier.

b. Validation concomitante (ou simultanée) :

La validation concomitante ou simultanée ne peut être réalisée qu’à titre exceptionnel et doit

être justifié, documenté et approuvé par le personnel autorisé.

La validation concomitante ne peut être appliquée que dans certaines circonstances, comme

tels définis par la « FOOD AND DRUG ADMINISTRATION 2001 » :

� Un nombre limité de lots a été produit pour une étude clinique ou un médicament

Orphelin ;

� Les lots sont rarement produits à cause d’une demande du marché limitée ou d’un

procédé complexe multi-étapes et long ;

� Les lots sont produits par un procédé modifié (par exemple, un procédé validé dérive à

l'extérieur des critères d’acceptation pour un paramètre critique donné etle lot est

soumis à des tests analytiques intensifs)».

Dans de tels cas, les industries pharmaceutiques devraient :

- Documenter les raisons pour lesquelles la validation du procédé ne peut être achevéeavant

l'expédition du lot ;

- Exécuter tous les éléments de la validation prospective, en dehors de la reproductibilité de

fabrication, avant la libération d’un lot pour la distribution ;

- Effectuer de manière intensive des contrôles en cours de procédé et des analyses, pour

démontrer que chaque production exécutée a abouti à un produit respectant ses

caractéristiques prédéterminées de qualité et ses spécifications.

26

Avec cette démarche le risque est de devoir modifier certains paramètres du procédé ou

certaines spécifications en cours de production faisant surgir des interrogations à propos des

mesures à prendre à l’égard des lots dont la vente à déjà été approuvée.

Cette validation requiert les mêmes exigences réglementaires que la validation prospective.

c. Validation rétrospective

Pour des produits plus anciens, la validation prospective n’était pas encore applicable, par

conséquent, ces produits doivent être à présent validés par une validation rétrospective (Ligne

Directrice 15, Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, 2009).

Cette validation n’est applicable que pour les procédés bien établis et qui n’ont subi aucun

changement important, elle se fait dans le cas ou il y’a suffisamment de lots fabriqués ainsi

qu’un historique suffisant du produit, Cette revue de toute la fabrication antérieure évalue les

données dans le but de prouver que le processus est toujours sous contrôle.

Ainsi constitue la preuve documentée qu'un système fait ce qu'il prétend Faire, « sur la base

des données relatives à la fabrication, aux essais et au contrôle du lot », (Ligne Directrice 15,

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, 2009).

Ce type de validation doit comporter certains éléments essentiels tel que :

� Les lots fabriqués pendant une période donnée (au minimum les 10 derniers lots

consécutifs).

� Le nombre de lots libérés chaque année.

� La taille du lot, le fabricant, la concentration, l’année et la période.

� Les documents de fabrication et de conditionnement.

� Les spécifications des matières premières et du produit fini.

� La liste des actions correctives prises et les changements apportés aux documents de

validation.

� Les données des essais de stabilité.

� L’analyse des tendances.

� Enfin, la validation rétrospective pourrait aussi être employée pour fournir des

données supplémentaires pour compléter la validation prospective et construire la

27

confiance en un procédé de fabrication particulier ou le contester après réception des

résultats.

Cependant, ce type de validation tend à ne plus être utilisé.

2.3 Les principaux documents en validation :

2.3.3 Le Plan Directeur de Validation (PDV)

Le Plan Directeur de Validation, encore appelé « Validation Master Plan », est un document

qui explique la démarche générale de validation de l’entreprise et présente les différentes

approches qu’elle entend utiliser pour établir la performance des procédés. Le PDV permet de

planifier et d’avoir une vue d’ensemble de toutes les activités de validation et de définir

clairement les éléments clefs du programme de validation. Il doit comprendre aussi bien les

validations prospectives, rétrospectives ou concomitantes, que les revalidations.

Le PDV doit être approuvé par la direction de l’entreprise.

Selon les BPF, un plan directeur de validation doit inclure au minimum :

1- La politique de validation

2- La structure organisationnelle des activités de validation :

- description des responsabilités du personnel concernant la préparation, la

vérification et l’approbation des protocoles et rapports, la réalisation des

validations, la réalisation des formations relatives à la validation, etc…

3- Lerelevé des installations, systèmes, équipements et procédés à valider :

- résumé et compilation de toutes les activités de validation en précisant

l’approche de validation utilisée (prospective, concomitante, rétrospective), les

activités de revalidation, le statut actuel et le plan pour l’avenir en précisant

l’intervalle maximal entre chaque revalidation.

4- Le format de la documentation :

- description du format à utiliser pour les protocoles et les rapports de validation.

5- La planification et programmation :

- Réalisation d’un calendrier regroupant les différents projets de validation. Il

peut être regroupé avec le relevé des activités de validation indiqué ci-dessus.

28

- réalisation d’une estimation des ressources nécessaires concernant le

personnel, les équipements et autres besoins spécifiques pour accomplir la

validation.

6- La maîtrise des changements :

- engagement de l’entreprise à contrôler les changements critiques ou mineurs

impactant les matériaux, installations, équipements, systèmes, produits ou

procédés.

7- La référence aux documents existants et requis.

- Le PDV présente différents intérêts. Tout d’abord, il offre une vue d’ensemble

de toutes les validations à réaliser et de ce fait aide au respect des délais et des

coûts. Ensuite, les différentes personnes impliquées dans les validations

peuvent prendre connaissance de leurs responsabilités et de leurs missions.

Pour les inspecteurs, le PDV favorise la compréhension de l’approche de

l’entreprise ainsi que la mise en œuvre des activités de validation.

2.3.2 Le protocole de validation

La rédaction d’un protocole de validation est une exigence réglementaire qui va spécifier la

façon dont la validation d’un procédé particulier doit être conduite. Il décrit l’ensemble des

opérations à réaliser, les tests à effectuer et les critères d’acceptation.

Il doit se baser sur le Plan Directeur de Validation.

Un protocole de validation doit contenir au minimum les éléments suivants :

• l’objectif et le contenu de la validation.

• les responsabilités concernant l’exécution, la réalisation des analyses, l’approbation,

etc…

• la description du procédé de fabrication.

• l’identification des lots et la justification du nombre de lots réalisés.

• l’identification des équipements et des installations utilisées.

• l’identification des matières premières utilisées.

• les paramètres critiques du procédé et les critères d’acceptation.

• les IPC à réaliser et leurs spécifications.

29

• le plan de prélèvement.

• les méthodes d’essais analytiques utilisées.

• les études de stabilité devant être réalisées.

• la conclusion statuant sur le déroulement de la validation.

2.3.3 Le rapport de validation Toutes les données recueillies durant la phase de validation doivent être compilées au sein

d’un rapport de validation. Ce document permet de statuer sur la validation du procédé. Y

sont consignés les résultats et commentaires obtenus concernant la fabrication proprement

dite, les In-Process Controls (IPC), les tests réalisés sur le produit fini. Pour une meilleure

compréhension, les différentes données pourront être présentées sous formes de graphiques ou

encore de tableaux. Ces résultats sont ensuite évalués et analysés en les comparants aux

limites et critères d’acceptation définis dans le protocole.

Le rapport doit également comporter toutes les modifications et les déviations rencontrées

durant la réalisation des lots de validation, incluant leurs investigations, leur conclusion et les

actions correctives et préventives prises. Les premières données concernant les études de

stabilité peuvent être intégrées au rapport. Les dossiers de lots pourront également être joints à

ce rapport. Enfin, une conclusion finale vis-à-vis du statut de la validation sera rédigée. Elle

prendra en compte tous les résultats et constatations précédemment évalués.

2.4 La maîtrise des changements :

Le statut validé d’un procédé est obtenu suite à la réalisation de plusieurs lots de validation

selon des paramètres et des spécifications bien définis dans un protocole, et à l’analyse de la

conformité des résultats. Toute modification apportée à des équipements, systèmes, méthodes,

etc., peut changer les conditions opératoires et influer sur la qualité du produit. Tout

changement réalisé après la validation initiale doit donc être contrôlé.

La maîtrise des changements est un système formel par lequel des représentants qualifiés des

secteurs concernés examinent les changements proposés. Des procédures écrites doivent être

en place pour décrire les mesures à prendre lorsqu’un changement est proposé. Ces

procédures doivent comprendre la planification et la soumission d’une proposition de

30

changement avec sa justification. Il faudra évaluer les répercussions possibles sur la

performance du procédé et sur le produit, ainsi que le risque qui pourrait y être associé, et

déterminer la nécessité de procéder à une revalidation ou non selon l’importance du

changement. Une analyse de risque peut être conduite pour aider à l’évaluation de l’impact du

changement sur le procédé validé.

La finalité d’un système de maîtrise des changements est de veiller à ce que toutes les

modifications signalées ou demandées soient examinées, documentées et autorisées par

l’Assurance Qualité de façon satisfaisante.

La revue Qualité périodique :

La revue annuelle des produits (APR) ou revue qualité périodique représente le bilan de tous

les événements survenus pour un produit fini ayant une autorisation de mise sur le marché et

s’intègre dans le cycle développement / validation / maitrise des changements. C’est une

revue régulière, périodique, concernant tous les médicaments commercialisés par une

industrie pharmaceutique. Tout au long des différentes étapes de fabrication et au cours d’une

période déterminée.

Cette revue doit être conduite avec l’objectif de :

- Vérifier la conformité et la robustesse des procédés de production.

- Contrôle des spécifications des matières premières et du produit fini.

- Mettre en évidence les dérives.

- Identifier les mesures correctives ou préventives à mettre en œuvre, ainsi que les éventuelles

variations réglementaires ou qualité à introduire en vue d’améliorer la qualité du produit. A

chaque début d’année, un programme d’APR est établi par l’assurance qualité en tenant

compte des résultats de la revue précédente. Les produits, les lots impactés par la revue et la

date d’établissement seront fixés dans le programme.

En fonction de ce programme, des données sont collectées, des tendances sont établies et

interprétées par les différents départements et transmises à l’assurance qualité pour

compilation. Ces données concernent les paramètres suivants :

- Les résultats d’analyse du produit fini et une évaluation de la conformité de ces résultats par

rapport aux spécifications établies.

31

- Les déviations, les investigations analytiques et les actions correctives associées

- Les changements

- Les réclamations

- Les rappels de lots et arrêt de commercialisation

- Les données de stabilité : résultats des tests de stabilité et conclusion

- Les données de validation : résumé des validations effectuées sur le produit fini

- Les évolutions des rendements de fabrication

- Nombre de lots produits dans l’année

- Statut des lots : nombre de lots retraités et rejetés

- Tendance des résultats IPC

- Tendance annuelle des rejets de produits finis

- Données concernant l’échantillonnage

- Tendance des conditions de stockage

- Bilan des pannes des équipements

Les documents retraçant les étapes critiques de la production et du contrôle du produit fini

permettent de collecter les informations nécessaires à l’établissement des APR :

- Les protocoles de fabrication et de conditionnement.

- Les documents et rapports générés au sein des différents départements.

- Les fiches de suivi des déviations, des réclamations, des changements et des

Investigations.

Tout process validé doit faire l’objet d’une évaluation périodique, qui doit être documentée,

elle permet de vérifier que le process reste conforme à la validation initiale et qu’aucun

changement majeur ne remet en cause sa validation. Cette évaluation s’effectue lors de la

revue annuelle produit qui est réalisée à une fréquence déterminée basée sur le volume des

lots de produits finis fabriqués.

-Il existe des différences significatives entre la demande des Etats-Unis (par la FDA) etde

l’Union Européenne (par la CE) concernant la revue annuelle des produits.

32

La revalidation :

La revalidation constitue un outil de perfectionnent et de vérification que les changements

introduits volontairement ou non dans le procédé n’ont pas d’effets nuisant sur les

caractéristiques du produit et de sa qualité finale.

Il existe deux catégories de revalidation :

1. La revalidation périodique à intervalles déterminés, ça sert à la confirmation de la

maitrise du procédé

2. La revalidation à la suite d’un changement pouvant avoir une incidence sur

l’efficacité la sureté ou la qualité du produit, ces changements peuvent concerner :

- La matière première

- Une partie ou un équipement entier

- Le procédé

- La taille du lot

- Les locaux ou le site de production

- Le transfert d’un produit

- Des changements inattendus.

Les exigences documentaires de la revalidation sont les mêmes que celle de la validation

prospective.

Dans ce paragraphe nous illustrons les changements nécessitant une revalidation et

directement l’impact de ce changement :

- Formulation :

• Reproductibilité du procédé de fabrication

• Modification des propriétés physico-chimiques du lot

Revalidation prospective nécessaire avec dépôt aux autorités réglementaires avant

production de routine

- Approvisionnement en principe actif :

• Matière première

• Stabilité du produit fini

• Comportement pendant fabrication

33

• Propriétés physico-chimiques (densité, viscosité, distribution

granulométrique…)

- Procédé / paramètre critique du procédé : Qualité du produit fini

• Extension des limites d’un paramètre critique du procédé

• Reproductibilité de la qualité du produit fini

• Démontrer que ce paramètre n’est plus critique

- Matériaux de conditionnement primaire :

• Stabilité du produit fini


- Locaux / installations / site de fabrication :

• Environnement modifié, validation initiale obsolète

- Equipement :

• Qualité du produit fini


Un changement d’équipement « un pour un » ne nécessite pas de revalidation, excepté que le

nouvel équipement doit être qualifié Hors-spécifications / déviations répétées Qualité du

produit fini.

2.5 Autres types de validation

2.5.1 Validation des équipements : Qualification

La qualification est « l’action de fournir et documenter que l’équipement ou les matériels

annexes sont correctement installés, fonctionnent correctement et fournissent en réalité les

résultats attendus. La qualification fait partie intégrante de la validation mais les étapes de

qualification seules ne constituent pas la validation d’un procédé de production ».

La qualification permet de maîtriser les équipements afin de garantir la reproductibilité des

procédés et d’assurer la sécurité des opérateurs et protéger l’environnement. Elle concerne

tous les équipements ayant un impact direct ou indirect sur la qualité du produit.

Les concepts de qualification et de validation représentent des piliers de l’assurance qualité.

Ce sont des exigences règlementaires. L’intérêt de qualifier des équipements ou de valider des

34

procédés est de mener une étude technique qui permet d’améliorer la connaissance des

équipements ou du procédé par les utilisateurs mais aussi d’avoir la certitude d’une maîtrise

des équipements ou du procédé en fonctionnement de routine et en cas de dérive. La

qualification permet d’avoir une meilleure vision sur la maintenance préventive future de

l’équipement et surtout de prévoir et de réduire au maximum les surcoûts liés aux évènements

imprévisibles (pannes, rejets, retraitements, tests répétitifs…).

Ces études ont pour but de démontrer que les équipements peuvent fonctionner avec

constance dans les limites et tolérances établies. Cette qualification porte sur les

caractéristiques techniques de l’équipement et sur l’installation et le fonctionnement de toutes

les pièces principales servant à la fabrication de lots de produits. La qualification suit un ordre

logique d’opérations successives.

Figure 5 : schéma représentant le rôle de la qualification dans l’entreprise[22]

• La qualification à la conception (QC) Elle consiste en la vérification documentée que

la conception proposée des équipements, installations et systèmes correspond aux

usages auxquels ils sont destinés. C’est la première étape de la qualification.

35

*Factory acceptance test (FAT) : test d’acceptation dans l’usine fabriquant le matériel,il

permet de s’assurer de la conformité de l’équipement avant que le contrat d’achat soit conclu

ou que l’équipement soit livré.

*Site acceptance test (SAT) : test d’acceptation sur site, il permet de vérifier que l’équipement

fonctionne comme convenu.

• La qualification à l’installation (QI) Étape qui consiste à vérifier que l’équipement a

été correctement installé et que tous les éléments électriques et mécaniques censés être

fournis l’ont été. Cette étape sera effectuée par les services Engineering et Production.

La vérification métrologique (VM) Elle comporte l’étalonnage des appareils et les

rendus de conclusions sur la conformité des tests par rapport aux critères

d’acceptation.

• La qualification opérationnelle (QO) C’est la preuve documentée que les installations,

systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, sont capables d’un

fonctionnement conforme répété dans les limites déterminées par le cahier des charges

et les spécifications du produit. Il s’agit d’une vérification dynamique du

fonctionnement mais en mode hors production. Elle doit succéder à la qualification

d’installation. C’est une réalisation d’essais dynamiques à vide (ou sur Placebo) de

chaque fonction critique de l’équipement. C’est au cours de cette phase que

l’étalonnage des équipements sera réalisé.

• La qualification de performance (QP) Il s’agit de la dernière étape de qualification,

c’est la vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels

qu’ils ont été agencés, permettent d’obtenir de façon reproductible un produit

conforme aux spécifications prévues. Elle va simuler les conditions réelles de

production, en utilisant le produit et non le placebo. Chacune des étapes de la

qualification (QI, QO, QP) fait l’objet d’un rapport de qualification qui recense ce que

l’on a fait et apporte la décision finale au regard des vérifications et des essais

effectués (résultats obtenus, commentaires sur toute déviation observée et conclusions

nécessaires, y compris sur les changements recommandés). Requalification périodique

36

(QR) Une fois les étapes initiales QI-QO-QP terminées, l’installation est déclarée

«qualifiée», et utilisable par la production. Un plan de maintenance de l’équipement

est mis en place, un programme de suivi périodique doit être rédigé et approuvé.

2.5.2Validation des méthodes analytiques

Le contrôle analytique d'un médicament est indispensable pour garantir que le médicament en

question restera sûr et efficace pendant toute sa durée de validité. La validation des méthodes

analytiques correspond à l’ensemble des opérations nécessaires pour prouver que le protocole

est suffisamment exact et fiable pour avoir confiance dans les résultats fournis et ceci pour un

usage déterminé. Des critères analytiques doivent être validés avant le commencement de tout

programme de validation (Spécificité, Linéarité, Exactitude, Fidélité, Intervalle de validité,

Limite de détection, Limite de quantification, Robustesse).

2.5.3 Validation des procédés de nettoyage

Valider un procédé de nettoyage, c’est démonter de manière scientifique et documentée, que

les différentes étapes de ce procédé permettent d’obtenir dans des conditions préétablies une

surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement

fixée, ceci de manière reproductible. Le nettoyage est une opération pharmaceutique

importante car elle garantit la qualité du produit fabriqué. Cette opération intervient tout au

long de la chaîne de production du médicament. La validation de nettoyage fait partie

intégrante des systèmes d’assurance de la qualité et s’inscrit dans la démarche de maîtrise des

procédés et des systèmes, selon les BPF, « la validation de nettoyage consiste à établir la

preuve documentée qu’une procédure de nettoyage approuvée fournira des équipements

adaptés à la fabrication des médicaments ».

Le principe d’une validation de nettoyage est de rechercher une fraction représentative de la

contamination résiduelle d’un équipement par prélèvement suivi d’une analyse et de vérifier

que le résultat est en dessous des limites d’acceptation. Les agents de nettoyage utilisés

doivent être évalués à la fois pour leur compatibilité et leur efficacité. Afin d’évaluer la

compatibilité, des études sont menées pour démontrer que la méthode de nettoyage ne réagit

37

pas avec les surfaces en contact. Pour évaluer l’efficacité, la méthode de nettoyage doit être

mise à l’épreuve avec des types d’organismes variés (par exemple : gram positif, gram

négatif, levure….) en vue de démontrer son objectivité. En pratique, une procédure de

nettoyage appliquée à trois reprises consécutives et donnant des résultats satisfaisants permet

de valider la méthode.

2.5.4 Validation des systèmes informatisés :

La validation des systèmes informatisés est une étape incontournable à l’ensemble des

systèmes intervenant dans le processus de recherche, de production et de distribution ayant un

impact direct ou indirect sur la qualité des produits de l’industrie pharmaceutique. Les BPF

définissent un système informatisé comme étant « Un système comprenant la saisie de

données, le traitement électronique et la sortie d’informations destinées à être utilisées à des

fins soit de rapport soit de contrôle automatique »

Les BPF indiquent également que « Le degré de validation nécessaire dépend d’un certain

nombre de facteurs et notamment de l’usage auquel le système va être destiné, de sa nature

prospective ou rétrospective et de l’introduction ou non de nouveaux éléments. La validation

doit être considérée comme une partie intégrante de l’ensemble du cycle de vie d’un système

informatique » La documentation doit être générée, revue et approuvée. Elle doit refléter

avec précision toute la vie du système et son état de validation.

Conclusion :

Les organismes de réglementation ne se sont pas arrêtés juste à la définition des obligations

vis-à-vis la validation des procédés de fabrication, mais instaurent tout un système de

validation prospective ,rétrospective et même une revalidation afin de toucher toutes les

étapes de vie du médicament, ainsi ils limitent avec le taux de détails requiert dans les

documents de validation le risque d’erreur.

Les différents types de validation exigés qui ont englobé même les systèmes informatisés,

analytiques, et de nettoyage ont pu garantir une certaine assurance de qualité minutieuse qui a

su sécuriser d’une manière très efficace le médicament.

38

Chapitre3 :

LES APPROCHES DE VALIDATION DEPROCEDES DE

FABRICATION :

3.1 Introduction :

De toutes les définitions actuelles, les 3 définitions les plus souvent référencées sont celles de

l’EMEA, de la FDA et du PIC/S.

- Selon les instances européennes du médicament (Commission

Européenne,2001), la validation est « l’évidence documentée qu’un procédé,

opérant sous des paramètres établis, est capable de produire de manière répétée

et fiable un produit fini de qualité requise », c’est-à-dire la conformité du

médicament aux spécifications prédéterminées et aux attributs qualité. Un

procédé validé est capable de produire successivement un produit fini de

qualité prédéterminée.

- Selon les instances américaines (U.S. Food and Drug Administration,

2011), un procédé validé est un procédé qui assure la qualité du produit, par la

preuve d’une « évidence scientifique que le procédé de fabrication délivre de

manière cohérente et systématique un médicament de qualité exigé ».

- Selon le PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, 2009), la

validation du procédé de fabrication est « l’action de prouver, en accord avec

les principes des BPF, que toutes les procédures, procédés, matériaux ou

systèmes amènent aux résultats attendus ».

La preuve de la validation est obtenue par la collection et l’évaluation de données, compilées

depuis le début de la phase de développement (si possible) jusqu’à la phase de production. La

validation inclut nécessairement la qualification du procédé (qualification du matériel,

équipements, systèmes, bâtiments, personnel), mais cela inclut également le contrôle du

procédé entier pour la fabrication de lots identiques (répétabilité des lots).

Cette 3ème partie détaille l’approche traditionnelle de validation en décrivant ces étapes depuis

le développement et jusqu’à la production de routine.

39

La deuxième partie de ce chapitre traite la nouvelle approche vérification en continue du

procédé et va énumérer ces différentes qualités en se basant sur la « quality by design » (ICH

Q8), et les méthodes statistiques utilisés dans le développement de cette nouvelle méthode.

3.2 L’approche traditionnelle de validation :

L’approche traditionnelle de validation de procédé décrit les étapes de vie d’un médicament

en 4 parties, commence par la phase du développement jusqu'à la production commerciale du

produit en passant par son industrialisation, selon le schéma si dessous :

Figure6 : Représentation des différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une

approche "traditionnelle" de validation[6]

3.2.1 La phase du développement :

Les études de développement d’un médicament sont réalisées afin d’établir que la forme

pharmaceutique, la formulation et le procédé proposés permettent d’obtenir un produit

performant. En général, les activités de développement d’un produit peuvent être subdivisées

en 3 parties majeures :

DEVELOPPEMENT

AUGMENTATION

D’ECHELLE

VALIDATION

PRODUCTIONDE

ROUTINE

40

• Le développement de la formule.

• Le développement du procédé de fabrication.

• Les activités de changement d’échelle.

3.2.1.1 développement de la formule :

Le développement de la formulation va fournir les informations de base concernant le

principe actif (PA), la formulation et l’impact des matières premières ou des excipients sur le

produit, et donne des informations sur :

-Les caractéristiques des produits de ses constituants ainsi que les caractéristiques physiques

et chimiques des principes actifs et des excipients.

- Le profil de formulation regroupant les caractéristiques physico-chimiques requises pour le

produit, les études de compatibilité principe actif-excipients et l’effet de la formule sur la

dissolution in vitro.

- Effet des variables de la formule, propriétés physico-chimiques des matières premières,

composition du produit fini, conditions opératoires, etc…) sur la biodisponibilité du produit.

- Spécificité des méthodes analytiques.

- Les attributs et/ou les spécifications clefs du produit.

- La formulation optimale.

3.2.1.2 Développement du procédé :

Dans la majorité des cas, la deuxième phase de développement concerne le procédé.

Cependant, la formulation et le procédé peuvent être développés simultanément.

Le programme de développement du procédé a pour objectif de :

- Mettre au point un procédé approprié respectant les spécifications du produit, les contraintes

industrielles et les BPF.

- Identifier les paramètres clefs du procédé affectant les attributs du produit.

- Déterminer les spécifications en cours de fabrication et mettre au point les méthodes

d’analyse.

41

- Identifier les potentiels équipements de fabrication.

Le développement de procédé peut être divisé dans plusieurs étapes : conception, mise en jeu

des paramètres critiques du procédé, caractérisation et vérification du procédé développé,

avec des points clés pour chaque étape, comme décrit dans le Tableau ci-dessous :

Tableau 2 : Enchaînement des étapes clé du développement d’un procédé de

fabrication[6]

• L’ORGANIGRAMME DE FABRICATION

Afin de définir techniquement le procédé et de résumer clairement les connaissances relatives

à celui-ci, différents outils peuvent être utilisés essentiellement durant la phase de conception

du procédé. Tout d’abord, un organigramme il peut souvent produire une vue globale de la

programmation des activités. Ce diagramme résume les séquences des étapes du procédé, les

1. Conception

Préparation des organigrammes

Mise en place des procédures d’expériences

Mise en place des critères

Préparation des plans d’étude et du protocole

2. Mise en jeu des

paramètres critiques

Identification des variables critiques

Définition des tolérances maximales des variables du procédé

3. Caractérisation

Modification du plan d’étude et du protocole

Définition des valeurs nominales pour les variables critiques

Définition des tolérances des variables critiques

4. Vérification

Modification du plan d’étude et du protocole

Détermination des variables du produit sous des conditions

constantes du procédé

Préparation des documents de transfert du procédé

Finalisation des spécifications du produit

42

équipements spécifiques à utiliser et les contrôles en cours de fabrication à effectuer. La

complexité d’un organigramme sera dépendante de la particularité du produit et du procédé.

L’organigramme fournit une base objective sur laquelle il est possible de développer une liste

détaillée de variables et réponses.

L’organigramme fournit une base objective qui permet de poser les variables à contrôler et

des caractéristiques des produits pouvant être mesuré, une fois les variables et caractéristiques

identifiées, il est utile de résumer leurs relations sous un format de matrice d’influence.

43

Figure 7 : Exemple de procédé de fabrication d’un comprimé pelliculé [20]

• La matrice d’influence

En fonction des connaissances disponibles, chaque variable du procédé est évaluée pour son

effet potentiel sur chaque caractéristique du produit, il est utile de résumer leurs relations dans

un format d’influence matricielle.

44

La force de la relation entre les Variables et les réponses peut être indiquée par des notations

appropriées, telles que fort (+++), modéré (++), faible (+) et nul (0) (N/A : Non Applicable).

Enfin la matrice d’influence permet d’identifier avec certitude les variables susceptibles

d’influencer sur la qualité finale du produit, Ces variables seront inclues dans les essais et

étudiées durant la suite de la phase de développement et d’augmentation d’échelle.

En général, les lots produits lors de la phase de développement sont de très petite taille : 100 à

1000 fois inférieurs aux lots de production.

Durant le développement d’un médicament, il ne faut pas oublier la finalité de la démarche

qui est la production de ce produit sur un site industriel. Autrement dit, l’aspect pratique et la

réalité du milieu industriel doivent être gardés à l’esprit pour pouvoir facilement transférer le

procédé sur le site de fabrication final.

Tableau 3 : Exemple de matrice d’influence simplifiée [19]

3.2.2 La phase d’Augmentation d’échelle : La phase de scale up correspond au processus d’augmentation de la taille de lot. En effet, il

est généralement essentiel de réaliser des lots de taille croissante afin de transférer les

résultats de l’échelle du laboratoire (phase de développement) à l’échelle industrielle dans les

meilleures conditions. Pour cela, une étape faisant intervenir des lots pilotes va être mise en

45

œuvre, à une échelle intermédiaire. Elle a pour but de réaliser une investigation plus

approfondie du produit et du procédé, fournissant ainsi des informations prédictives sur le

comportement du produit et du procédé à l’échelle de la production.

La production de ces lots pilotes peut être considérée comme un « cran de sécurité » dans la

réalisation du projet car elle fournit les informations permettant de prendre une décision sur la

faisabilité du projet, à l’échelle de la production, sans perte de qualité. Dans le cas d’un avis

favorable, la conception et la mise en place des installations adéquates, ou bien, la

modification des installations déjà présentes pourront être réalisées, ce qui ne serait pas

possible, uniquement à partir des données de développement à l’échelle du laboratoire. En cas

d’avis défavorable, cela évitera d’engager d’importantes sommes d’argent sur des essais

réalisés, au stade de la production, sur des lots de taille plus importante. De plus, ces lots vont

pouvoir être utilisés dans le cadre des études cliniques et permettront de fournir des

échantillons pour le marketing.

Concernant la taille des lots pilotes, elle doit représenter au moins 10 % de la taille du lot de

production.

La réalisation de ces lots pilotes va donc permettre de constituer le lien entre la phase de

développement et la production industrielle, grâce à l’optimisation du procédé de fabrication.

La finalité de cette phase est de fournir aux autorités un schéma de validation du procédé

(exigence réglementaire) comportant les éléments suivants :

- Une description du procédé, avec les étapes critiques, ou les paramètres

critiques, devant être suivis lors de la validation

- Les spécifications du produit fini (tests à libération)

- Les IPC avec leur critère d’acceptation

- Les tests additionnels prévus

- Le plan de prélèvement (où, quand et comment réaliser les prélèvements)

- Le détail des méthodes analytiques

- La description des méthodes d’enregistrement et d’évaluation des résultats

- Un délai indicatif pour la réalisation de la validation.

46

3.2.3 La phase de validation :

La phase de validation rassemble tous les éléments pré établis (paramètres, contrôles,..) et les

appliques en rajoutant les équipements prévus afin de réaliser les lots à l’échelle finale qui

sont en nombre de trois et de taille équivalente aux futurs lots commerciaux.

Cette phase peut se dérouler en plusieurs étapes décrites brièvement ci-dessous :

1) Etablissement de l’analyse de criticité des paramètres de contrôles des paramètres de

procédé et des IPC :

Comme tous les paramètres n’ont pas la même influence sur le procédé, et qu’il n’est pas

possible de les suivre et de les contrôler tous lors de la validation et de la production de

routine, une analyse de criticité est réalisée afin de les classer selon leur importance. Pour

cela, deux aspects de l’analyse de criticité doivent être abordés :

L’analyse de criticité liée aux procédés, correspondant aux risques connus par expérience

sur les procédés et/ou équipements du site (liés par exemple à la taille de l’équipement) ;

L’analyse de criticité liée au produit. Les principales informations sont issues du rapport de

développement. Elles concernent, par exemple, les caractéristiques physicochimiques (produit

hygroscopique, sensible à la lumière, point de fusion, etc.) qui sont responsables de, ou qui

démontrent, une modification des propriétés des matières premières ou du produit fini.

L’analyse de criticité aboutit à définir des niveaux de criticité pour chaque paramètre du

procédé et les IPC à mettre en place.

2) Définition du plan de validation du procédé et des critères d’acceptation, en y

intégrant les paramètres issus de l’analyse de criticité.

3) Définition et justification des plans d’échantillonnage qui seront appliqués dans le

protocole de validation correspondant, selon les modes opératoires en vigueur.

Les plans d’échantillonnage vont inclure les fréquences, le nombre et les différents points de

prélèvements (ex : haut, bas, milieu du contenant, chaque chambre de compression, etc.) à

effectuer. La détermination de ces différents éléments va être basée sur les propriétés du

produit et les points critiques des équipements. Pour plus de clarté, la localisation des

47

différents points de prélèvements peut être indiquée sous la forme d’un schéma pour chacun

des équipements.

En ce qui concerne le nombre d’échantillons à prélever, il doit pouvoir fournir l’assurance

statistique de la qualité du produit, au sein d’un lot et entre les lots. La méthode de

prélèvement devra être décrite ainsi que le matériel à utiliser, le type de contenant,

l’étiquetage, etc.

Des précautions particulières peuvent également être indiquées concernant la sécurité, les

conditions de stockage, etc.

La réalisation et l’analyse de ces échantillons visent à démontrer que le procédé est sous

contrôle à toutes les étapes du procédé.

4) Définition des différents types de traitement des données recueillies lors de la

validation.

Le choix du type de traitement de données se fera en fonction de l’élément étudié : paramètre

procédé, IPC, ou attributs qualité produit. Différents types de traitements peuvent être mis en

œuvre, tels que la réalisation de graphiques 6 sigma, l’étude de capabilité, le calcul de la

moyenne, le relevé des valeurs minimales et/ou maximales, etc.

5) Rédaction du protocole de validation, réalisation des lots de validation et rédaction du

rapport de validation.

Tout d’abord, en se basant sur le dossier de développement et l’analyse de criticité réalisée,

un protocole de validation est rédigé. Une fois ce protocole vérifié et approuvé par le service

qualité, les lots de validation vont pouvoir être réalisés en respectant le protocole décrivant les

différentes étapes de fabrication du produit.

Durant la validation, des tests et des contrôles supplémentaires vont être mis en place, afin

d’obtenir des informations supplémentaires sur le produit et le déroulement du procédé. Tous

ces tests additionnels seront décrits dans le protocole.

Les lots de validation devront être produits selon des conditions normales de fabrication, par

des personnes ayant l’habitude d'exécuter chaque étape de chaque opération unitaire du

procédé. Ces conditions normales de fonctionnement font référence aux équipements, aux

48

utilités (par exemple : traitement de l'air et de purification de l'eau), au personnel, à

l'environnement et aux procédures de fabrication.

Suite à la production des différents lots de validation, un rapport de validation est rédigé, afin

de statuer sur le bon déroulement du procédé, sa reproductibilité, et la conformité du produit.

Il va permettre de compiler toutes les données recueillies au cours de la validation.

L’approbation du rapport de validation est la condition sine qua non pour commencer à

produire les premiers lots commerciaux. Elle ne sera donnée que dans le cas où tous les lots

consécutifs de validation sont conformes aux spécifications préalablement établies.

Pour les nouveaux produits, si les résultats obtenus lors des lots de validation ne

correspondent pas à ce qui est attendu dans le schéma de validation, l’industriel doit en

informer les autorités réglementaires. Des actions correctives pourront être prises et mises en

place, seulement après accord des autorités.

3.2.4 La phase de production :

Tout au long de la phase de production commerciale du produit, un système permettant de

suivre et de contrôler le comportement du procédé et la qualité du produit doit être mis en

place. Pour cela, des Revues Qualité Produit (RQP), encore appelées PQR (Product Quality

Review) ou APR (Annual Product Review), vont être rédigées. Ce document a pour objectif de

vérifier la répétabilité du procédé, d’évaluer ses tendances, de mettre en évidence la nécessité

de modifier certains éléments tels que les spécifications ou les contrôles, de revalider le

procédé, et de favoriser la mise en place d’améliorations.

Selon les BPF, une RQP se compose au minimum de la revue des éléments suivants :

� Les matières premières et les articles de conditionnement utilisés pour le produit, en

particulier ceux provenant de nouvelles sources d’approvisionnement ;

� Les contrôles en cours de fabrication les plus critiques et les résultats de contrôle des

produits finis ;

� Tous les lots non conformes aux spécifications établies, ainsi que les investigations

correspondantes ;

� Toutes les déviations significatives et les non-conformités, les investigations

correspondantes et l’efficacité des actions correctives et préventives prises ;

49

� Tous les changements intervenus sur les procédés ou sur les méthodes d’analyse ;

� Les variations d’autorisation de mise sur le marché déposées, octroyées ou refusées y

compris celles de dossiers pour les pays tiers (exportation seulement) ;

� Les résultats du programme de suivi de stabilité et de toute dérive de tendance ;

� Tous les retours, les réclamations et les rappels liés à des problèmes de qualité des

produits ainsi que les investigations correspondantes ;

� La pertinence de toute autre mesure corrective antérieure relative au procédé de

fabrication ou aux équipements ;

� Les engagements pris après mise sur le marché, dans le cas de nouvelles autorisations

de mise sur le marché et de variations ;

� Le statut de qualification des principaux équipements et utilités tels que les systèmes

de traitement d’air, de production et de distribution d’eau ou de gaz comprimés,

etc… ;

� Les contrats et/ou cahiers des charges techniques afin de s’assurer qu’ils sont à jour.

Tous ces éléments sont des indicateurs de la qualité, de l’efficacité et de l’innocuité du

produit. Ils seront analysés, commentés et expliqués afin d’identifier les mesures correctives

et/ou préventives à mettre en place.

Les RQP doivent normalement être rédigées chaque année, pour chaque produit, et tenir

compte des revues précédentes. Tous les lots doivent être pris en compte, y compris les lots

rejetés ou détruits. Si le nombre de lots produits dans l’année est trop faible, induisant un

manque de données, il est possible de réaliser une RQP sur une durée de plus d’un an.

Cependant, cela n’est pas autorisé réglementairement dans tous les pays.

En conclusion, la revue qualité produit est une opération importante d’un point de vue

réglementaire, mais également, d’un point de vue qualité et amélioration puisqu’elle permet:

1- d’évaluer la maîtrise des procédés (robustesse, capabilité) en mettant en évidence les

tendances et les dérives

2- d’identifier les axes d’amélioration et les actions correctives et préventives à mettre

en œuvre, en ce qui concerne le produit, le procédé, la formulation, les méthodes

analytiques, etc..

3- de s’assurer de la maîtrise des changements.

50

3.3 L’approche de vérification en continue des procédés :

« Continuons process verification » ou couramment appelée la vérification en continue des

procédés, constitue la nouvelle approche de validation des procédés de fabrication intégrant le

concept de lifecycle. Ainsi que la validation est devenue indispensable depuis la phase du

développement et jusqu'à la production commerciale.

Cette nouvelle approche a vu le jour avec les différents textes r réglementaires émanant

comme vu précédemment tels que la : « process validation : general principles and practices

de la FDA », la « guideline on process validation de l’EMA » ou encore l’ICH Q8.

Figure 8 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une approche de Vérification en Continu du Procédé[18]

3.3.1 Conception du procédé ( process design)

Cette phase englobe les activités relatives au développement et au scale up, elle est appliquée

lors du développement de nouveaux produits ou quand des changements importants sont

effectués sur des produits déjà existants, elle a pour but d’obtenir des connaissances

concernant le procédé et le produit ainsi qu’établir une stratégie de contrôle du procédé.

Afin d’obtenir les résultats escomptés l’ICH Q8 a décrit une nouvelle démarche de

développement nommé Quality by design elle se définit comme : « une approche

systématique au développement, basée sur la science et la gestion du risque qualité, qui

51

débute par des objectifs prédéterminés et souligne la compréhension du produit, du procédé

de fabrication et du processus de contrôle »

Un développement de produit selon le QbD doit contenir au minimum la définition du Quality

Target Product Profile (QTPP), l’identification des critical quality attributes (CQA) et des

paramètres les influençant, ainsi que la stratégie de contrôle associée au procédé de

fabrication. En prenant en compte le cycle de vie d’un produit on peut alors déterminer

schématiquement les étapes d’un développement de produit pharmaceutique selon le QbD.

Figure 9 : Etapes du développement d’un produit pharmaceutique appliquant

le quality by design[23]

Chacune de ces étapes doit être abordée d’un point de vue de la gestion du risque qualité afin

de permettre l’augmentation des connaissances et une meilleure maitrise du produit et de son

procédé, sans générer une somme de travail disproportionnée. Cette gestion passe par

l’utilisation de méthodes qualité et statistiques plus ou moins complexes. L’ICH Q9 définit la

gestion du risque qualité comme « un processus systématique pour l’évaluation, le contrôle, la

communication et la revue des risques liés à la qualité d’un produit à travers le cycle de vie de

ce produit ». Puis un modèle schématique de ce concept est proposé.

52

Basé sur ce modèle de diagramme vertical et inspiré d’une présentation de Bruce Davis, je

propose le schéma suivant, intégrant les outils du quality by design appliqué à la gestion du

risque.

Figure 10 : Succession des différentes étapes de la démarche QbD[2]

3.3.1.1 « The quality target product profile » (QTPP):

• Le QTPP définit par l’ICH Q8 peut se traduire comme le « résumé prospectif des

caractéristiques qualités d’un produit (médicament) qui sera idéalement réalisé pour assurer la

qualité désirée, prenant en compte la sécurité (vis à vis du patient) et l’efficacité du produit ».

• Lors d’un projet de développement de médicament CHC ou générique, le QTPP est le

premier élément mis en place. Il est la base de conception du produit : sa « carte d’identité »

qualitative et quantitative. Le QTPP renseigne, par exemple, sur la forme pharmaceutique, le

mode d’administration, le dosage, le type de conditionnement… Il est semblable à l’actuel

cahier des charges. Ce document, qui peut être réalisé sous la forme d’un tableau, est

complété (renseigné de manière plus précise) au fur et à mesure du développement. Basé sur

le QTPP ainsi que sur des connaissances préalablement acquises, une ou plusieurs formules et

procédés de fabrication sont proposés.

53

3.3.1.2 « The critical quality attributtes » :

Les CQA sont définis comme une « propriété physique, chimique, biologique ou

microbiologique, ou caractéristique qui devrait être dans une limite appropriée, une gamme,

ou une distribution pour assurer la qualité désirée du produit » (traduit de l’ICH Q8).

Les « critical quality attributtes » sont associés à une propriété relative à la qualité du produit

fini lui-même ou à celle d’intermédiaire(s) de fabrication. Leur liste est établie précocement et

se base dans un premier temps sur la littérature et les connaissances déjà acquises par la

fabrication de produits similaires.

Exemple de CQA :

Pour une forme orale solide telle qu’un comprimé, les CQA sont typiquement l’uniformité de

teneur, la dissolution, la friabilité… Si le procédé de fabrication établi requiert une forme

granulée intermédiaire, la liste de CQA inclura, par exemple, la distribution

granulométrique.

Les CQA doivent être classés en fonction de leur criticité vis-à-vis de la qualité du produit et

de son impact sur la sécurité du patient. Une solution, afin d’évaluer et prioriser la criticité

de ces CQA, est de mettre en place une échelle d’évaluation de risque, basée sur la sévérité

ou l’incertitude de leur impact sur l’efficacité, la sécurité et la qualité du produit.

Les critical quality attributes, facteurs premiers de l’assurance de la qualité du produit, sont

sous l’influence de variables spécifiques qui sont les material attributes et les process

parameters. L’identification de ces paramètres et l’établissement de la relation fonctionnelle

entre eux et les CQA est primordiale

.

3.3.1.3 “The material attributes” (ma) et “The process

parameters” (pp)

• Les material attributes sont les caractéristiques liées aux matières utilisées pour la fabrication

du produit en développement et les process parameters sont les caractéristiques associées au

procédé de fabrication développé.

• Les MA et les PP sont les facteurs influençant les critical quality attributes. Leur liste est

établie précocement en fonction des CQA déterminés. Selon leur degré d’influence ils

54

peuvent être qualifiés de facteurs critiques : on les nomme alors critical material attributes

(CMA) et critical process parameters (CPP).

• Exemples de MA et PP Lors de la fabrication d’un comprimé les MA associés sont, par

exemple, la taille des particules du principe actif, la pureté des excipients ou encore la matière

du conditionnement primaire (pouvant influencer la stabilité du produit). Si le procédé

comprend une étape de granulation humide, alors le temps de granulation ou la vitesse de

rotation du granulateur sont identifiés comme des PP.

• La détermination primaire de ces paramètres doit être la plus exhaustive possible et sera

complétée au cours du développement par l’apport de nouvelles connaissances. L’outil qualité

le plus approprié est le diagramme d’Ishikawa.

55

Tableau 4 : présentant les différents variables de contrôle et attributs qualité pendant

une opération de dragéification

56

• Le diagramme d’Ishikawa :

Le diagramme d’Ishikawa ou diagramme en arêtes de poisson est généralement issu d’un

brainstorming et a pour objectif de recueillir les causes aboutissant à des effets de manière

méthodique. Dans le cas qui nous intéresse, les effets sont représentés par les CQA et les

causes par les MA et PP. Chaque embranchement du diagramme représente un ensemble de

paramètres organisés et liés à une même action .Ainsi, les PP sont répartis selon les étapes du

processus de fabrication (ex : mélange, granulation, séchage…)

Figure 11 : Exemple de diagramme d’ishikawa ou diagramme des 5M[11]

• Evolution vers un système 6M 7M :

Le diagramme causes-effets au départ limité à 5M peut être étendu à un diagramme

des 7 M pour permettre une visualisation plus nette des causes de problèmes qu’il

convient de traiter prioritairement.

Tableau 5 : détaillant les 7 M dans un diagramme d’ishikawa[11]

57

Figure 12 : Diagramme des 7 M [11]

Figure 13: Diagramme schématique des étapes d’un procédé et variables respectives

pour la fabrication de comprimés pelliculés puis dragéifiés[19]

58

3.3.1.4 Relation entre les « material attributes », « process

parameters » et les « critical quality attributes » :

Certains paramètres (MA et PP) influencent les CQA et par conséquent la qualité désirée du

produit. Le niveau d’influence doit être qualifié selon la criticité engendrée. Il existe une

échelle de risque à trois niveaux :

- Risque faible : la variation des paramètres n’influence pas le CQA,

- Paramètre clé: la variation des paramètres influence le CQA de façon non

significative,

- Risque critique: la variation des paramètres influence significativement le

CQA.

Les essais à prévoir afin d’évaluer ce risque et leurs résultats sont consignés dans une matrice

d’évaluation de risque : la criticité des MA et PP par rapport à leur influence sur le(s) CQA

est représentée par une couleur (vert, jaune et rouge pour les risques faibles, les paramètres

clés et les risques élevés).

Matrices d’évaluation de risque Les matrices sont des tableaux doubles entrées.

Tableau 6 : Matrice d’évaluation de risque

Trois types de matrices sont distingués au cours du développement : la matrice initiale, les

matrices revues et la matrice finale.

59

• La matrice initiale est établie à partir des connaissances préalables et a pour objectif de

prioriser les essais à effectuer. Tous les paramètres sont classés selon un schéma binaire :

risque faible ou risque potentiel (y compris le risque inconnu)

Figure 14 : Schéma de décision du niveau de risque qualité pour une matrice initiale

d’évaluation de risque [21]

Lorsque la matrice est achevée, les premiers essais de formulation, basés sur les risques

potentiels et inconnus, sont réalisés et les résultats permettent d’établir les matrices revues

d’évaluation de risque. Les paramètres (MA et PP) de niveau de risque élevé (couleur rouge)

de la première analyse deviennent des risque faibles, critiques ou des paramètres clés de la

qualité du produit.

60

Figure 15 : Schéma de prise de décision du niveau de risque qualité pour une matrice

revue d’évaluation de risque [21]

• Les matrices revues d’évaluation de risque évoluent périodiquement au cours du

développement et servent à réévaluer le niveau de risque attribué aux paramètres et à

déterminer les études complémentaires à réaliser.

• Les résultats de chaque essai sont classés suivant l’échelle de risque en place, c'est-à-dire en

fonction de la fourchette de variation du paramètre et de son niveau d’influence sur le CQA,

mais également selon la capacité à contrôler le paramètre.

L’ensemble des matrices revues sert à l’établissement du design space, de la stratégie de

contrôle et de la matrice finale d’évaluation de risque qualité. 0

• La matrice finale est l’ultime matrice d’évaluation de risque établie après la transposition

industrielle. Elle définit les critical material attributes et les critical process parameters. Elle

évalue également la réduction potentielle du niveau de risque des paramètres clés et critiques

de la dernière matrice revue en fonction de la stratégie de contrôle mise en place.

61

3.3.1.5 Le design space : Le design space est un élément important du quality by design. Il est la représentation de la «

combinaison multidimensionnelle et de l’interaction des variables d’entrées (par exemple des

attributs matière) et des paramètres de procédé qui ont démontré être des facteurs pertinents

de l’assurance qualité » (traduit de l’ICH Q8). Le DS est un espace représentant la haute

compréhension des influences des attributs (MA et PP), et notamment des attributs critiques

(CMA et CPP), entre eux et sur les CQA. Il est inclus dans l’espace de connaissance (domaine

global expérimenté) et comprend l’espace de contrôle (domaine dans lequel le processus

commercial sera exécuté et contrôlé).

Figure 16 : Interaction entre l’espace de connaissance, le design space,et l’espace de

contrôle [6]

62

Les DS sont élaborées grâce aux résultats d’expériences. Leurs limites acceptées lors du

projet de développement sont les proven acceptable range (PAR) : limite de l’espace dans

lequel la qualité désirée du produit est assurée. Les PAR incluent les normal operating range

(NOR) qui sont les limites de l’espace de contrôle lors d’une production commerciale. L’ICH

Q8 propose des exemples de construction de design space pour une meilleure compréhension

de leur réalisation.

Figure 17 :Graphique représentant le pourcentage de dissolution (CQA) en fonction de

deux paramètres d’une opération de granulation[21]

Figure 18 : Représentation du Design Space en fonction des deux paramètres permettant

une dissolution satisfaisante, selon une relation linéaire. [21]

3.3.1.6 Stratégie de contrôle :

La stratégie de contrôle est définie dans la recommandation ICH Q10 comme « un ensemble planifié

de contrôles, obtenu par la compréhension du produit et de son procédé de fabrication, qui assure la

63

performance du procédé et la qualité du produit ». Cette stratégie décrit les mesures à prendre pour le

contrôle des matières, du produit fini et de ses intermédiaires de fabrication, des équipements mais

aussi des utilités telles que les systèmes informatiques. Le but étant d’assurer que les critères

d’acceptation des CQA sont toujours atteints. L’utilisation d’une approche de développement

pharmaceutique selon le quality by design aboutit à une compréhension des variations impactant la

qualité finale du produit. Ces nouvelles connaissances, dont certaines sont explicitées dans les design

space, donnent l’opportunité d’établir des contrôles ciblés pendant le procédé et de réduire les

contrôles.

Niveaux de contrôle

Figure 19 : niveaux de contrôle [39]

Nécessité de la stratégie de contrôle :

La stratégie de contrôle doit prendre en compte toutes les opérations de la production du

produit, notamment celles impliquant des paramètres critiques (CMA et CPP), afin de

diminuer les variations de qualité du produit. Ainsi certains contrôles se basent sur les

données des design space et/ou utilisent des outils PAT (Process Analytical Technology)

Niveau 1 : sans stratégie de contrôle

- contrôles en fin de production

excessive

- paramètres (MA et PP) fixes

Niveau 2 : stratégie de contrôle

- réduction des contrôles en fin

de production

- variation des paramètres (MA et PP)

=

design space

Niveau 3 : contrôle de la qualité

- contrôles en cours de

production accrus,

peu de contrôles en fin de production

- - flexibilité du procédé de

production

64

Figure 20 : Stratégie de contrôle, design space et PAT[21]

3.3.1.6 Les outils pat : Le PAT est « un système permettant de définir, d'analyser et de contrôler le procédé de

fabrication par la mesure en temps réel des paramètres de qualité et de performance critiques

des matières premières, des matériaux et des procédés en vue de garantir la qualité du produit

fini » . Il est important de noter que le terme analytical dans process analytical technology

inclut de façon générale les analyses chimiques, physiques, microbiologiques, mathématiques

et les analyses de risque. Le système PAT a pour objectif de permettre aux industriels de :

- Réduire le temps du cycle de production, par l’utilisation de système de contrôle et de

mesure « en ligne » ;

- Prévenir les rebuts et les retraitements ;

- Favoriser la libération en temps réel ;

- Augmenter l’automatisation pour améliorer la sécurité des opérateurs et réduire les

erreurs humaines ;

- Perfectionner l’utilisation des énergies et matériels et augmenter les capacités,

65

- Faciliter les procédés continus pour améliorer l’efficacité et la gestion des variabilités.

Les outils du système PAT sont regroupés en quatre catégories :

1. les outils de conception, d’acquisition de données et d’analyse : Ils représentent les

éléments permettant un gain de connaissance scientifique, notamment par l’étude

des relations multifactorielles des attributs qualité. Ainsi les méthodes de

simulations de procédés ou les méthodes d’analyses statistiques telles que les plans

d’expériences font partie de cette catégorie d’outil PAT.

2. Les outils de contrôle de production : Ce sont les outils de mesure et de contrôle des

paramètres critiques à la qualité. Par exemple le monitorage d’un paramètre et son

contrôle afin de vérifier qu’il se trouve dans des valeurs acceptables (ex : design

space). Il est aisé de comprendre, par ces deux catégories d’outils PAT,

l’implication de ce système dans la méthodologie du quality by design.

3. les détecteurs ou analyseurs : Ce sont les appareillages de mesures des valeurs

qualité à contrôler : mesures environnementales (température, pression), chimique,

physique... Ces détecteurs, dont la plupart permettent l’exploitation des résultats en

temps réel, sont disposés at-line, on-line ou in-line4.

4. l’amélioration continue et la gestion des connaissances Toutes les données

recueillies durant le cycle de vie du produit constituent une base de connaissances

scientifiques utilisable pour l’amélioration du procédé et la communication avec les

agences réglementaires. Ces connaissances doivent être correctement gérées pour

une exploitation optimale. Traditionnellement, ces données sont dans des rapports

écrits (rapport papier), mais il est préférable d’opter pour un système informatisé de

gestion de données. La mise en œuvre du quality by design dans sa globalité permet

aux entreprises d’accroitre leurs connaissances scientifiques et de réaliser de

nombreux gains, aussi bien financiers que réglementaires.

66

3.3.2 Qualification du procédé :

La process qualification correspond à l’étape de validation dans l’approche classique, cette

étape qui évalue le process design pour vérifier si le procédé sera capable de produire de

manière reproductible un produit de qualité requise, pour cela un protocole de validation sera

rédigé puis vérifié et approuvé par la qualité.

Enfin les résultats obtenus seront analysés dans le rapport de validation qui devra être

approuvé avant la production des lots commerciaux.

Il existe cependant des différences et modification par rapport à la phase de validation de la

méthode approche traditionnelle comme l’intégration de la qualification des équipements,

ensuite le nombre de lots considérés auparavant de 3 n’est plus considéré comme tel, mais

dans la plupart des cas le nombre de lots est devenu plus élevé d’échantillonnage et va

dépendre de différents éléments tels que le volume de la production la complexité du procédé

et des variabilités et d’incertitudes …

3.3.3 Vérification continue du procédé (continued process verification)

La vérification en continue de procédé consiste à effectuer un suivi suite à la phase de process

qualification afin d’accroitre le niveau dans le procédé et de vérifier qu’il existe dans un état

de contrôle durant la production de routine.

Pour cela un programme de suivi doit être mis en place pour évaluer la capabilité du procédé

et continuer à analyser l’impact des variations sur le procédé, les matières les équipements et

tous les autres éléments entrants participant ainsi à l’augmentation et la connaissance du

procédé:

Sélection des paramètres et des attributs à suivre :

La FDA recommande de continuer de surveiller les paramètres et les attributs et de réaliser

l’échantillonnage comme ce qui a été établi pour la phase de qualification. Cependant certains

d’entre eux peuvent être ajoutés ou supprimés en fonction de l’augmentation de la

connaissance concernant le procédé.

67

Analyse de données recueillies :

Un système de collecte ,d’analyse et de stockage des données obtenues durant la phase de

production de routine, et différents outils statistiques peuvent être utilisés afin d’analyser les

données intra-lot et inter-lot, et de vérifier que le procédé reste sous contrôle on va utiliser

dans la plupart du temps :

-les représentations graphiques simples :

Figure 21 : Le graphique 6 sigma[6]

68

Figure 22 : Boites à moustaches [6]

3.3.3.1 les cartes de contrôle :

Pour suivre l’évolution du procédé, des prélèvements réguliers d’échantillons sont effectués

tout au long de la production conduisant à la construction de cartes de contrôle. Ces cartes

sont des représentations graphiques, images de la production, obtenues à partir des données

relevées sur les échantillons comme nous le montre la figure suivante.

69

Figure 23 : Exemple de carte de contrôle[33]

Les cartes de contrôle permettent de :

- Visualiser la variabilité du procédé ;

- Distinguer les causes spéciales de variation des causes communes ;

- Affirmer que le procédé est ou n’est pas sous contrôle ;

- Prévoir la performance du procédé lorsqu’il est sous contrôle ;

- Etablir des indices d’amélioration du procédé, en calculant la capabilité du procédé.

Les cartes de contrôle, d’utilisation simple et efficace, peuvent facilement être mises entre les

mains des opérateurs. Par conséquence, l’information sur les actions à décider est immédiate.

L’interprétation des cartes de contrôle n’est pas équivoque, le langage entre équipe, services

de l’entreprise et clients devient commun : les a priori et les débats d’idées font place aux

faits, la performance d’un procédé devient chiffrée et visualisée. Son amélioration devient

aisée.

L’objectif des cartes de contrôle est de suivre les résultats du procédé, en faisant ressortir les

dérives en position et les dérives en dispersion.

La production peut être suivie au moyen de différentes cartes de contrôle qui sont détaillées

dans les pages suivantes.

70

• Carte Shewhart :

La carte Shewhart, de construction assez aisée, permet de cerner très rapidement les dérives

brutales spécifiques aux processus discontinus.

Les fabrications continues, plus sujettes à des dérives lentes, nécessiteront l’exploitation des

résultats à l’aide d’autres cartes.

Les sites de production pharmaceutique travaillent généralement par « lot », processus

discontinus, et l’utilisation des cartes type Shewhart est amplement suffisante pour

l’interprétation des données.

Deux types de paramètres peuvent faire l’objet d’un suivi par carte de contrôle. Il s’agit des

paramètres quantitatifs, qui peuvent prendre une infinité de valeurs, et des paramètres

qualitatifs qui sont définis par des attributs.

Concernant les paramètres quantitatifs, le suivi de la position du paramètre étudié, par rapport

à la valeur cible, est réalisé à l’aide de la carte de contrôle du suivi, soit de la moyenne, soit de

celle de la médiane en fonction des outils mathématiques à disposition.

Pour le suivi de la dispersion du paramètre étudié, il s’agit d’utiliser la carte de suivi de

l’écart type ou de l’étendue.

Les cartes du suivi de la position :

Figure 24 : Carte de position : suivi de la moyenne[33]

Légende : LSC : Limite supérieure de contrôle LSS : Limite supérieure de surveillance LIS : Limite inférieure de surveillance LIC : Limite inférieure de contrôle

71

Le suivi de la position du paramètre étudié peut se faire par l’analyse de la moyenne ou de la

médiane.

Pour chaque échantillon prélevé, la moyenne ou la médiane est calculée, puis placée sur le

graphique. A mesure que l’on prélève les échantillons, la carte va se remplir et donner une

image rendant compte de la position du paramètre.

La carte de suivi de la médiane est la plus facile d’utilisation du fait de l’absence de calcul

pour déterminer sa valeur. Cependant, cette carte ne permet pas d’obtenir une finesse

d’analyse aussi précise que celle du suivi de la moyenne. Son efficacité à détecter les dérives

de position du procédé est moins performante. Mais compte tenu de la facilité de mise en

œuvre de cette carte, il est conseillé de l’utiliser au détriment de la carte de contrôle des

moyennes dans le cas d’un suivi manuel.

Ces cartes de suivi de la moyenne ou de la médiane détectent les dérives de position du

procédé. Un réglage de la machine suffit pour ramener le procédé centré sur la cible.

Les cartes de suivi de la dispersion :

Figure 25 : Carte de dispersion : suivi de l’écart type[33]

Le fonctionnement et l’interprétation de la carte écart type sont comparables à ceux de la carte

des étendues. Sur la carte, on porte l’écart type σ de l’échantillon, au lieu de porter l’étendue.

72

Ainsi, les cartes des écarts types ou celles des étendues reflètent la dispersion du procédé. Si

le graphe obtenu s’écarte de l’axe, il est impératif d’arrêter le procédé, car il risque fortement

de générer des rebuts.

L’utilisation de la carte de suivi des écarts types ne se justifie que dans le cas de cartes de

contrôle automatisées. Le calcul de l’écart type rend moins facile son application dans le cas

de cartes manuelles. La carte des écarts types rend mieux compte de la dispersion du procédé

que celles de l’étendue. Cet avantage est d’autant plus important que la taille des échantillons

est grande. En effet, le calcul de l’étendue ne tient compte que des deux valeurs extrêmes de

l’échantillon, alors que le calcul de l’écart type intègre toutes les valeurs.

Les cartes de contrôle par attribut :

L’attribut est une caractéristique discrète qu’on peut qualifier, quantifier, mais non mesurer,

par exemple : conforme/non-conforme, bon/mauvais… La variabilité des résultats est chiffrée

par la proportion « p » d’unités non-conformes ou le nombre de non conformités par lot

produit.

Carte EWMA :

EWMA correspond aux initiales de Exponentially Weighted Moving Average qui peut se

traduire par moyenne mobile à pondération exponentielle. La carte EWMA permet de suivre

l’évolution d’un paramètre d’un process au cours du temps en tenant compte des résultats

précédents.

Sur la carte EWMA, la valeur réelle du paramètre suivi n’est plus représentée, elle est

remplacée par un indicateur Mi déterminé par la formule suivante :

Mi = λ . X

i + (1- λ) . M

i-1

Où :

Xi correspond à la valeur du paramètre suivi

Mi est l’indicateur suivi sur la carte EWMA et sera reporté en ordonnée sur le graphique

Mi-1

est la valeur de l’indicateur du prélèvement précédent

73

λ est un coefficient de pondération. Il estime le « poids » accordé aux résultats antérieurs. Il

est généralement compris entre 0,25 et 0,75.

Le graphique obtenu ressemble à celui obtenu pour une carte de Shewhart à la différence que

les pics sont amortis par le coefficient de pondération λ. La présence d’une cause spéciale est

détectée lorsque Mi franchit une limite supérieure ou inférieure de contrôle.

Cette carte est particulièrement adaptée aux applications suivantes :

- détection de faibles écarts par rapport à la cible,

- suivi de valeurs individuelles.

L’utilisation de cette carte est plus fréquente pour les processus continus. En effet elle est plus

efficace pour déceler les faibles dérives grâce au coefficient de pondération. Les processus

discontinus, plus sujets aux dérives brutales ne nécessitent pas l’exploitation approfondie de

ce type de carte.

Carte CUSUM :

CUSUM provient également de l’anglais Cumulative SUMs que l’on peut traduire par

sommes cumulées. L’utilisation de la carte CUSUM, comme celle de la carte EWMA, est plus

adaptée à la recherche de faibles dérives survenant essentiellement dans les processus

continus.

La carte CUSUM est encore plus performante que la carte EWMA mais sa mise en œuvre et

son interprétation sont plus complexes. Son utilisation est réservée aux cas délicats de

recherche de faibles dérives.

Le principe de la carte CUSUM est de tenir compte des dérives antérieures, mêmes minimes,

du processus. Cela consiste à calculer les cumuls algébriques d’écarts entre des valeurs

d’échantillons et une référence.

A partir des moyennes de n résultats individuels successifs, deux indicateurs, SHi et SL

i, sont

déterminés :

SHi = écart maximum de O à SH

i-1 + (zi-k)

SLi = écart maximum de O à SL

i-1 + (-zi-k)

Avec zi, variable associée à la moyenne

74

zi = (moyenne de i – moyenne cible)/ écart type de la moyenne

Le paramètre k est une pénalité imposée de façon à restreindre le nombre de fausses alertes.

Cette constante est fonction de l’importance de l’écart que l’on souhaite détecter. Plus k est

petit, plus on décèle de faibles dérives mais plus on augmente le risque de fausses alertes.

Deux tracés sont suivis simultanément sur la carte, celui des SHi et celui des SLi. SHi sert à

détecter un décalage du côté positif et SLi sert à détecter un décalage du côté négatif. Ces

indicateurs sont toujours positifs, car c’est le maximum entre zéro et la valeur calculée qui est

relevé.

3.3.3.2 L’étude des capabilités :

L’étude de capabilité permet de vérifier si un procédé est apte à produire les performances

compatibles avec la qualité attendue. Pour un procédé, l’étude de capabilité compare

l’intervalle de tolérance à la dispersion, c'est-à-dire la performance demandée à la

performance réellement obtenue. Lors de l’étude d’un procédé, le terme capabilité désigne

son aptitude.

L’intervalle de tolérance est défini par la distance comprise entre les tolérances supérieure et

inférieure. Si les valeurs obtenues à partir des échantillons dépassent ces tolérances, les

échantillons sont alors considérés comme non-conformes, partant la production

correspondante. Cet intervalle théorique dans lequel le paramètre doit évoluer, est le plus

souvent déterminé par le service de développement lors de la mise au point galénique et des

études de faisabilité. Par exemple, l’intervalle de tolérance correspond aux normes figurant

dans le dossier d’AMM.

Pour le paramètre étudié, la dispersion du procédé est définie par le calcul de son écart type.

Dans le cas idéal, la distribution de ce paramètre suit une loi de Gauss centrée sur la valeur

moyenne. De plus, l’écart type de ce paramètre est correctement maîtrisé. La dispersion à «

six écarts types » (6σ) correspond à l’intervalle contenant 99,73 % des valeurs du paramètre

étudié. Autrement dit, la probabilité de trouver une valeur comprise entre plus ou moins trois

écarts types est de 0,9973, soit 99,73%.

75

Figure 26 : Dispersion à six écarts types[19]

Plus la dispersion du paramètre sera faible, plus l’écart type sera réduit et plus le risque de

dépasser les tolérances sera faible ou si l’on préfère, plus l’écart type sera réduit, plus la

production sera conforme.

Figure 27 : Capabilité de deux procédés au regard de l’intervalle de tolérance et de la

dispersion[19]

La figure met en évidence la différence entre un procédé non capable et un procédé capable:

- le premier procédé présente une dispersion supérieure aux tolérances. Il en résulte un

pourcentage certain de production non-conforme,

- le second procédé est caractérisé par une dispersion qui ne dépasse pas les limites de

l’intervalle de tolérance. Toute la production est conforme.

A partir de l’intervalle de tolérance et de la dispersion, deux types de capabilité sont étudiés

- la capabilité « potentielle »,

- la capabilité « réelle ».

76

La capabilité « potentielle » (Cp) :

La capabilité potentielle (Cp) compare l’intervalle de tolérance (IT) des spécifications à la

dispersion du procédé.

La formule permettant de calculer la capabilité est la suivante :

CP �Intervalle de tolérance

Dispersion�

��

6�

L’interprétation des études de capabilité est résumée dans le tableau ci-après.

IT Cp ≤ 0,67

0,67<Cp≤1,0

0

1,00<Cp≤1,3

3

1,33<Cp≤1,6

7

1,67<Cp≤2,0

0

Cp > 2,00

6σ

Très

mauvaise

Mauvaise

Très

moyenne

Moyenne

Bonne Très bonne

Un procédé est apte ou « capable », lorsque sa dispersion ne dépasse pas 75% de l'intervalle

de tolérance soit Cp supérieur à 1,33.

La capabilité « réelle » (Cpk) :

La capabilité réelle permet de mesurer le centrage du procédé par rapport à la valeur cible

attendue.

Pour caractériser la performance d'un procédé, le calcul de la capabilité potentielle n'est pas

suffisant. En effet, l’étude de la capabilité potentielle ne reflète pas la tendance centrale du

procédé, car deux procédés ayant une dispersion identique, peuvent se situer différemment au

sein de l’intervalle de tolérance.

77

Figure 28 : Capabilité de deux procédés au regard de leur centrage[19]

Le premier procédé est centré alors que le second est décentré, cependant leurs capabilités

potentielles sont comparables puisque leurs dispersions sont identiques. Dans ces deux cas, le

risque d’obtenir une production hors norme, c'est-à-dire en dehors des limites de tolérance, est

différent. C’est pourquoi, il est nécessaire de mettre en place un autre indicateur, la capabilité

réelle, notée Cpk, tenant compte du centrage du procédé.

�� !" #$%&" " ' (�$��" (� �()� �*%!+",

½ de la dispersion

Lorsque les indicateurs Cp et Cpk sont identiques, le procédé est parfaitement centré sur la

valeur cible

78

3.4 Comparaison entre « l’approche traditionnelle »

et « L’approche QbD » :

Tableau 7 : comparaison de « l’approche traditionnelle » et « l’approche QbD »

79

3.5 Conclusion :

L’approche CPV montre une réelle évolution dans la démarche de validation, prenant en

compte l’ensemble du cycle de vie du médicament, ainsi que dans cette nouvelle méthode de

développement, la définition d’un Design Space montre une réelle connaissance du produit et

du procédé que l’industriel peut démontrer aux autorités réglementaires. De ce fait, les

industriels vont bénéficier d’une flexibilité réglementaire plus importante qu’auparavant et En

ce qui concerne « l’après validation », la Continued Process Verification permet un suivi

plus approfondi du procédé et du produit sur les premiers lots de production. L’avantage d’un

tel suivi est l’augmentation de la connaissance concernant le procédé et le produit, ce qui va

faciliter l’amélioration continue du procédé et de la qualité du produit, Finalement l’approche

de Continuous Process Verification met en évidence des interactions beaucoup plus

importantes entre les différentes phases du cycle de vie du médicament, ce qui va faciliter la

réalisation de feedbacks en cas de changements importants, et ainsi permettre une

amélioration continue des connaissances du produit et du procédé.

80

Chapitre4 :APPLICATION DES SUIVIS ET EVALUATION DE PROCEDE

DE FABRICATION D’UNEFORME SECHE

4.1 INTRODUCTION :

Les formes médicamenteuses solides dominent le marché du médicament, environ 80 pour

cent des médicaments commercialisés sont préparés à l’état solide.

La pharmacopée européenne indique que « les comprimés sont des préparations solides

contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en

agglomérant par compression un volume constant de particules ou par un autre procédé de

fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la cryodessiccation. Les comprimés

sont destinés à la voie orale. Certains sont avalés ou croqués, d’autres sont dissous ou

désagrégés dans de l’eau avant administration, certains, enfin, doivent séjourner dans la

bouche pour y libérer la substance active ». On distingue ainsi plusieurs catégories de

comprimés destinés à la voie orale : les comprimés non enrobés, enrobés, effervescents,

solubles, dispersibles, orodispersibles, gastrorésistants, à libération modifiée et les

lyophilisats).

C’est une forme qui est largement industrialisée, actuellement on dispose de machines à

comprimés qui peuvent fabriquer plusieurs milliers de comprimés par heure. Si tout a été

validé, c’est une forme précise où on a le plus faible dosage possible (de l’ordre des µg pour

quelques substances actives) et, étant donné que le milieu est sec et condensé, elle se conserve

bien. Ainsi c’est la meilleure forme pour camoufler les goûts ou les odeurs désagréables. On

peut également protéger les principes actifs sensibles à la lumière.

Comme toutes les formes pharmaceutiques elle présente aussi quelques inconvénients, une

mise au point assez lente et difficile à contrôler on peut citer par exemple les comprimés qui

ne se débitent pas dans l’estomac qui peuvent même parfois le perforer.

Les matières premières composants le comprimé sont constituées d’un ou de plusieurs

principes actifs et excipients tels que : diluants, liants, désintégrants, agents d’écoulement,

lubrifiants, colorants ou encore aromatisants. Ces matières occupent une place prépondérante

81

dans les formulations pharmaceutiques et doivent présenter des caractéristiques parfaitement

maîtrisées et contrôlées afin de garantir la reproductibilité du médicament.

Ce chapitre vient mettre le point sur le développement du procédé, de la formule en décrivant

les différents étapes du procédé de fabrication d’une forme sèche , les contrôles suivis et

essais réalisés sur cette forme galénique et finalement un suivi et évaluation en détail de toutes

les étapes de fabrication.

4.2 Développement du produit

Les activités de développement du médicament, pour le principe actif, la formule et le

procédé constituent la base sur laquelle les données de validation ultérieures sont construites.

En général, les activités de développement d’un produit peuvent être subdivisées en 3 parties

majeures : le développement de la formule, le développement du procédé de fabrication et

enfin les activités de changement d’échelle.

4.2.1 Développement de la formule :

Le développement de formule fournit les informations de base sur le principe actif, les

excipients et l'impact des matières premières sur le produit. Généralement, ce développement

de formule doit fournir les informations suivantes :

- Caractéristiques des composants de la formule, incluant toutes les informations physiques ou

chimiques de base des principes actifs et des excipients

- Caractéristiques physico-chimiques exigées pour le produit, études de compatibilité principe

actif-excipients, effet de la formule sur la dissolution in vitro.

- Effet des variables de la formule sur la biodisponibilité du produit.

- Spécificité des méthodes analytiques.

- Attributs clés du produit et/ou spécifications.

- Formule optimale

- Développement de procédures de nettoyage et des méthodes analytiques.

Le développement de la formule ne devrait pas être considéré complet jusqu'à ce que tous ces

facteurs qui peuvent significativement influencer la formule aient été étudiés.

82

Cependant des changements mineurs ultérieurs peuvent être acceptables, à condition qu’ils

soient évalués et qu’ils montrent n’avoir aucun effet sur le produit.

Le principe actif

Le principe actif est la molécule qui, dans le médicament, possède un effet thérapeutique, des

propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales. Le principe

actif est utilisé en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques en

exerçant une action pharmaceutique, immunologique ou métabolique. Il est un des

composants essentiels du médicament. Une étude complète de ses propriétés chimiques et

physiques permet de prévoir les incompatibilités du principe actif avec les autres constituants

du médicament et son comportement dans les milieux biologiques. Elles incluent sa solubilité,

son taux de dissolution, la porosité de ses particules et son degré de cristallinité.

Les excipients :

Les excipients sont des matières premières destinées à entrer dans la composition des

préparations pharmaceutiques à un titre différent de celui des principes actifs. Ils

correspondent soit à une entité chimique définie, soit à un mélange plus ou moins complexe,

d’origine synthétique ou naturelle et doivent :

• faciliter l’administration des principes actifs et la présentation du principe actif au

niveau de l’organisme. La recherche pharmaceutique avançant, des progrès ont été

réalisés quant à la découverte des caractéristiques des excipients : fluidité,

compressibilité, pouvoir glissant, pouvoir anti adhérent…

• améliorer l’efficacité du principe actif et éventuellement permettre une libération

modifiée (flash ou retardée). L’utilisation de certains excipients aux caractères bien

définis permet ainsi de régler la vitesse de dissolution du principe actif.

4.2.2 DEVELOPPEMENT DU PROCEDE :

Les activités de développement de procédé commencent typiquement après le

83

Développement de la formule, mais ils peuvent aussi être élaborés simultanément.

Le programme de développement de procédé a pour objectif :

- développer un procédé qui respecte les bonnes pratiques de fabrication ;

- identifier les paramètres clés du procédé qui affectent les attributs du produit ;

- identifier les spécifications en cours de fabrication et les méthodes d’analyse ;

- identifier l'équipement qui peut être exigé ;

- utiliser des méthodes de vérification de nettoyages complètes.

Le développement de procédé peut être divisé dans plusieurs étapes : conception, mise en jeu

des paramètres critiques du procédé, caractérisation et vérification du procédé développé

A. CONCEPTION :

L’étape de conception définie et planifie initialement le procédé, il faut prendre en

considération l’aspect pratique, la réalité de l’opération de fabrication et la capacité du site

industriel pour faciliter le transfert à l’échelle industriel.

Cette étape comporte :

-la préparation des organigrammes ;

-Mise en place des procédures d’expériences ;

-Mise en place des critères ;

-Préparation des plans d’étude et du protocole.

Des documents clés pour la définition technique du procédé sont :

*l’organigramme

*diagramme cause à effet

* la matrice d’influence

Ils ont pour but d’identifier en détails les variables et les réponses nécessaire pour une bonne

planification du programme.

B. Organigramme de fabrication :

Un organigramme de fabrication peut souvent produire une vue globale de la

84

Programmation des activités. Ce diagramme résume les séquences des étapes du procédé, les

équipements spécifiques à utiliser et les contrôles en cours de fabrication à effectuer. La

complexité d’un organigramme sera dépendante de la particularité du produit et du procédé.

L’organigramme fournit une base objective sur laquelle il est possible de développer une liste

détaillée de variables et réponses.

C. Diagramme cause à effet :

Une représentation de la relation qui existe entre un effet et toutes les causes d’un problème.

Il est utile pour faire la liste des causes potentielles de variabilité ou pour faire la liste des

facteurs X reliés à une variable de réponse Y dans la planification d’une expérience.

Méthode : 1-Enoncer le problème, effet (variable de réponse)

2-Faire la liste des causes associées à cet effet dans une session de brainstorming.

3-Penser aux grandes catégories : matériaux, machine, méthodes, procédures,

main-d’œuvre, environnement, système de mesures

4-tracer le diagramme Une flèche centrale pointe vers un effet unique particulier.

Les branches de la flèche centrale mènent à des cases représentant les étapes

spécifiques du procédé.

D. Matrice d’influence :

Une fois les variables et réponses identifiées, il est utile de résumer leurs relations dans un

format d’influence matricielle, comme montré en Tableau précédemment décrit.

Sur la base de la connaissance disponible, chaque variable du procédé est évalué pour son

effet potentiel sur chaque réponse du procédé ou caractéristique du produit. La force de la

relation entre les variables et les réponses peut être indiquée par des notations appropriées,

telles que fort (+++), modéré (++), faible (+) et nul (0) (N/A : Non Applicable).

La construction de la matrice d’influence facilite l’identification de ces variables avec

l’influence la plus grande sur les caractéristiques clés du procédé ou du produit. Ces variables

85

sont potentiellement les plus critiques pour maintenir le contrôle du procédé et devraient être

incluses dans les essais les plus précoces. Certaines d’entre elles devraient continuer à être

investiguées pendant le développement et le changement d’échelle.

4.3 La fabrication

La fabrication industrielle pharmaceutique met en œuvre des machines complexes, des

procédures particulières et un personnel qualifié nombreux. Le bon déroulement de la

fabrication nécessite une logistique rigoureuse permettant d’obtenir des médicaments de

qualité satisfaisante pour le patient. Les étapes de fabrication du médicament sont indiquées

dans le schéma ci-dessous.

En ce qui concerne les comprimés, leur fabrication nécessite la réalisation de plusieurs étapes

appelées opérations unitaires. Le nombre d’opérations unitaires va dépendre entre autres du

type de comprimé à fabriquer, du mode de fabrication et des matières premières utilisées.

Généralement, la fabrication est composée de trois grandes étapes qui sont : le mélange des

poudres de matières premières, la granulation et la compression qui peut être suivie ou non

d’une étape d’enrobage.

Figure 29

86

: schéma de fabrication de comprimés[13][13]

87

4.3.1 Le mélange des poudres :

Le mélange des poudres a lieu juste après la pesée des poudres des matières premières et

s’effectue dans un mélangeur, il existe trois types de mécanismes de mélange :

1- mélange par diffusion : un mécanisme lent dans lequel des particules sont déplacées

puis redistribuées suite à l’initiation d’un choc.

2- mélange par convection : une force extérieure telle qu’une pâle d’agitation permet de

mettre en mouvement un ensemble de particules.

3- mélange par cisaillement : une action mécanique va permettre le mélange grâce à la

création de plans de glissement de couches de particules.

Dans la pratique, il est assez difficile de dissocier ces trois mécanismes. La nature des

particules a une grande influence sur la prépondérance de l’un ou l’autre de ces mécanismes

de même que sur le type de mélangeur utilisé.

La ségrégation, aussi appelée démélange, est le processus inverse du mélange. Ce phénomène

de ségrégation n’est pas souhaitable pour les industriels, car il conduit souvent à des rejets de

lots. Néanmoins, il est possible de l’éviter grâce au procédé de granulation.

4.3.2 La granulation :

La granulation permet la préparation de granulés dont certains peuvent être destinés à la

fabrication de comprimés. De manière générale, la modification de la texture initiale de

poudre permet l’obtention des caractéristiques suivantes :

• Un meilleur écoulement;

• Une meilleure conservation de l’homogénéité;

• Une porosité supérieure qui favorise la dissolution.

Néanmoins, il est important de préciser que les caractéristiques citées ci-dessus dépendent des

matières premières utilisées pour la fabrication du médicament.

La granulation peut s’effectuer selon différents procédés, on parle de granulation par voie

sèche ou par voie humide.

88

4.3.3 La compression :

L’étape finale conduisant à l’obtention de comprimés pharmaceutiques est la compression.

La compression est une technologie qui consiste à transformer une poudre en comprimés par

réduction du volume de lit de poudre en éliminant une partie de l’air interparticulaire. Ceci a

pour conséquence d’augmenter la surface de contact entre les particules et de faciliter les

liaisons interparticulaires. La cohésion du comprimé résultera donc de mécanismes de

liaisons. Il s’agit ici de mécanismes induisant des points solides ou des forces d’attraction

entre les particules du mélange. L’importance de ces mécanismes varie en fonction de la

nature des particules.

La compression de poudres se décline en quatre étapes de procédé de mise en forme par

compression simple en matrice. Plus précisément, on distingue l’étape d’alimentation de la

poudre dans la matrice, l’arasage de cette poudre, la compression et l’éjection du comprimé.

Les paramètres à prendre en considération pour l’étape de compression sont nombreux. Des

paramètres liés aux caractéristiques intrinsèques des particules de la poudre comme leurs

tailles, leurs formes et leurs comportements mécaniques (fragile ou ductile) sont importants.

Les paramètres des procédés tels que la vitesse de compression, la forme des poinçons, et le

temps d'application de la force influent aussi sur les propriétés des comprimés.

4.4 Les contrôles sur les comprimés pharmaceutiques :

Au cours de la fabrication, le contrôle de la qualité de la poudre issue du mélange des

matières premières est très important. Ce contrôle est principalement réalisé par

échantillonnage de la poudre après le mélange et/ou après la granulation.

On distingue :

-les tests qualitatifs, qui consistent à l’observation des caractéristiques

organoleptiques de la poudre, à savoir son apparence, sa couleur ou encore son odeur.

Ce type de contrôle est généralement subjectif puisque le résultat de l’analyse dépend

de l’opérateur l’effectuant.

89

- Les tests quantitatifs sont en plus faible nombre et requièrent l’utilisation d’outils

analytiques. Il est possible de réaliser des tests pour déterminer l’humidité des

poudres.

Un des défis liés aux tests quantitatifs concerne l’échantillonnage de la poudre dans le

mélangeur. Des sondes voleuses sont généralement utilisées pour cette étape.

Elles sont introduites dans la poudre à différentes positions et les particules de poudres s’y

infiltrent par gravité. Des particules de tailles et densités différentes n’ont donc pas les mêmes

probabilités de s’écouler dans les cavités de la sonde. Pour cette raison, cette technique

d’échantillonnage peut perturber le mélange et affecter la qualité finale du lot.

De plus, l’utilisation de ces sondes voleuses enfreint les deux règles d’or de l’échantillonnage

des poudres d’Allen qui sont (Allen, 1981):

• une poudre ne doit être échantillonnée qu’en mouvement,

• un échantillon doit être pris sur l’intégralité d’une ligne du procédé pendant un

moment déterminé.

En effet, pour des raisons de santé et de sécurité, ces sondes ne peuvent être utilisées qu’en

cas d’arrêt de l’équipement. Par ailleurs, ce type d’échantillonnage rend impossible toute

caractérisation représentative de l’ensemble des régions de l’équipement contenant la poudre.

Ainsi, en raison des différents défis occasionnés par l’échantillonnage de poudre, les tests sont

généralement réalisés sur le produit fini. Peu d’informations sont finalement recueillies en

cours de fabrication des comprimés. Par conséquent, un mélange peut être inadéquat et cela

ne sera identifié qu’au moment des tests dans les laboratoires de contrôle qualité. Ces lots

défectueux peuvent rarement être retravaillés. Ils sont généralement détruits, ce qui provoque

une perte significative de temps et d’argent.

• la réalisation d’analyses physico-chimiques et microbiologiques.

Ces tests sont décrits dans les différentes pharmacopées, néanmoins, une explication succincte

de chacun de ces tests est donnée dans les paragraphes suivants :

90

a. Vérification de la quantité en principe actif

La vérification de la quantité en principe actif d’un comprimé est l’un des tests les plus

importants avant la libération des lots. Les étapes de ce test réalisé en laboratoire de contrôle

qualité sont :

1. Préparation de l’échantillon ;

2. Analyse de l’échantillon grâce à une technique analytique (en général spectroscopie

ultraviolet-visible ou chromatographie liquide haute performance). Si la quantité est en dehors

des spécifications, une investigation est réalisée.

b. Uniformité de teneur et de masse

Le contrôle de la répartition dans les comprimés a pour but de s’assurer qu’au cours de la

fabrication, la répartition du mélange initial en unités de prise a été suffisamment précise. Ce

contrôle définit ainsi le degré d’uniformité des comprimés. On distingue deux méthodes :

l’uniformité de teneur et la variation de masse.

c. Dimensions

La vérification de l’épaisseur ou du diamètre du comprimé n’est pas un test usuel de routine,

mais est plutôt un test de développement pharmaceutique. Néanmoins, la vérification des

dimensions du comprimé peut être réalisée au moyen d’un micromètre.

d. Résistance à la rupture

La cohésion des poudres est déterminée par des essais de résistance à la rupture. Au cours de

cet essai, les compacts se déforment d’abord de manière réversible puis, au-delà de la limite

d’élasticité, la rupture survient, brutalement ou après déformation plastique progressive.

La résistance à la rupture des comprimés est essentiellement déterminée par des essais de

résistance diamétrale, classiquement réalisés à l’aide d’un duromètre ou entre les deux

plateaux d’une machine de traction/compression, par application d’une force F jusqu’à

rupture du comprimé.

La résistance diamétrale (Rd en MPa) est calculée selon l’équation de Fellet Newton.

91

e. Friabilité

Les comprimés sont placés dans un appareil qui va leur faire subir des collisions et des chutes

pendant un temps déterminé. Les comprimés sont pesés avant et après l’essai. La friabilité est

exprimée en pourcentage de perte de masse par rapport à la masse initiale de comprimés.

f. Temps de désagrégation ou de délitement

Cet essai est destiné à la détermination du temps de désintégration des comprimés dans un

milieu liquide sous agitation. La désintégration est atteinte lorsqu'il n’y a plus de résidu

solide, c'est-à-dire lorsque le résidu n'est constitué que d'une masse molle, ne comportant pas

d'agrégats palpables et non imprégnés par des fragments d'enrobage.

g. Vitesse de dissolution du principe actif

La vitesse de dissolution du principe actif est déterminée par l’essai de dissolution. Cet essai

détermine la plus ou moins grande aptitude des formes galéniques à laisser passer en solution

dans un milieu déterminé, le ou les principes actifs qu’elles contiennent.

Dès l’arrivée des matières premières dans l’usine et à leur passage en production, les poudres

pharmaceutiques subissent différentes transformations engendrant la production de produits

pharmaceutiques et plus particulièrement dans le cadre de ce travail, de comprimés. Comme

nous venons de le voir, les tests en temps réels sur la poudre pharmaceutique en production

sont rares. Les tests de contrôle qualité sont réalisés généralement et majoritairement sur les

comprimés issus de la production. Il y a donc un paradoxe non négligeable à souligner ici,

bien que les informations à acquérir au cours du procédé pharmaceutique soient importantes,

il n’est pratiquement pas possible d’en obtenir en raison des problèmes occasionnés par

l’échantillonnage. Le procédé est alors considéré comme une boîte noire dans laquelle entrent

des matières premières et ressortent des produits finis à contrôler.

A. Contrôles du procédé :

Après avoir détaillé les contrôles de produit en cours de fabrication et celui du produit fini et

loin de la focalisation sur le produit, vient l’étape qui englobe la totalité du procédé ainsi les

92

contrôles du procédé, ça consiste à identifier certaines variables de procédé pour pouvoir les

contrôler :

- Temps de mélange, vitesse de mélangeurs et granulateurs.

- Quantité de solvant ajoutée en granulation

- Temps, température, et débit d’air dans les sécheurs et turbine d’enrobage

- Taille d’ouverture du tamis, alimentation et vitesse de mélange dans les mélangeurs,

- Vitesse et force de compression des presses,

- Vitesse et volume de remplissage des gélules.

Les tests de validation de procédé sont généralement réalisés sur les 3 premiers lots fabriqués

dans l’équipement à l’échelle industrielle. Les essais de revalidation sont réalisés uniquement

si un changement significatif est intervenu. Un changement significatif est un résultat qui

altère les spécifications des intermédiaires de fabrication ou du produit fini, établies pendant

le programme de validation ou un changement de formule, de procédé ou d’équipement.

4.5 Evaluation du procede et selection :

4.5.1 Mélange: l’opération de mélange peut intervenir une ou plusieurs fois pendant la

Fabrication selon le type de formulation de granulation sèche ou humide, et si les matières

sont de propriétés physiques similaires ou pas ce qui peut faciliter le mélange.

Technique de mélange :

-Diffusion, convection, technique pneumatique

-Différente en fonction de la formulation, de l’objectif du procédé et des excipients

additionnés.

Vitesse de mélange :

- intensité (cisaillement), vitesse

Temps de mélange :

-dépendant de la technique de mélange et de la formule des essais devraient être réalisés pour

savoir si les matières sont suffisamment mélangées (pour éviter le risque de démêlage ou de

ségrégation)

93

Capacité /chargement des équipements :

-masse volumique vrac des matières / grains influence la capacité optimale de l’équipement.

Si la masse volumique d’un excipient affecte le mélange final, une spécification de masse

volumique pour cet excipient doit être mise en place.

- sous-charge / surcharge d’un mélangeur peut potentiellement résulter en une inhomogénéité

de répartition du principe actif / excipients

Uniformité de répartition du principe actif :

-échantillons représentatifs prélevés dans le mélange

- taille de l’échantillon égale à 1 à 3 fois la masse d’un comprimé

Uniformité de répartition des excipients :

-en plus de l’uniformité de répartition du principe actif, les excipients doivent également être

uniformément distribués dans le mélange excipients clé : lubrifiant (pour éviter les problèmes

de marbrure, de collage et de désintégration) et colorant (pour avoir une apparence uniforme)

4.5.2 Granulation humide: déterminer le type de technique à utiliser (faible

cisaillement, haut cisaillement, lit fluidisé). Chaque technique produira un grain avec des

propriétés physiques différentes, et demandera des paramètres de contrôle différents.

Les paramètres de granulation humide à considérer pendant le développement et la

validation :

Addition du liant :

- Addition sous forme sèche ou liquide

- Ajout d’un liant sous forme sèche évite le besoin de déterminer une concentration optimale

de la solution de granulation, évite la fabrication d’une solution de granulation séparée, mais

n’est pas adaptée au procédé en lit fluidisé.

94

Concentration du liant

- Concentration optimale du liant doit être déterminée (quantité de liant dans le solvant et

quantité de liant dans la forme solide)

- Si le liant est pulvérisé, la solution liante doit être suffisamment diluée pour supporter la

pulvérisation à travers une buse et suffisamment concentrée pour former des grains sans sur

mouillage des matières

Quantité de solvant de solution liante

- Trop de solvant de granulation entraînera un sur mouillage des matières et prolongera le

temps de séchage

- La quantité de solution liante est directement reliée à la concentration en liant

- Ajuster les modalités de débit de pulvérisation

Temps de mélange :

- déterminer la durée de mélange optimale pour assurer la formation correcte des grains

- grains friables ou incomplets si mélange trop court, propriétés d’écoulement et de

comprimabilité faibles des grains

- grains trop durs, taux de dissolution faible si temps de mélange trop long

-Séchage : le type de technique de séchage (lit fluidisé, micro-ondes…) doit être déterminée et

justifiée. La technique peut être dépendante de quelques facteurs comme la formulation, le

principe actif et les équipements. Le changement de technique de séchage peut affecter les

propriétés des comprimés telles que la résistance, la désagrégation, la dissolution et la

stabilité. La teneur optimale en humidité doit être déterminée : une humidité trop haute peut

résulter en un collage des comprimés aux poinçons et une faible stabilité chimique

(hydrolyse). Une granulation sur-séchée peut résulter en une résistance faible. L’analyse de

teneur en humidité peut être réalisée au moyen de techniques conventionnelles de perte à la

dessiccation, ou avec une technique plus élaborée telle que la spectroscopie infrarouge. Les

paramètres à considérer pendant le séchage.

95

Température d’entrée /de sortie

- Température d’entrée critique pour l’efficacité de séchage, réglée assez élevée pour

maximiser le séchage sans affecter la stabilité physicochimique du produit

- Température de sortie indique le taux d’évaporation

Débit d’air

- Suffisant pour assurer l’élimination de l’humidité

- Si insuffisant, peut prolonger le temps de séchage et affecter la stabilité chimique

Uniformité d’humidité

- Teneur en humidité peut varier en fonction de l’uniformité de chauffage, de la quantité de

grains, d’une fluidisation incomplète du lit d’air

Capacité de l’équipement

- Un chargement élevé nécessitera plus d’humidité à éliminer et affectera le temps de séchage

4.4.3 Calibrage : l’opération de calibrage vise à réduire la taille des grains secs, en faisant

traverser ces derniers à travers une grille d’ouverture de maille définie. La résultante de cette

opération affectera les propriétés telles que l’écoulement, la compressibilité, la désintégration

et la dissolution :

Type de calibrage

- contrôle la distribution granulométrique

Ouverture de maille du calibreur

- l’ouverture de maille sélectionnée affectera la distribution granulométrie finale

96

Vitesse de calibrage

- la vitesse de calibrage influencera la distribution granulométrique (plus la vitesse est élevée,

plus les particules seront fines)

Taux d’alimentation

- dépendant de la capacité du calibreur, taille de maille et vitesse

4.4.4 Compression: étape critique dans la fabrication des comprimés. Les matériaux à

comprimer devront avoir un écoulement adéquat et des propriétés satisfaisantes à la

compression.

Compression

- forme, taille, concavité des outils à définir, selon les propriétés de formulation et les

spécifications commerciales

- pour les comprimés embossés, la position et la profondeur de l’embossage doivent être

examinées pour assurer l’absence de collage à la compression ou de remplissage de

l’embossage par le film de pelliculage

Vitesse de compression

- compressions à plusieurs cadences pour déterminer l’intervalle opératoire adéquat et

l’impact de la cadence sur des résultats

IPC et analytiques

Force de compression / d’éjection

- profil de compression à déterminer pour établir la force optimale de compression pour

obtenir une résistance satisfaisante

97

4.6Enrobage des comprimés

L'enrobage des substances pharmaceutiques à l'état solide sert très souvent comme support de

dosage, soit sur la surface externe des comprimés soit sur les plaquettes ou emballages fournis

avec les capsules en gélatine. L'enrobage est utilisé à de nombreuses fins :

-Il protège le comprimé (ou le contenu de la capsule) des acides stomacaux

-Il protège la paroi stomacale des médicaments agressifs tels que l'aspirine à revêtement

entérique

-Il procure une libération retardée du médicament

-Il aide à conserver la forme du comprimé, idéalement le comprimé devrait libérer

graduellement la substance médicamenteuse et devrait être digéré hors estomac.

-L'enrobage peut être spécialement formulé pour réguler la vitesse de dissolution du

comprimé et l'endroit où les substances médicamenteuses actives doivent être absorbées dans

le corps après leur ingestion.

De nombreux facteurs peuvent influer les propriétés finales des comprimés pharmaceutiques :

-Composition chimique

-Procédé d'enrobage

-Temps de séchage

-Surveillance de l'environnement et du stockage

4.6.1 Conception & contrôle du procédé d'enrobage :

L'enrobage des comprimés est effectué dans un espace contrôlé, à l'intérieur d'un tambour

rotatif perforé. Des déflecteurs angulaires montés sur le tambour et un flux d'air permettent de

mélanger la couche de comprimés. De ce fait, les comprimés sont soulevés et se déplacent des

98

parois du tambour vers le centre, exposant ainsi toutes les surfaces des comprimés à un

enrobage déposé / diffusé en quantité encore plus grande.

Figure 30 : schéma de l’opération d’enrobage[32]

L'enrobage liquide par pulvérisation est ensuite séché sur les comprimés par de l'air chauffé

administré à travers la couche de comprimes depuis un ventilateur. Le débit d'air est régulé

selon la température et le volume pour obtenir des taux de séchage et d'extraction contrôlés, et

maintenir parallèlement la pression du tambour légèrement en négatif par rapport à la pièce,

pour que l'opérateur se trouve dans une atmosphère de process totalement isolée.

Le matériel dédié à l'enrobage des comprimés peut comporter des pistolets pulvérisateurs,

panneaux d'enrobage, panneaux de polissage, réservoirs à solution, mélangeurs et mixeurs,

homogénisateurs, broyeurs, pompes péristaltiques, ventilateurs, enveloppes à vapeur,

tubulures de chauffage et d'évacuation, échelles et filtres. Les procédés d'enrobage des

comprimés peuvent inclure un enrobage en sucre (tous les mélanges d'eau purifiée, dérivés de

99

cellulose, polyvinyl, gommes et sucre) ou une pellicule protectrice (eau purifiée, dérivés de

cellulose).

Le procédé d'enrobage est généralement une tâche effectuée par lot et elle se compose des

phases suivantes :

*Identification des lots et Choix de la formule (enrobage en sucre ou pellicule protectrice)

*Chargement / Préparation (toutes les matières premières doivent être dosées avec précision)

*Précaution

*Pulvérisation (l'application et le laminage sont effectués simultanément)

*Séchage

*Refroidissement

*Déchargement

Un système de contrôle doit de fait permettre une certaine souplesse dans la conduite des

tâches de contrôle. Ces tâches précises et réitérables sont inhérentes à l'environnement du

procédé d'enrobage, et comporte les fonctions suivantes :

-Contrôle précis en boucle, avec programmation des profils de points de consigne

-Système de gestion des formules pour une paramétrisation facile

-Contrôle séquentiel pour les stratégies de contrôle complexes

-Collecte sécurisée des données en ligne à partir du système de recouvrement pour analyse et

preuve

-Afficheur pour opérateur local avec des graphiques explicites et un accès contrôlé aux

paramètres

• Le pelliculage est la technique la plus commune ces dernières années et sera

discutée dans cette section. Les attributs clés à considérer pour le pelliculage

sont :

Propriétés des comprimés

- résistance, taille, embossage

- si attrition, surface rugueuse des comprimés

100

- forme ronde plus facile à pelliculer

- embossage ne doit pas être rempli par le film

Type d’équipement

- conventionnel (turbine pleine)

- turbine perforée

- lit fluidisé

Chargement de la turbine

- si turbine trop large : attrition

- si lit fluidisé : débit d’air suffisant pour fluidiser le lit de comprimés

Vitesse de la turbine

- reliée à la température d’entrée, taux de pulvérisation et débit d’air

Pistolets de pulvérisation

- nombre et type

- distribution continue sur le lit de comprimés

- prévention du colmatage

- emplacement et angle pour couverture adéquate

Taux de pulvérisation

- une pulvérisation trop rapide provoquera un surmouillage (donc collage des comprimés et

possibilité de dissolution de leur surface)

- une pulvérisation trop lente engendrera un phénomène de séchage de la suspension de

pelliculage avant le contact avec les comprimés (donc surface rugueuse et faible efficacité du

pelliculage)

101

Ecoulement des comprimés

- mouvement des comprimés dans la turbine suffisant pour assurer la distribution de la

suspension de pelliculage

- addition de pales peut être nécessaire pour assurer le mouvement

Température et débit d’air

- doivent assurer que la solution pulvérisée atteint la surface des comprimés et est rapidement

séchée

Suspension de pelliculage

- concentration et viscosité

- suspension suffisamment diluée pour être pulvérisée

- concentration détermine la quantité et le volume de suspension à appliquer

- stabilité de la suspension à investiguer pour déterminer sa durée d’utilisation

Masse de pelliculage

- masse minimale et maximale de pelliculage à établir

- quantité suffisante pour assurer une apparence uniforme

- quantité limitée pour éviter le remplissage de l’embossage

Apparence des comprimés

- apparition de craquelures

- phénomène de remplissage de l’embossage par le film de pelliculage

- adhésion du film aux comprimés

- rugosité de surface

- uniformité de couleur

102

4.7 Les gélules :

De nombreuses propriétés et procédés utilisés pour les gélules sont similaires à ceux utilisés

pour les comprimés. Seuls les items spécifiques aux gélules seront décrits.

4.7.1 Composition des gélules :

La composition des gélules est, d’un point de vue global, similaire à celle présentée pour les

comprimés (des différences de formules existent en fonction du rôle des excipients :

Par exemple, l’utilisation de liant n’est pas nécessaire pour la fabrication d’un mélange direct

pour le remplissage de gélules). Le contenant de la gélule (l’enveloppe) et son contenu seront

brièvement décrits :

- le contenant (l’enveloppe) : la présence des ingrédients de l’enveloppe doit être justifiée,

ainsi que leur quantité et leur grade. La sélection de la taille et de la forme doit être

déterminée en fonction de la formulation et de l’équipement utilisé. Le besoin d’identification

de la gélule doit être discuté, en termes de couleur ou d’impression.

La couleur a un rôle important dans l’observance du patient. En l’occurrence, la couleur de la

gélule devrait être définie en fonction de son activité thérapeutique

- le contenu : la compatibilité de l’enveloppe avec le contenu de la gélule doit être établie. La

nature hygroscopique de la formule doit être déterminée : une formule hygroscopique peut

attirer l’eau de l’enveloppe de la gélule, ce qui peut impacter le principe actif (dégradation,

polymorphisme), la formule (diminution du taux de dissolution) et la gélule (fragilité

augmentée).

4.7.2 Evaluation du procédé et sélection :

Le procédé de fabrication du contenu de la gélule est identique à la fabrication des

comprimés. Cela requiert seulement une étape de mélange (tel que pour la compression

directe) ou plusieurs étapes unitaires (tel que pour la granulation humide). Dans les deux cas,

les matières sont ensuite mises en gélule.

4.7.3 Mise en gélule :

La mise en gélule est une étape critique dans la production de gélules. Le mélange (dans le

cas d’un mélange direct) ou les grains (dans le cas d’une granulation humide) devront

posséder des propriétés d’écoulement et des masses volumiques satisfaisantes.

103

Elles doivent également être compressibles et adaptées pour la mise en gélule. Cependant

elles doivent aussi être facilement désagglomérées pour ne pas affecter la dissolution. Les

facteurs à considérer pendant la mise en gélule sont :

Type de mise en gélule : -technique à déterminer et à justifier

Vitesse de mise en gélule :-les formules devraient être mises en gélule selon plusieurs

cadences, pour déterminer l’intervalle opératoire adéquat et l’impact de la cadence sur des

résultats IPC et analytiques, en déterminant la masse des capsules, l’adéquation de

l’écoulement du mélange sera déterminée

Conclusion :

Les différents contrôles, essais et évaluation détaillées conçus pour les comprimés pendant et

après la fabrication ont joué un rôle primordial pour avoir un produit de qualité bien sécurisé.

Ainsi la validation de procédé de fabrication a pu remplacer le manque existant auparavant

dans la fabrication des comprimés qui nécessitent de plus en plus un travail rigoureux et

minutieux afin de répondre aux exigences réglementaires légales et de qualité.

104

CONCLUSION GENERALE :

Au travers cette thèse, la validation du procédé de fabrication s’est montrée très utile et

efficace dans la détection précoce et l’assurance de qualité, vue que cette dernière

accompagne le médicament depuis sa conception et jusqu'à sa commercialisation.

Les tendances réglementaires ont évolué autant en quantité qu’en qualité en définissant les

mesures nécessaires d’élaboration d’une méthode de validation complète, efficace et

efficiente. Ainsi le produit pharmaceutique sera de meilleure qualité et sécurité, les autorités

de santé ensuite ont pu évoluer vers une harmonisation mondiale contrôlant la qualité

pharmaceutique et aidant les industriels du domaine à perfectionner leurs produits d’une

manière plus aisés qu’auparavant.

Les définitions des différentes validations du procédé de fabrication cités dans les références

ont également montré avec exactitude l’horaire de l’évaluation précise de l’efficacité et la

sécurité du produit afin d’obtenir le produit de qualité désiré.

Et puisque le produit est en changement permanant pendant ses étapes de vie les autorités de

santé ont exigé une documentation détaillé informatif de la totalité des états du produits

pendant et après sa fabrication, ainsi la validation du procédé a englobé même les étapes

analytiques la validation des équipement et des procédés de nettoyage afin de définir des

bases extrêmement réglementés et assurés la qualité du médicament .

Ce travail a montré que l’amélioration des approches de validation en introduisant le

CONTINUOUS PROCESS VERFICATION a donné un saut très haut de la vision plutôt

scientifique de la validation tant désiré parla FDA et l’EMA , les industriels du médicament

ont pu récolter les fruits de cette nouvelle approche en bénéficiant d’une réduction des couts

de production, des problématiques de procédés et même une flexibilité réglementaire .

Dernièrement la validation prospective de procédé de fabrication des formes sèches orales a

été un exemple concret de cette validation montrant les principaux évaluation et essais sur les

différents étapes du procédé de fabrication sécurisant minutieusement le procédé à chaque

105

étape de sa vie en contrôlant en détail toutes les variables suspectées d’obtenir des

modifications de la qualité du produit.

La validation a permis quant à elle avec les différents contrôles et évaluation de sécuriser tout

le procédé afin d’assurer que le médicament respectera des normes pharmaceutiques

concernant l'identité, le dosage, la qualité, la pureté, la stabilité, la sécurité et l'efficacité.

106

RESUME

TITRE : LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES DE FABRICATION ET LEURS APPLICATIONS SUR LES FORMES SECHES ORALES.

AUTEUR : Yacine UAKASS

MOTS CLES : Les approches de validation de procédé de formation, validation,

vérification en continu du procédé, quality by design

La nécessité fondamentale pour l'accès aux médicaments fiables et sans danger constitue un

droit inaliénable de tout citoyen. C’est partant de ce principe que l’OMS a fait de la qualité, la

sécurité et l’efficacité des médicaments le fondement de sa stratégie thérapeutique. Or, le

médicament est un produit d’une rare complexité, qui pour être bénéfique au patient, exige

dans sa conception, sa fabrication, sa manipulation et son usage des précautions extrêmement

rigoureuses. Ainsi, la politique des agences réglementaires régissant ce domaine a pu évoluer

d’une manière exponentielle avec l’accroissement du besoin, les autorités mondiales de santé

ont et depuis 1962 exigé certaines normes et mesures afin de sécuriser au maximum ce

secteur. C’est dans ce contexte que la validation de procédé de fabrication a été introduite,

afin de maitriser, démontrer et documenter qu'un médicament peut être fabriqué de façon

fiable et répétitive par des procédés déterminés.

Dans cette thèse, la première partie a évoqué succinctement le contexte historique et

réglementaire de la validation et les différents changements et améliorations apportés aux

organismes de santé Européens, Américains, et mondiales (ICH…). Ainsi a décrit les

définitions des différents types de validations existants (Prospective, rétrospective,

concomitante..), et énuméré les documents nécessaire d’établir une validation complète du

procédé. La nouvelle approche de validation de procédé de fabrication « LA

VERIFICATION EN CONTINUE DES PROCEDES », selon les directives de la FDA, BPF

et ICH (surtout ICH Q8), a montré une amélioration nette face à « l’approche traditionnelle ».

Un exemple du procédé de fabrication d’une forme sèche est décrit afin de montrer les

différents suivis et évaluations du procédé pendant et en fin de fabrication, et leurs effets sur

le produit final commercialisé.

La validation de procédé a certainement pu d’abord sécuriser l’industrie pharmaceutique

avant le produit et a donné une nouvelle vision plus claire sur le médicament.

107

ABSTRACT

Title : the approaches of Validation of manufacturing process and their Applications on

oral dry forms

Autor : Yacine UAKASS

Key words : Approaches of validation of manufacturing process, quality by design,

verification continuous process.

In recent decades the need of the drug has continued to rise, certainly very profitable change

to the pharmaceutical initiated a challenge of quality and safety of products made by these

organisms, given the important social and economic context of health products. Hence,

regulation organisms governing this sector have evolved exponentially with increasing needs .

Since 1962, Global health authorities have required certain standards and measures to control

and monitor the most of the quality required for such health products. The validation of

manufacturing process defined as the complete expression of a sequence of activities designed

to demonstrate and document that a drug can be manufactured reliably and repeatedly based

on methods with appropriate quality for their use was born with the tragic effects of

thalidomide.

In this thesis we discussed the historical and legal context of validation and various changes

and improvements of European health organizations, Americans and global (ICH ...). Besides,

we quoted the definitions of different types of existing validations (Prospective, retrospective

concomitant ..), and list of the various documents necessary to establish a complete process

validation .The different approaches to validation as required by the FDA, GMP and ICH

(especially Q8) showing the improvement of the new approach "VERIFICATION

CONTINUOUS PROCESS" vis-à-vis to the "traditional approach ."

An example of the manufacturing process of a dry form is described in order to show the

different monitoring and evaluations of the process during and after manufacture, and their

effect on the final product sold .

The validation process has certainly been able to secure the pharmaceutical industry process

before securing the product and gave a new clearer vision on the drug.

108

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109

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.

1-

Serment de Galien

Je jure en présence des maîtres de cette faculté :

- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon

art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à

leur renseignement.

- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la

santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes

devoirs envers le malade et sa dignité humain.

- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation

en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du

désintéressement.

- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été

confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de

ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes

connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et

favoriser les actes criminels.

- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais

à mes engagements.

Serment de Galien


- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon

art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à

leur renseignement.

- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la

santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes

devoirs envers le malade et sa dignité humain.

- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation

en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du

désintéressement.

- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été

confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de

ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes

connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et

favoriser les actes criminels.

- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais شهيد واهللا على ما أقول

Serment de Galien


- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement.

- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humain.

- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à législation en vigueur aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.

- De ne pas dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.

أن أراقب اهللا في مهنتي -

أن أبجل أساتذتي الذين تعلمت على أيديهم مبادئ مهنتي - .وأعترف لهم بالجميل وأبقى دوما وفيا لتعاليمهم

فيه صالحالصحة أن أزاول مهنتي بوازع من ضميري لما -العمومية، وأن ال أقصر أبدا في مسؤوليتي وواجباتي تجاه

.المريض وكرامته اإلنسانية

أن ألتزم أثناء ممارستي للصيدلة بالقوانين المعمول بها وبأدب - .السلوك والشرف، وكذا باالستقامة والترفع

أن ال أفشي األسرار التي قد تعهد إلى أو التي قد أطلع عليها -القيام بمهامي، وأن ال أوافق على استعمال معلوماتي أثناء

.إلفساد األخالق أو تشجيع األعمال اإلجرامية

من ألحضى بتقدير الناس إن أنا تقيدت بعهودي، أو أحتقر - .طرف زمالئي إن أنا لم أف بالتزاماتي

واهللا على ما أقول شهيد

�� ا��ط- ا�� ط وا�� ا�� آ��

132: أ� و�� ر�2016 :��ـ�

مقاربات صحة عملية التصنيع وتطبيقاتها

.على األشكال الجافة

:أطروحة ��م��و��..........................................� �

من طرف وقاص محمد ياسين :السيد

بفاس 1991-08- 28في المزداد

��ـ�ـ�ـ� �ـ�ـ�دة ا�ـ�آــرا� �ــ� ا� ، ا� ��ر��ت :األساسيةالكلمات �� ا��، ��دة ا ��ا

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