ANNEE: 2008 THESE N°: 60 - ao.um5s.ac.ma

UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE: 2008 THESE N°: 60

LLeess eessssaaiiss cclliinniiqquueess :: ccaaddrree ggeenneerraall,, aappppoorrtt dd’’iinntteerrnneett,,

aassppeeccttss rreegglleemmeennttaaiirreess eett eexxppeerriieennccee mmaarrooccaaiinnee

THESE

Présentée et soutenue publiquement le :………………………..

PAR

Mlle. Halima SEBBAR

Née le 15 Juin 1979 à Casablanca

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLES : Essais cliniques – Recherche biomédicale – Bonnes pratiques cliniques –

Cahier d’observation électronique – Consentement éclairé – éthique.

JURY

Mr. Y. CHERRAH PRESIDENT

Professeur de Pharmacologie

Mr. J. TAOUFIK RAPPORTEUR

Professeur de Chimie Thérapeutique

Mr. A. BENOMAR

Professeur de Neurologie

Mr. R. ABOUQAL

Professeur de Réanimation-Médicale

Mr. M. BENMIMOUN

Membre Associé

JUGES

««

سثحانك لا علن لنا إلا ها علوتنا

إنك أنت العلين الحكين

13سىرج الثقرج: الآيح:

اللهن إنا نسألك علوا نافعا وقلثا

خاشعا

وشفاءا هن كل داء وسقن

DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Docteur Ahdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Najia HAJJAJ

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines

Professeur Mohammed JIDDANE

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Naima LAHBABI-AMRANI

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Yahia CHERRAH

Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH

PROFESSEURS :

Décembre 1967 1. Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale

Février, Septembre, Décembre 1973 2. Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale

3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie

4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique

5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie

Janvier et Décembre 1976 6. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique

Février 1977 7. Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie

8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie

9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie

Février Mars et Novembre 1978 10. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie

11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation

Mars 1979 12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie

Mars, Avril et Septembre 1980 13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie

14. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie

Mai et Octobre 1981 15. Pr. BENOMAR Said* Anatomie Pathologique

16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie

17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie

18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie

19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation

21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982 22. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie

23. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire

24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie

25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique

27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale

28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie

Novembre 1983 29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie

30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie

31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie

32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie

33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie

Décembre 1984 34. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie

35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie

36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne

37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

38. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie

39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie

Novembre et Décembre 1985 40. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale

44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie

45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie

Janvier, Février et Décembre 1987 46. Pr. AJANA Ali Radiologie

47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale

48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria Gastro-Entérologie

49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie

50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie

51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise

52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie

53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

55. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne

56. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988 57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

59. Pr. FAIK Mohamed Urologie

60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne

Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990 63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie

64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale

65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne

66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne

67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie

68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie

69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie

70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH Pédiatrique

73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie

75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie

79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie

Février Avril Juillet et Décembre 1991 81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation

83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation

84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie

85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie

87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale

88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie

93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie

96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale

97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation

99. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida Pharmacologie

101. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992 102. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie

104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie

108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique

109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation

112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique

117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994 119. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie

120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale

121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation

122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie

123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale

125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique

126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie

127. Pr. CAOUI Malika Biophysique

128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique

129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique

130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie

132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne

134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire

135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale

136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne

140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie

144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie

145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie

146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale

147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique

148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie

149. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-vasculaire

Mars 1994 150. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

151. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie - Pédiatrique

152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie

153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique

156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie

157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie

158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995 164. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie

169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie

170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie

171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation

173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation

174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique

177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie

179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie

182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie

183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie

187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie

188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Décembre 1996 189. Pr. AMIL Touriya* Radiologie

190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique

192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie

195. Pr. GAMRA Lamiae Anatomie Pathologique

196. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

197. Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale

199. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie

201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie – Orthopédie

202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997 204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie – Obstétrique

205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale

206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie

208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL.

209. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie

211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie

214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie – Pédiatrique

216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie

217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

220. Pr. NAZZI M’barek* Cardiologie

221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation

223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998 225. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie

227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Novembre 1998 228. Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie

229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie

230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie

231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie

232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie

237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale

238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique

239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie

Janvier 2000 240. Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

242. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie

243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie

244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie

246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale

251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie

252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie

253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation

254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie

256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000 259. Pr. AIDI Saadia Neurologie

260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie

261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie

264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie

265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie

266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie

270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie

271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie

275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

PROFESSEURS AGREGES :

Décembre 2001 279. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie

281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie

283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie

290. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique

291. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

293. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie

294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

295. Pr. CHAT Latifa Radiologie

296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie

297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique

300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie

304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie

306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique

309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique

319. Pr. NOUINI Yassine Urologie

320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie

321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie

Décembre 2002 325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie

327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie

328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique

331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie

333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro – Enterologie

335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne

336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie

338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie

342. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique

343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

344. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale

346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie

348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

349. Pr. IKEN Ali Urologie

350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie

351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie

353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie

358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie

364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique

Janvier 2004 369. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique

374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique

380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie

385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique

386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie

390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique

391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie

392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

393. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005 395. Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique

396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie

399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie

400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie

404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie

406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie

409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie

412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie

413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie

416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie

417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire

418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie

419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie

420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique

422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique

423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie

424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006 425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie

427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie

429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie

430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie – Pédiatrique

433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire

434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire

435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie

438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

439. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

440. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

441. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie

444. Pr. JROUNDI Laila Radiologie

445. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

446. Pr. KILI Amina Pédiatrie

447. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne

450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L

453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique

457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie

458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie

ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS

1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie

2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie – Embryologie

4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie

13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie

14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

* Enseignants Militaires

DDEEDDIICCAACCEESS

Je dédie cette thèse à …

AA mmeess ttrrèèss cchheerrss ppaarreennttss

AAuuccuunnee ddééddiiccaaccee nnee ssaauurraaiitt eexxpprriimmeerr mmaa pprrooffoonnddee rreeccoonnnnaaiissssaannccee ppoouurr

ttoouuss lleess ssaaccrriiffiicceess qquuee vvoouuss mm’’aavveezz ggéénnéérreeuusseemmeenntt ccoonnsseennttiiss,, eett lleess eeffffoorrttss qquuee

vvoouuss aavveezz ffoouurrnnii ppoouurr mmoonn éédduuccaattiioonn eett mmoonn iinnssttiittuuttiioonn..

JJee vvoouuss ddééddiiee ccee mmooddeessttee ttrraavvaaiill eenn ttéémmooiiggnnaaggee ddee mmaa vviivvee

rreeccoonnnnaaiissssaannccee,, ddee mmoonn pprrooffoonndd aammoouurr eett aattttaacchheemmeenntt eett dduu ggrraanndd rreessppeecctt qquuee

jjee vvoouuss ddooiiss..

QQuuee DDiieeuu llee ttoouutt ppuuiissssaanntt,, vvoouuss ggaarrddee eett vvoouuss pprrooccuurree ssaannttéé,, bboonnhheeuurr eett

lloonngguuee vviiee..

AA mmeess ttrrèèss cchheerrss ffrrèèrreess eett uunniiqquuee ssœœuurr

PPuuiissssee ccee ttrraavvaaiill êêttrree llee ttéémmooiiggnnaaggee ddee mmaa pprrooffoonnddee aaffffeeccttiioonn..

QQuuee ddiieeuu vvoouuss ccoommbbllee ddee bboonnhheeuurr,, ddee ssaannttéé,, ddee ssuuccccèèss eett ddee pprroossppéérriittéé

ddaannss vvoottrree vviiee eett vvoouuss pprroottèèggee..

AA ttoouuttee mmaa ffaammiillllee

EEnn ttéémmooiiggnnaaggee ddee mmeess sseennttiimmeennttss lleess pplluuss ssiinnccèèrreess

AA ttoouutteess mmeess aammiieess

AA ttoouuss mmeess mmaaîîttrreess..

AA ttoouuss cceeuuxx qquuii oonntt ccoonnttrriibbuuéé,, ddee pprrèèss

oouu ddee llooiinn àà ll''ééllaabboorraattiioonn ddee ccee ttrraavvaaiill..

RReemmeerrcciieemmeennttss

JJee rreemmeerrcciiee llee bboonn ddiieeuu

DDee mm’’aavvooiirr ddoonnnneerr

LLaa ffoorrccee

LLaa ppaattiieennccee

LLaa ddéétteerrmmiinnaattiioonn

LLaa ffooii

LLee ccoouurraaggee

AA nnoottrree mmaaîîttrree eett pprrééssiiddeenntt ddee tthhèèssee

MMoonnssiieeuurr llee pprrooffeesssseeuurr YY..CCHHEERRRRAAHH

PPrrooffeesssseeuurr ddee pphhaarrmmaaccoollooggiiee

NNoouuss ssoommmmeess ppaarrttiiccuulliièèrreemmeenntt sseennssiibblleess àà ll’’hhoonnnneeuurr qquuee vvoouuss nnoouuss ffaaiitteess

eenn aacccceeppttaanntt llaa pprrééssiiddeennccee ddee nnoottrree jjuurryy ddee tthhèèssee..

VVoottrree ccoommppéétteennccee,, vvoottrree rriigguueeuurr eett vvoottrree pprrooffoonndd hhuummaanniissmmee ffoonntt ddee vvoouuss

uunn mmooddèèllee dd’’éédduuccaatteeuurr..

CCee ppeettiitt mmoott nnee ppoouurrrraa cceerrttaaiinneemmeenntt ppaass rreefflléétteerr nnooss sseennttiimmeennttss eett nnoottrree

ggrraattiittuuddee,, mmaaiiss ssooyyeezz aassssuurrééee qquuee vvooss eeffffoorrttss eennvveerrss lleess ééttuuddiiaannttss lleess ttoouucchheenntt

pprrooffoonnddéémmeenntt..

PPuuiissssee DDiieeuu llee ttoouutt ppuuiissssaanntt vvoouuss aaccccoorrddee uunnee fflloorriissssaannttee ssaannttéé,, eett vvoouuss

pprroottèèggee..

Merci

AA nnoottrree mmaaîîttrree eett rraappppoorrtteeuurr ddee tthhèèssee

MMoonnssiieeuurr llee pprrooffeesssseeuurr JJ..TTAAOOUUFFIIKK

PPrrooffeesssseeuurr ddee cchhiimmiiee tthhéérraappeeuuttiiqquuee

MMaallggrréé vvooss mmuullttiipplleess oobblliiggaattiioonnss,, vvoouuss aavveezz aacccceeppttéé dd’’eennccaaddrreerr ccee

ttrraavvaaiill ;; cc’’eesstt uunn ggrraanndd hhoonnnneeuurr ppoouurr nnoouuss eett nnoouuss vvoouuss eenn ssoommmmeess

pprrooffoonnddéémmeenntt rreeccoonnnnaaiissssaannttss..

VVooss ccoorrrreeccttiioonnss,, ccoonnsseeiillss eett rreemmaarrqquueess nnoouuss ééttaaiieenntt dd’’uunn ggrraanndd aappppoorrtt

ppoouurr llaa rrééaalliissaattiioonn ddee ccee ttrraavvaaiill..

VVoottrree ddéévvoouueemmeenntt aauu ttrraavvaaiill,, vvoottrree ccoommppéétteennccee,, vvooss qquuaalliittééss hhuummaaiinneess eett

pprrooffeessssiioonnnneelllleess aaiinnssii qquuee vvoottrree ggeennttiilllleessssee iimmppoosseenntt llee rreessppeecctt eett rreepprréésseenntteenntt llee

mmooddèèllee qquuee nnoouuss sseerroonnss ttoouujjoouurrss hheeuurreeuuxx ddee ssuuiivvrree..

VVeeuuiilllleezz ccrrooiirree,, cchheerr mmaaîîttrree,, eenn nnooss sseennttiimmeennttss lleess pplluuss rreessppeeccttuueeuuxx..

Merci

AA NNoottrree MMaaîîttrree eett jjuuggee ddee TThhèèssee

MMoonnssiieeuurr llee pprrooffeesssseeuurr AA.. BBEENNOOMMAARR

PPrrooffeesssseeuurr ddee NNeeuurroollooggiiee

NNoouuss ssoommmmeess ttrrèèss hhoonnoorrééss ddee vvoouuss ccoommpptteerr ppaarrmmii llee jjuurryy ddee nnoottrree tthhèèssee..

VVoouuss nnoouuss aavveezz aaiiddééss mmiinnuuttiieeuusseemmeenntt aavveecc uunn ggrraanndd ssaavvooiirr eett ddeess

oorriieennttaattiioonnss ééccllaaiirraanntteess aaccccoommppaaggnnééeess dd’’uunnee ggrraannddee ggeennttiilllleessssee..

VVoottrree ssiimmpplliicciittéé,, vvoottrree mmooddeessttiiee,, vvoottrree aarrddeeuurr ddaannss llee ttrraavvaaiill eett vvoottrree

ddéévvoouueemmeenntt ssuusscciitteenntt nnoottrree eessttiimmee eett aaddmmiirraattiioonn..

VVeeuuiilllleezz aacccceepptteerr,, cchheerr mmaaîîttrree,, llee ttéémmooiiggnnaaggee ddee nnoottrree ggrraattiittuuddee eett nnoottrree

pprrooffoonndd rreessppeecctt..

Merci

AA NNoottrree MMaaîîttrree eett jjuuggee ddee TThhèèssee

MMoonnssiieeuurr llee pprrooffeesssseeuurr RR..AABBOOUUQQAALL

PPrrooffeesssseeuurr ddee RRééaanniimmaattiioonn MMééddiiccaallee

NNoouuss vvoouuss rreemmeerrcciioonnss iinnffiinniimmeenntt,, cchheerr mmaaîîttrree,, ppoouurr llaa ssppoonnttaannééiittéé eett

ll’’aammaabbiilliittéé aavveecc lleessqquueelllleess vvoouuss aavveezz aacccceeppttéé ddee ssiiééggeerr ppaarrmmii llee jjuurryy ddee nnoottrree

tthhèèssee..

NNoouuss aapppprréécciioonnss éénnoorrmméémmeenntt vvooss qquuaalliittééss pprrooffeessssiioonnnneelllleess eett hhuummaaiinneess,,

vvooss ccoommppéétteenncceess eett vvooss oorriieennttaattiioonnss qquuee vvoouuss nnoouuss aavveezz ccoonnsseennttiieess..

VVeeuuiilllleezz aacccceepptteerr,, ll’’eexxpprreessssiioonn ddee nnoottrree ggrraanndd rreessppeecctt eett ddee nnoottrree ssiinnccèèrree

rreeccoonnnnaaiissssaannccee

Merci

AA NNoottrree jjuuggee ddee TThhèèssee MMoonnssiieeuurr MM..BBEENNMMIIMMOOUUMM

DDoocctteeuurr eenn MMééddeecciinnee eett DDiirreecctteeuurr ddeess OOppéérraattiioonnss

MMééddiiccaalleess aauu LLaabboorraattooiirree PPffiizzeerr

NNoouuss vvoouuss rreemmeerrcciioonnss vviivveemmeenntt ddee ll’’hhoonnnneeuurr qquuee vvoouuss nnoouuss ffaaiitteess eenn

aacccceeppttaanntt ddee ssiiééggeerr ppaarrmmii nnoottrree jjuurryy ddee tthhèèssee..

NNoouuss ssoommmmeess ttrrèèss sseennssiibblleess àà vvoottrree ggeennttiilllleessssee eett àà vvoottrree aaccccuueeiill ttrrèèss

aaiimmaabbllee..

VVeeuuiilllleezz,, MMoonnssiieeuurr,, aacccceepptteerr ll''eexxpprreessssiioonn ddee nnoottrree ddéévvoouueemmeenntt,, nnoottrree

pprrooffoonndd rreessppeecctt eett nnoottrree rreeccoonnnnaaiissssaannccee..

Merci

Figure 1 : Phase de développement préclinique d’un nouveau produit

pharmaceutique ............................................................................................................. 9

Figure 2 : Types d'essai selon la chronologie du développement ......................... 10

FIGURE 3: La probabilité pour chaque nouvelle entité chimique de

passer d’un stade de développement a l’autre dans

le processus de recherche et développement ................................................. 15

Figure 4 : les différents types d’études dans la recherche clinique ...................... 16

Figure 5: Représentation schématique d’un essai croisé. .......................................... 20

Figure 6: Randomisation : plan de l’essai. ......................................................................... 21

Figure 7: Principaux organismes de recherche sous contrat (CRO) ................... 28

Figure 8: Les acteurs d’un essai clinique ............................................................................ 34

Figure 9: Répartition des coûts de développement des médicaments ................ 40

Figure 10 : Page d’accueil du site Rechercheclinique.com ...................................... 49

Figure 11 : Page de la recherche essais cliniques ........................................................... 51

Figure 12 : Formulaire d’inscription au système d’information sur les projets

de recherche clinique recrutant des volontaires ....................................... 53

Figure 13 : Page d’informations orphanet Maroc........................................................... 54

Figure 14: Page d'accueil du logiciel CSOnline d'une étude pour un data

manager: elle permet d'accéder aux diverses rubriques en fonction

des droits d'accès de l'utilisateur ....................................................................... 63

Figure 15 : comparaison de la répartition de la charge de travail d’un ARC

entre un essai classique et un essai enligne. ............................................... 70

Figure 16 : Systèmes de signature électronique .............................................................. 75

Figure 17 : Les aspects techniques de la signature électronique ........................... 77

Figure 18 : Répartition des projets selon les types de recherche ........................... 106

Liste des figures

Figure 19 : Evolution du nombre de dossiers traité par le comité entre

1990-2004 ........................................................................................................................ 125

Figure 20 : Répartition des protocoles selon leurs origines ...................................... 126

Figure 21 : Répartition des protocoles selon leurs promoteurs, comite France

(1997-1999) .................................................................................................................... 126

Figure 22 : Répartition des protocoles selon leurs natures ....................................... 126

Figure 23 : Répartition des protocoles selon les différents secteurs.................... 126

Figure 24 : Nombre de protocoles par classe thérapeutique .................................... 127

Figure 25 : Essais en France par spécialité ......................................................................... 128

Figure 26 : Répartition des protocoles selon les quatre phases .............................. 128

Figure 27 : Organigramme du CRECET ............................................................................. 144

Figure 28 : La gestion des projets des essais cliniques par le CRECET ........... 146

Tableau 1 : Principales composantes des validités internes et externes et

de la pertinence clinique d’un résultat ................................................................................ 37

Tableau 2 : Les principaux biais de l’essai thérapeutique .............................................. 38

Tableau 3: Tableau résumant les différentes prestations réalisées au cours

d’un essai clinique et les éléments budgétaires correspondants

à prendre en compte .................................................................................................... 41

Tableau 4 : Comparaison entre un essai clinique classique et un essai en ligne. .................................................................................................................................................................... 59

Tableau 5 : Présentation sous forme d’un tableau des deux thèmes qui

orientent les 10 règles du code de Nuremberg. ........................................... 84

Tableau 6: Nombres d’autorisations délivreés par la DMP entre 1999-2007 ..... 111

Tableau 7 : Tableau comparatif du nombre de protocoles soumis au CERBC

et au comité d’éthique en France ...................................................................... 129

Liste des tableaux

AMIP : Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique.

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé.

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché.

ARC : Attaché de Recherche Clinique.

BPC : Bonnes Pratiques Clinique.

CCPPRB : Comité Consultatif de Protection des Personnes Participant à la Recherche Biomédicale.

CPP : Comité de Protection des Personnes.

CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés.

CPS : Carte de Professionnel de la santé.

CRECET : Centre de recherché en épidémiologie clinique et essais thérapeutique.

CRF : Case Report Form = Cahier d’observation

CRO : Contact Research Organisation

DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie.

EMEA : European Agency for the Evaluation of medicinal products

FDA : Food and Drug Administration.

FMC : Formation Medical Continue.

ICH : Conférence Internationale d’Harmonisation Pharmaceutique.

IFPMA : International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and

Associations

LBRCE : Laboratoire de biostatistique de recherche clinique et d’épidémiologie.

LNCM : Laboratoire Nationale de Contrôle des Médicaments.

MIS : Maroc Innovation et Santé

OMS : Organisation Mondiale de la Santé.

SOP : Procédures Opératoires Standards.

LISTE DES ECRANS

Abréviations

INTRODUCTION .............................................................................................................................................. 1

CHAPITRE I : DONNEES GENERALES SUR LES ESSAIS CLINIQUES .................. 4

I- Définition et historique ........................................................................................................................... 5

I-1- Définition d’un essai clinique .................................................................................................... 5

I-2- Approche historique des essais cliniques .............................................................................. 5

II- Les différentes phases des essais cliniques ................................................................................. 8

II-1- Phase I .................................................................................................................................................. 11

II-2- Phase II ................................................................................................................................................. 12

II-3- Phase III ............................................................................................................................................... 14

II-4- Phase IV ............................................................................................................................................... 14

III- Les différents types de l’étude clinique ...................................................................................... 16

III-1- Essai ouvert ou en aveugle ....................................................................................................... 16

III-2- Essai randomisé ............................................................................................................................ 17

III-3- Essais comparatif / non comparatif ...................................................................................... 18

III-4- Essai en groupes parallèles ...................................................................................................... 19

III-5- Essai croisé “Cross over” ......................................................................................................... 20

III-6- Autres types d’études ................................................................................................................. 22

a- Essai pilote ........................................................................................................................................... 22

b- Essai pivot ........................................................................................................................................... 22

c- Les essais mono ou multicentriques ........................................................................................ 22

d- Méta-analyse ("meta-analysis") ................................................................................................ 23

IV- Les acteurs de l’étude clinique ........................................................................................................ 25

IV-1- Le promoteur .................................................................................................................................. 25

IV-2- L’investigateur .............................................................................................................................. 26

IV-3- Le sous-traitant ou Contract Research Organization (CRO) .................................... 27

IV-4- Le moniteur ..................................................................................................................................... 29

IV-5- Assistant de Recherche Clinique (ARC) ........................................................................... 30

Table des matières

IV-6- Technicien de Recherche Clinique (TEC) ........................................................................ 31

IV-7- Le coordinateur ............................................................................................................................. 31

IV-8- Le pharmacien hospitalier ........................................................................................................ 31

IV-9- Les participants à l’étude .......................................................................................................... 32

IV-10- L’auditeur ........................................................................................................................................ 32

IV-11- L’inspecteur .................................................................................................................................... 34

V- Les documents de l’étude clinique .................................................................................................. 35

V-1- La brochure de l'investigateur .................................................................................................... 35

V-2- Le protocole ....................................................................................................................................... 35

V-3- Le cahier d'observation (CRF) ................................................................................................... 36

V-4- Les procédures opératoires standards (SOP) ....................................................................... 36

V-5- Le rapport d’étude ........................................................................................................................... 36

VI- La lecture critique d’un essai clinique ........................................................................................ 37

VII- Le coût d’un essai clinique .............................................................................................................. 39

CHAPITRE II : ESSAI CLINIQUES ET INTERNET ................................................................. 44

I- Introduction ................................................................................................................................................ 45

II- La gestion des essais cliniques via internet ................................................................................ 45

II-1- Le recrutement des patients ......................................................................................................... 45

a- En France ............................................................................................................................................ 46

b- Aux Etats-Unis .................................................................................................................................. 46

c- Confidentialité des données ........................................................................................................ 48

d- Les répertoires des essais cliniques sur internet .................................................................. 55

II-2- Les types d'essais adaptés à une gestion par l'Internet ................................................. 57

III- Cahier d’observation electronique E-CRF ............................................................................ 58

III-1- Définition et intérêt du E-CRF ........................................................................................... 58

III-2- Mode de fonctionnement....................................................................................................... 60

a- Différents éléments pour optimiser l’ergonomie des cahiers de recueil ......................... 60

b- La sécurité des données ................................................................................................................ 62

c- Exemples de systèmes présents sur le marché .................................................................... 62

III-3- Avantages pour les différents acteurs des essais cliniques ........................................ 65

a- Pour le promoteur ............................................................................................................................ 65

b- Pour l'investigateur ......................................................................................................................... 67

c- Pour l'ARC.......................................................................................................................................... 68

d- Pour le Data Manager .................................................................................................................... 71

e- Pour le pharmacien hospitalier .................................................................................................. 71

IV- Réglementations et contraintes ..................................................................................................... 72

IV-1- Réglementation ............................................................................................................................. 72

a- En Europe ............................................................................................................................................ 72

b- Aux Etats-Unis .................................................................................................................................. 74

c- La signature électronique ............................................................................................................. 75

IV-2- Harmonisation des essais cliniques .................................................................................. 79

CHAPITRE III : CADRE LEGISLATIF ET ETHIQUE DE LA RECHERCHE

BIOMEDICALE ..................................................................................................... 80

I- Historique ..................................................................................................................................................... 81

II- Les principes de l’éthique dans la recherche biomédicale ................................................ 87

II-1- Le respect de la personne.......................................................................................................... 88

II-2- Les principes de bienfaisance et de non-malfaisance .................................................. 88

II-3- Le principe de justice ................................................................................................................. 88

II-4- Le comité d’éthique .................................................................................................................... 89

III- Le consentement éclaire du patient .............................................................................................. 91

IV- Réglementation des essais cliniques ........................................................................................... 92

IV-1- En Europe .......................................................................................................................................... 92

a- La directive européenne 2001/20/CE ..................................................................................... 93

b- Les Bonnes pratiques cliniques ................................................................................................. 93

c- ICH- Conférence Internationale d’Harmonisation ............................................................ 95

d- Agence européenne des médicaments .................................................................................... 95

e- EudraCT ............................................................................................................................................... 96

IV-2- En France ......................................................................................................................................... 98

IV-3- En Afrique ....................................................................................................................................... 101

CHAPITRE IV : EXPERIENCE DU MAROC ................................................................................ 103

I- Generalites sur la recherche au Maroc ........................................................................................ 104

II- L’administration ...................................................................................................................................... 108

III- Le promoteur .......................................................................................................................................... 111

IV- Réglementation et éthique ............................................................................................................... 113

IV-1- Réglementation ............................................................................................................................. 113

IV-2- Le comité d’éthique de Casablanca (CERBC)............................................................... 122

IV-3- Le comité d’éthique de Rabat (CERB) ............................................................................... 130

IV-4- Le comité d’éthique de Fès ...................................................................................................... 133

V- Le laboratoire de biostatistique de recherche clinique et d’épidémiologie

(LBRCE) ....................................................................................................................................................... 134

VI- Le centre de recherche en épidémiologie clinique et essais thérapeutique

(CRECET) ................................................................................................................................................ 137

VI-1- La création du centre .................................................................................................................. 137

VI-2- Missions et objectifs ................................................................................................................... 138

VI-3- Structuration et fonctionnement ............................................................................................ 140

VI-4- Examen des projets d’essai clinique par le CRECET .................................................. 145

VI-5- Activités du Centre ...................................................................................................................... 147

CONCLUSION .................................................................................................................................................... 149

RESUMES .............................................................................................................................................................. 152

ANNEXES .............................................................................................................................................................. 156

BIBLIOGRAPHIE............................................................................................................................................. 189

1

Introduction

Introduction

2

Le parcours d’un nouveau produit pharmaceutique, de la phase de

recherche à son introduction sur le marché, passe par une étape déterminante et

cruciale dénommée essai clinique ou étude clinique qui présente la preuve de

l’efficacité et de la fiabilité conditionnant la commercialisation de ce produit.

Ce passage à l’homme intervient lorsque les études in vitro et sur l'animal

(études précliniques) permettent d’espérer, pour ce produit, un effet

thérapeutique, une sécurité d’emploi et un développement commercial

intéressant.

Cette expérimentation clinique née en 19éme

siècle, a permis de pratiquer

une médecine moderne fondée sur la preuve plutôt que sur des opinions

subjectives. La réalisation de cette expérimentation fait appel à des

connaissances cliniques, pharmacologiques, méthodologiques, informatiques, et

réglementaires (éthique et bonnes pratiques cliniques) importantes.

En effet, l’évaluation thérapeutique est une activité humaine complexe qui

requiert l’intervention d’acteurs aussi divers que complémentaires (les

praticiens, les responsables du développement de l’industrie pharmaceutique, les

responsables réglementaires et juridiques, les biostatisticiens). De la recherche et

développement jusqu’à la mise sur le marché des produits pharmaceutiques, en

passant par les quatre phases cliniques, la recherche biomédicale s’inscrit

aujourd’hui dans un processus quasi industriel. Ainsi et dans un environnement

de plus en plus informatisé, où le réseau Internet gagne tous les milieux,

l’industrie pharmaceutique n’a pas été épargnée. Ce réseau offre un nouveau

moyen aux industriels de développer un produit, permettant de gagner un temps

inestimable dans la course à la commercialisation de nouveaux produits [1].

Introduction

3

En raison de cette place importante qu’occupe un essai clinique dans la

chaine de développement d’un nouveau produit pharmaceutique, il nous a

semblé nécessaire de faire le point sur cette étape. Ainsi l’objectif de ce travail

est de faire le point sur l’intérêt de l’usage de l’Internet dans la gestion des

essais cliniques, ainsi de constater la situation des essais cliniques au Maroc.

Pour cela, ce travail est partagé en quatre parties : la première partie, est

consacrée à des généralités sur les essais cliniques. Dans la seconde partie, nous

développons l’impact de l’Internet sur la gestion des essais cliniques : les

avantages dont bénéficient les différents acteurs, ainsi que les contraintes et les

requis règlementaires imposés par l’utilisation de cet outil. La troisième partie

est dédiée aux exigences réglementaires et éthiques relatives à la conduite de ces

essais. Enfin, dans la dernière partie nous exposons la situation des essais

cliniques au Maroc : l’aspect éthique et réglementaire, et le contexte de la

création du centre de recherche en épidémiologie clinique et essais

thérapeutiques (CRECET) au sien de la Faculté de Médecine et de Pharmacie

de Rabat.

4

Chapitre I : Données générales sur

les essais cliniques

Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques

5

I- DEFINITION ET HISTORIQUE

I-3- Définition d’un essai clinique

Un essai clinique est une recherche destinée à répondre à des questions

spécifiques sur un nouveau traitement (médicament, appareil médical, nouvelles

thérapeutiques, vaccins), ou sur de nouvelles façons d’utiliser des traitements

déjà connus. Les essais cliniques (également appelés recherche médicale et

recherche) sont utilisés afin de déterminer si les nouveaux traitements en

question sont à la fois sûrs et efficaces. [46] Ce terme englobe ainsi non

seulement les essais à buts thérapeutiques, mais également les essais à buts

diagnostiques. [47]

Selon l’ Article 2 de la directive 2001/20/CE du parlement européen, on

entend par «essai clinique» du médicament toute investigation menée chez

l'homme, afin de déterminer ou de confirmer les effets cliniques,

pharmacologiques et/ou les autres effets pharmacodynamiques d'un ou de

plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou de mettre en évidence tout effet

indésirable d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou d'étudier

l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un ou de plusieurs

médicaments expérimentaux, dans le but de s'assurer de leur innocuité et/ou

efficacité. [48]

I-4- Approche historique des essais cliniques

Les récits consacrés à l’histoire des essais thérapeutiques

mentionnent l’expérimentation de James Lindt (1747) sur le rôle des fruits dans

la prévention du scorbut (Lindt a constitué un « groupe témoin» composé de

marins nourris de manière habituelle), et le développement par Pierre Louis


6

(1830) de la méthode numérique pour évaluer les traitements, ainsi que Philippe

Ignace Semmelweis (1847) qui a indiqué avec précision les moyens

prophylactiques à prendre contre l’infection puerpérale. [49, 2]

Plus tard avec l’apparition d’un grand nombre de médicaments nouveaux

dans les années 1920-1930, les médecins ont cherché une méthode capable de

comparer l’efficacité des traitements en concurrence.

Avant la Seconde Guerre mondiale, les médecins considéraient que seul un

spécialiste était capable de déterminer quelles caractéristiques des malades

influençaient les résultats d’un traitement, et donc de constituer des groupes de

malades témoins fonctionnellement équivalents aux groupes expérimentaux.

De la même manière, seul l’expert était apte à évaluer les résultats des

traitements et à comparer les groupes de malades entre eux.

L’histoire des essais thérapeutiques de la syphilis, dans les années 1920-

1930, illustre l’importance de l’expertise individuelle du clinicien. Ainsi sous la

direction de John Stokes et de Joseph Moore, un groupe clinique coopératif a

été fondé aux États-Unis en 1928 pour étudier les traitements antisyphilitiques.

Il se proposait de conduire des essais multicentriques comparés de traitements à

base de composés d’arsenic et de comparer l’efficacité de l’arsphénamine (le

Salvarsan d’Ehrlich) à celle d’autres molécules moins toxiques, mais

potentiellement moins efficaces.

L’évaluation des traitements se fit sur la base des dossiers hospitaliers. Les

membres du groupe eurent cependant beaucoup de difficultés à parvenir à un

accord sur la classification des malades en fonction du stade de leur maladie, sur

la dose optimale du traitement et sur l’évaluation des résultats thérapeutiques.


7

Finalement, les participants proposèrent que, pour chaque hôpital, seul le chef de

département serait habilité à sélectionner les cas et à évaluer les résultats du

traitement. Cette décision ne suffit pas à éliminer toutes les difficultés. A la fin

de l’enquête, les deux investigateurs en chef, Stokes et Moore, ne réussirent pas

à se mettre d’accord sur la meilleure manière de présenter les résultats.

Et pour résoudre le problème, ils ont décidé de publier les résultats sous la

forme de grands tableaux récapitulant les essais conduits.

En 1941 alors qu’il se battait en Grèce, un médecin britannique Archie

Cochrane (1909-1988) a déterminé au cours de sa longue captivité, la relation

entre l’alimentation et la forme de béri-béri observée chez des prisonniers

carencés.

En 1943, l’armée américaine a décidé de réaliser un essai sur l’utilisation

optimale de la pénicilline dans le traitement de la syphilis.

L’organisateur de cet essai été encore Moore. Cette fois, ils se mirent

d’accord sur les conditions de recrutement des malades, sur un plan général de

traitement, et sur les tests de laboratoire qui vérifieraient les résultats.

Ils ont adopté un système uniforme de collecte des données sur des cartes

perforées, mais malgré toutes ces précautions, près de la moitié des données

accumulées pendant l’essai n’ont pas pu être utilisées.

Les essais thérapeutiques de l’efficacité de la streptomycine dans le

traitement de la tuberculose, conduits dans les années 1946-1949 aux États-

Unis, ont introduit des méthodes plus rigides de suivi des malades et

d’évaluation des résultats. Mais leurs organisateurs se sont toujours heurtés à

une certaine résistance des médecins vis-à-vis de ces méthodes. En revanche,


8

organisé en Angleterre, cet essai thérapeutique fut contrôlé du début à la fin par

des statisticiens, dont Austin Bradford Hill, élève de la statistique médicale,

qui a imposé trois principes, promus par la suite comme les piliers des essais

thérapeutiques contrôlés :

- Le rôle central des statisticiens dans la planification des essais, le contrôle

de leur déroulement et l’évaluation des résultats ;

- L’introduction de critères objectifs quantifiant les conséquences d’un

traitement ;

- Enfin, la randomisation, et le traitement en double aveugle.

La randomisation a été ultérieurement présentée comme l’innovation la

plus importante des essais thérapeutiques contrôlés.

L’essai sur l’utilisation de la streptomycine dans le traitement de la

tuberculose tient sa valeur exemplaire dans le fait d’avoir réuni toutes ces

conditions. [2]

II- LES DIFFERENTES PHASES DES ESSAIS CLINIQUES

La première administration à l’homme d’une substance doit disposer de

suffisamment d’éléments de sécurité (études toxicologiques) et d’efficacité

(études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques) qui laissent penser qu’elle

sera utile et qu’elle est a priori sans risque majeur prévisible à une dose qu’il

faut pouvoir estimer (Figure 1) [3].

Tous ces éléments sont apportés par les prérequis, de l’expérimentation au

laboratoire, in vitro et sur l’animal. Bien que les résultats observés chez l’animal

ne soient pas toujours extrapolables à l’homme, à cause de leurs différences


9

métaboliques, ces études précliniques sont cependant un préalable scientifique et

éthique à toute administration du produit à l’homme. [4]

A ce stade, et pour protéger la propriété intellectuelle des résultats de la

recherche pharmaceutique, la ou les molécules les plus prometteuses font l'objet

d'une demande de protection par brevet.

Figure 1 : Phase de développement préclinique d’un nouveau produit pharmaceutique [50]

En pratique, les essais cliniques sont divisés chronologiquement en quatre

phases bien qu’il ne soit pas toujours possible de délimiter ces phases avec

précision (Figure 2).


10

Figure 2 : Types d'essai selon la chronologie du développement [51]


11

II-1- Phase I

Les essais cliniques de la phase I sont les premières administrations à

l’homme d’un nouveau produit, succédant la phase préclinique chez l’animal.

Ces essais correspondent aux :

- Etudes de tolérance ayant pour objectif la détermination de la gamme

des doses et les modes d’administrations du médicament qui soient bien tolérés

par l’espèce humaine.

- Etudes de pharmacodynamie tendant à préciser le mécanisme d’action

pharmacologique du produit, en fonction des doses administrées et des

concentrations plasmatiques du médicament et de ses éventuels métabolites.

- Etudes de pharmacocinétique décrivant le devenir du médicament et

son éventuel métabolisme dans l’organisme humain ainsi que sa cinétique

d’élimination. Il convient aussi d’explorer les différentes voies d’administrations

du médicament.

Ces essais sont effectués chez les sujets volontaires sains, hommes et

femmes. Ils sont en général sans bénéfice individuel direct, et ils ne peuvent être

réalisées que dans un lieu équipé de moyens matériels et techniques adaptés à la

recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s’y

prêtent.

Les informations apportées par ces premiers essais chez l’homme sont

capitales pour assurer en phases II et III le développement du médicament chez

des malades afin d’arriver à une évaluation satisfaisante du rapport bénéfice /

risque du nouveau produit [5].


12

Particularités de ces essais cliniques en cancérologie :

L’évaluation d’un produit en oncologie ne peut pas être faite sur le schéma

«classique» du fait de la toxicité des produits évalués. Ainsi, la phase I n’inclura

pas des volontaires sains contrairement aux pathologies classiques, mais des

malades pour lesquels plus aucune thérapeutique éprouvée ne peut être

proposée. [6].

II-2- Phase II

Cette phase importante a pour but essentiel la détermination de la dose

efficace chez le malade. Ces essais sont réalisés sur un certain nombre de

patients présentant la maladie que le médicament est sensé traiter. Ils visent à

établir l’efficacité du futur médicament, pour la première fois, sur les humains.

Elle se divise en deux étapes :

- La phase IIA a pour but de confirmer chez l’homme les propriétés

pharmacologiques observées chez l’animal. Cette phase étudie les propriétés

pharmacodynamiques du produit et vise à compléter la connaissance de la

pharmacocinétique. Les sujets inclus dans cette phase sont généralement un petit

nombre homogène (homogénéité des sujets en âge, sexe et gravité de la maladie)

de volontaires sains.

- La phase IIB a pour but de montrer l’efficacité du nouveau médicament

chez des patients présentant la maladie étudiée. Cette phase vise à déterminer la

posologie efficace et à identifier les effets indésirables à court terme. Elle inclut

un petit nombre homogène de sujets malades souffrant de l’affection visée. [7]


13

Etude de la pharmacologie humaine :

Elle utilise des petits groupes de sujets qui sont, selon les cas, des sujets

sains volontaires, des sujets sains volontaires recevant une substance particulière

modifiant leur état basal ou des malades.

Les posologies efficaces et le mode d’administration optimal sont définis

en fonction de l’effet recherché qui doit être un paramètre précis, stable, de

mesure reproductible et ayant une signification médicale (Exemple : fréquence

cardiaque, volume respiratoire maximal par seconde …). Une relation dose-effet

est recherchée. La phase II est, par excellence, la phase de la détermination de la

dose «optimale» qui sera utilisée en phase III.

Etude de la pharmacocinétique humaine :

Elle doit être pratiquée sur les formes galéniques définitives.

Elle détermine, dans un premier temps, chez les sujets sains volontaires, la

biodisponibilité du produit, les espaces de diffusion, les conditions

d’élimination, le métabolisme et la pharmacocinétique des métabolites (dont

certains peuvent être «actifs»).

Ces données sont précisées en administration unique, en administrations

répétées et en fonction de l’utilisation thérapeutique prévue.

Elle est étendue à certains groupes spéciaux : sujets âgés, patients

insuffisants hépatiques, insuffisants rénaux ou porteurs de la maladie à traiter.

Au terme de cette phase II, les conditions optimales de prescriptions (posologie,

rythme, durée), les symptômes traduisant l’effet thérapeutique espéré et les

symptômes révélant les effets indésirables doivent être précisément définis.


14

Dans le cadre de ces essais, seront testés : les différents modes

d’administration, diverses doses, les indications possibles et éventuellement

certaines associations. L’ensemble des travaux de phase II peut être réalisé par

différentes équipes et les données recueillies font l’objet d’une analyse détaillée

par un statisticien. Au terme de cette évaluation, les résultats permettent de

décider du passage en phase III. [4]

II-3- Phase III :

A cette étape, le médicament commence à être bien connu et il est envisagé

de le donner à un plus grand nombre de patients pour confirmer le rapport

efficacité/ tolérance. Ainsi pourront être déterminées les précautions d’emploi

chez les personnes à risques et les interactions avec d’autres produits associés.

Les essais de phase III sont en général des essais randomisés, comparatifs,

en double aveugle, contre produit de référence ou placebo. Selon le type de

molécules, ces essais peuvent couvrir plusieurs centaines à plusieurs milliers de

patients.

Lorsque les phases I, II et III sont franchies avec succès, leurs données vont

être résumées dans le dossier présenté aux autorités de santé pour recevoir

l’approbation officielle. [7]

II-4- Phase IV :

Ce sont toutes les études réalisées après commercialisation d’un

médicament dans les indications de l’AMM. Ces études permettent de

rechercher des effets indésirables, les facteurs de risque susceptibles de modifier

l’efficacité de la substance ou de déclencher un effet indésirable, de connaître

l’observance, de comparer plusieurs médicaments dans des conditions naturelles


15

d’utilisation... Elles s’adressent aux malades présentant la pathologie pour

laquelle le médicament est indiqué. Ce sont souvent des études à très grande

échelle, qui entrent dans le cadre de la pharmacovigilance. [7]

Ce processus de recherche pharmaceutique est très long et se caractérise

par un risque très élevé d'échec, Selon PhRMA2, sur 5.000 molécules testées en

phase préclinique, seuls cinq candidats médicaments feront en moyenne l’objet

de tests cliniques. Au bout du processus, seul un de ces cinq candidats sera

finalement approuvé. D’après le graphique ci-après, 75 molécules sur 100

réussissant les essais cliniques de phase I aboutissent à la phase II, 30 molécules

à la phase III, et 23 à la mise effective sur le marché. [52]

Figure 3: La probabilité pour chaque nouvelle entité chimique de passer d’un stade de

développement à l’autre dans le processus de recherche et développement [52]


16

III- LES DIFFERENTS TYPES DE L’ETUDE CLINIQUE

Les essais cliniques font partie de la famille d’étude analytique

(expérimentale) qui constitue avec les études descriptives les grandes voies de la

recherche clinique (Figure 4).

Figure 4 : les différents types d’études dans la recherche clinique [53]

Les essais cliniques peuvent être conduits de diverses façons, selon le

produit étudié, la maladie traitée et l’objectif de l’étude.

Le choix du type d’étude est très important pour s’assurer de la validité des

résultats. Les plus fréquemment utilisés sont les suivants :

III-7- Essai ouvert ou en aveugle

- Un essai est dit “ouvert” lorsque les médicaments étudiés sont connus du

médecin et du patient.

- un essai est réalisé “en aveugle” lorsque la nature du traitement donné est

maintenue secrète. Ce procédé est utilisé pour réduire les biais possibles lors de


17

la sélection et lors du déroulement de l’étude, mais aussi pour démasquer un

effet placebo. Il peut s’agir d’un essai en simple aveugle, dans lequel seul le

patient ne connaît pas la nature du traitement administré alors que le médecin

investigateur la connaît, comme il peut s’agir d’un essai en double aveugle, dans

lequel ni le patient, ni le médecin investigateur ne connaissent la nature du

traitement administré.

Un code est attribué aux produits étudiés dont la correspondance ne sera

dévoilée qu’à la fin de l’essai ou lorsqu’un événement indésirable oblige à

connaître le type de médicament administré. [7]

Lorsqu’un essai clinique contrôlé est mené, en ouvert ou en aveugle, une

autre procédure est importante : la randomisation (Figure 4).

III-8- Essai randomisé

“Random” est un mot anglais qui signifie hasard. Ce terme désigne

l’attribution aléatoire (par tirage au sort) des patients aux groupes traitement et

témoin. Ce qui permet d’obtenir la plus grande similitude possible entre les

groupes pour tous les facteurs connus et inconnus ayant trait aux patients et

susceptibles d’influencer le résultat d’une étude. La plupart des études procèdent

à une randomisation totale: chaque patient a la même chance de recevoir le

traitement A ou le traitement B. [8]

L’essai thérapeutique randomisé (ou contrôlé) est la seule méthode

reconnue, capable de démontrer la supériorité, si elle existe, d’un traitement par

comparaison à un autre, puisque l’attribution du traitement est faite de manière

aléatoire. [54]


18

Cette procédure statistique permet donc de réduire les biais lors de

l’attribution des traitements et de garantir une comparabilité statistique. [9]

Particularité d’essai randomisé par grappes :

Un essai clinique randomisé par grappes (cluster randomization trial) est un

essai dans lequel on ne randomise pas individuellement des sujets, mais des

groupes de sujets qu’on appelle des «grappes» (clusters). Ces unités de

randomisation peuvent être des hôpitaux, des médecins, des familles, des

villages, des entreprises, etc., autant d’unités «sociales» pour lesquelles les

sujets qui composent une unité ne peuvent être considérés comme indépendants

les uns des autres. [10]

III-9- Essais comparatif / non comparatif

Essais comparatif ou contrôlé :

L’évaluation des effets du nouveau médicament est comparée à celle du

placebo ou à celle d’un médicament de référence, selon différentes modalités.

La comparaison au placebo :

Le placebo est une substance sans produit actif mais identique par son

aspect extérieur à celui du médicament actif.

La prise d’un placebo (qui ne devrait entrainer aucune modification) donne

très souvent soit une amélioration, au moins transitoire, de certains symptômes,

soit quelques effets indésirables mineurs.

Une étude contre placebo n’est acceptable que s’il s’agit d’une maladie

bénigne dont on veut réduire la durée ou les symptômes ou d’une maladie grave

contre laquelle aucun traitement efficace n’est encore connu.


19

Ces études permettent d’éliminer la part de l’effet placebo pour évaluer

objectivement les propriétés du médicament.

La comparaison avec un médicament de référence

Très souvent, les effets d’un nouveau médicament sont comparés à ceux

d’un médicament de référence, reconnu comme efficace dans l’indication.

Une fois la décision prise de comparer un médicament, et le choix du

comparateur effectué (placebo ou médicament de référence), l’étude se fait soit

en ouvert soit en aveugle. [7]

Essais non comparatif ou non contrôlé :

Un essai est dit non comparatif ou non contrôlé lorsque le médicament

étudié n’est pas comparé à un autre médicament ou à un placebo. Dans ces

essais, l’évolution des symptômes et paramètres d’une maladie sous le

médicament est comparée à leur évolution naturelle. [55]

La recherche médicale antérieure à la Seconde Guerre mondiale était

fondée essentiellement sur des études non contrôlées.

Ce sont des essais obligatoirement en ouvert et ne pourra générer que des

hypothèses quant à la réponse à apporter à la question posée par l’étude. [7]

III-10- Essai en groupes parallèles

C’est le schéma le plus fréquemment utilisé qui consiste à diviser par tirage

au sort (randomisation) les participants entrant dans l’essai en autant de groupes

qu’il y a de traitement et/ou de doses à comparer.

Chaque groupe va être exposé à un traitement du début jusqu’à la fin de

l’essai.


20

Ce plan permet de simplifier l’organisation de l’essai et de rendre les

groupes comparables. Cependant, ce plan n’est pas parfait puisque qu’il existe

une variabilité inter et intra-individuelle et que les facteurs pronostics sont

répartis de manière inégale. [7, 56]

III-11- Essai croisé “Cross over”

L’essai croisé “Cross over” utilise le patient comme son propre témoin.

Tous les patients reçoivent le traitement étudié et le traitement contrôle dans un

ordre aléatoire. L’essai croisé permet de comparer les traitements chez le même

malade (comparaison intra-individuelle) au lieu d’effectuer une comparaison

entre groupes de sujets (comparaison interindividuelle). L’avantage de ce plan

d’expérience est d’assurer une forte comparabilité des groupes contrôlé et traité,

étant donné que ce sont les mêmes patients que l’on retrouve dans ces deux

groupes. La variabilité interpatients est supprimée et remplacée par les

variabilités intrapatientes. [11]

Première période Seconde période

Patients 1,3,6 : Placebo Placebo

Patients 2,4,5 : Traitement actif Traitement actif

Figure 5: Représentation schématique d’un essai croisé. [11]

A mi-parcours, les patients d’un groupe de traitement croisent pour

rejoindre l’autre groupe de traitement. A la fin, tous les patients seront passés

par chaque groupe de traitement. L’ordre d’administration des traitements crée

deux groupes dont l’effectif est égal à la moitié du nombre de patients inclus

dans l’essai.


21

Figure 6: Randomisation : plan de l’essai [51]


22

III-12- Autres types d’études

a- Essai pilote

L’essai pilote se dit d’un essai clinique comparatif réalisé sans que l’on

puisse réellement calculer l’effectif des sujets ou des malades à inclure dans

l’essai,

- soit parce qu’on ne sait pas quelle hypothèse formuler,

- soit qu’on ne connaît pas la reproductibilité ou la stabilité dans le temps

du critère principal d’évaluation de l’essai.

L’effectif de patients peut être empiriquement déterminé s’il n’existe aucun

moyen de le calculer et en l’absence totale de données existantes dans la

littérature. C’est une étude pilote qui servira principalement à évaluer la

pertinence et les caractéristiques du critère principal d’évaluation, ce qui permet,

dans l’étude suivante, de réellement calculer l’effectif de l’essai.

e- Essai pivot

L’essai pivot (de l’Anglais : pivotal study) caractérise un essai clinique

capital pour le développement d’un médicament.

La présence de cet essai est indispensable dans le dossier d’enregistrement

(AMM) du médicament.

Les essais de phase III (et certains de phase II) sont aussi des essais pivots. [7]

f- Les essais mono ou multicentriques

Quel que soit le type d’essai, il est possible de le réaliser dans un centre ou

dans plusieurs centres : essai mono ou multicentrique.


23

Souvent, un seul centre n’est pas en mesure de trouver un nombre suffisant

de malades susceptibles d’entrer dans l’étude, c’est pourquoi il fait appel à

plusieurs centres qui adoptent le même protocole, l’essai pouvant être régional,

national, ou international. [7, 55]

En conclusion, l’essai clinique prospectif, comparatif, randomisé, en

double aveugle constitue l’outil d’évaluation de l’efficacité thérapeutique le plus

fiable, particulièrement s’il porte un nombre “suffisant” de sujets.

g- Méta-analyse ("meta-analysis")

Inventée au début des années 70 par Glass et Smith qui cherchaient à

démontrer l’efficacité des psychothérapies, la méta-analyse est un ensemble de

techniques permettant une synthèse quantitative reproductible, des

informations produites par toutes les études concernant une question précise.

La méta-analyse est une synthèse systématique puisqu’elle implique une

recherche exhaustive de tous les essais publiés et non publiés, ainsi qu’une

synthèse quantifiée se basant sur des calculs statistiques permettant une

estimation précise de la taille de l’effet du traitement. [57, 58]

Elle permet de réunir un nombre important de patients et d'événements

pour arriver à des conclusions plus solides que ne le permettaient les études

individuelles. Il est tenu compte dans une méta-analyse des résultats de l'analyse

combinée, mais aussi de l'hétérogénéité des résultats des études individuelles.

La méta-analyse n'est applicable que si différentes études utilisent des

stratégies identiques et fournissent des données quantitatives semblables.


24

La variabilité entre les études se situe aussi bien au niveau de leur qualité et

de la théorie qui supporte les hypothèses formulées que de la conception des

expériences et des méthodes statistiques qui permettent d'interpréter les résultats. [59]

Les deux types de méta-analyse :

- Méta-analyse sur des données résumées :

Présente l’approche traditionnelle ou les calculs se font à partir du résultat

de chacun des essais.

- Méta-analyse sur des données individuelles :

Les bases de données des essais sélectionnés sont rassemblées en une seule.

La covariable «essai» est ajoutée. La démarche est plus lourde, les techniques

d’analyse comprennent l’ensemble des méthodes multivariées, et d’autres en

cours de développement. [12]

Les étapes d’une méta-analyse :

La réalisation d’une méta-analyse passe par plusieurs étapes :

- la définition de l’objectif de la méta-analyse en précisant la maladie, le

type de traitement, les critères de jugement envisagés et le type de patients ;

- A partir de l’objectif et a priori, établir la liste des critères que devront

remplir les essais à inclure dans la méta-analyse ;

- la recherche de tous les essais publiés et non publiés, pouvant

correspondre aux essais recherchés ;

- l’élimination des études dont la qualité méthodologique ne garantit pas

suffisamment l’absence de biais ;


25

- la sélection des essais en appliquant les critères préétablis et en justifiant

les exclusions ;

- Recueillir et synthétiser dans des tableaux les caractéristiques des essais.

Faire appel aux investigateurs pour obtenir les données manquantes et confirmer

les données retenues pour la méta-analyse ;

- l’estimation de l’effet du traitement sur les critères de jugement en

utilisant des techniques statistiques adaptées lorsque cela est possible (données

suffisantes et disponibles) ;

- Confronter les différentes options par des analyses de sensibilité ;

- Réaliser les analyse en sous-groupes prévues a priori ;

- Si nécessaire rechercher les causes d’une hétérogénéité ;

La lecture critique d’une méta-analyse doit d’une part vérifier que ces

différentes étapes ont été suivies et correctement réalisées et d’autre part vérifier

la concordance entre les résultats et les conclusions des méta-analyses. [58]

IV- LES ACTEURS DE L’ETUDE CLINIQUE

IV-12- Le promoteur

Le promoteur est la personne physique ou morale qui prend l’initiative

d’une recherche biomédicale. Pour sa réalisation, il désigne un ou plusieurs

investigateurs, médecins justifiants d’une expérience appropriée, chargés de

surveiller et diriger l’essai clinique.

Le promoteur est, pour la loi, responsable de la recherche. Il est donc

soumis à de nombreuses obligations légales. Il garantit que les conditions

matérielles et techniques adaptées à l’essai et compatibles avec les impératifs de


26

sécurité sont mises en place. Il assure l’indemnisation de personnes participantes

à la recherche en cas de dommage imputable à sa faute. Pour cela il souscrit à

une assurance en responsabilité civile avant le début de l’essai.

Le promoteur est aussi responsable devant les autorités administratives du

bon déroulement de l’essai clinique et de la diffusion de toute information

relative à la sécurité des personnes se prêtant à la recherche. [60]

Il peut déléguer une part de ses travaux à une «tierce partie», société de

service ou institution spécialisée dans la recherche clinique, toute en gardant sa

responsabilité de la qualité dont il s’assure en faisant auditer le tiers délégué[13].

IV-13- L’investigateur

L’investigateur est un médecin (ou dentiste) qui dirige et surveille la

réalisation pratique de l’étude clinique. Il possède les connaissances, la

formation et l’expérience nécessaires pour réaliser l’essai de façon appropriée, il

peut déléguer des taches importantes de l’essai à des membres de son équipe

(assistants, internes, infirmières, secrétaires, personnel des laboratoires et des

unités d’exploration) tout en supervisant leurs travaux, en s’assurant de leur

compétence ainsi que leur disponibilité, mais tout en gardant sa responsabilité. Il

est responsable de :

- Evaluer le recrutement potentiel.

- Mettre à disposition de l’étude l’équipement et le personnel nécessaire.

- Remettre au promoteur son curriculum vitae à jour.

- Signer le protocole de l’étude avec le promoteur.


27

- Accomplir les obligations réglementaires locales auprès du comité

d’éthique ou des autorités administratives.

- Informer les participants et obtenir leur consentement éclairé écrit.

- Connaître le (les) traitement(s) étudié(s).

- Recueillir et déclarer les évènements indésirables graves.

- Mettre à disposition du promoteur, du moniteur et des autorités

concernées toutes les données de l’étude et leur interprétation.

- Surveiller la gestion des unités thérapeutiques (possibilité de déléguer

cette responsabilité au pharmacien hospitalier)

- Archiver tous les documents de l’étude pendant 15 ans [61, 13].

IV-14- Le sous-traitant ou Contract Research Organization

(CRO)

Les CRO sont des Sociétés spécialisées dans la mise en place, la gestion et

la réalisation des essais cliniques, ils sont devenus les partenaires privilégiés des

laboratoires. Ils interviennent à la fois dans la définition du protocole de l'essai,

la sélection des sites investigateurs, le recrutement des patients, le

développement du cahier d’observation, le recueil et le traitement des

informations [62].

Le promoteur peut alors déléguer une partie ou la totalité des tâches et

fonctions liées à l’essai à un CRO, mais il demeure toujours responsable de la

qualité et de l’intégrité des données relatives à l’essai. Le CRO doit mettre en

place des systèmes d’assurance de contrôle de la qualité.


28

Toutes les tâches et fonctions qui ont été déléguées à un CRO et que celui-

ci a accepté doivent être précisées par écrit, tandis que celles non expressément

déléguées demeurent sous la responsabilité du promoteur [13].

Tous les points concernant un promoteur s’appliquent également à un CRO

dans la mesure où un CRO a accepté d’exécuter les tâches et fonctions d’un

promoteur.

Les CRO opèrent sur tous les continents. Le chiffre d’affaires du secteur

croît de près de 20 % par an. Il a atteint 15,4 milliards de dollars en 2006. [63]

Figure 7 : Principaux organismes de recherche sous contrat (CRO) [63]

Une récente étude de la société Frost & Sullivan soulève trois raisons

principales pour lesquelles les entreprises trouvent avantage à externaliser

certaines de leurs activités de recherche et de développement :

- manque d'expertise interne ou d'infrastructures (particulièrement pour

les entreprises de biotechnologies) ;


29

- augmentation des coûts de développement des médicaments ;

- directives réglementaires rigoureuses tout au long du processus de

développement et de mise sur le marché du médicament. [64]

IV-15- Le moniteur

Le moniteur est la personne chargée de visiter l’investigateur pour

superviser le déroulement de l’étude, s’assurer du respect du protocole, des

Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et des obligations réglementaires, vérifier

l’exactitude des données reportées dans les cahiers d’observation. Il est mandaté

par le promoteur dont il est soit un salarié soit un prestataire. Il doit posséder la

formation appropriée ainsi que les connaissances scientifiques ou cliniques

requises pour bien surveiller le déroulement de l’essai [13].

Il est responsable de :

- Informer l’investigateur et son équipe sur l’étude.

- Assurer un lien entre le promoteur et l’investigateur.

- S’assurer de l’adéquation du site et du personnel.

- S’assurer de l’obtention du consentement éclairé pour tous les

participants.

- Comparer les cahiers d’observations avec les documents sources.

- Vérifier la gestion des unités thérapeutiques.

- S’assurer que l’investigateur conserve les documents essentiels.

- Transmettre au promoteur un rapport écrit de tout contact avec

l’investigateur. [65]


30

IV-16- Assistant de Recherche Clinique (ARC)

Un ARC est une personne employée par le laboratoire pharmaceutique ou

la CRO, possédant en plus des qualités de rigueur, d’organisation et de ténacité,

un sens de la diplomatie, il est chargé, après une formation opérationnelle

spécifique, du monitoring des études cliniques.

Pas forcement médecin l’ARC :

- réalise les visites initiales d'évaluation des investigateurs et participe à

l'organisation et à la tenue de leurs réunions d'information;

- prend en charge les visites de mise en place et le suivi des essais

cliniques auprès des centres d'investigation et gère le stock des

médicaments utilisés pendant l'étude ;

- détecte les problèmes rencontrés par les investigateurs, recueille les

cahiers d'observation, contrôle les données récoltées par rapport aux

données sources, supervise leur correction le cas échéant, puis les

transmet au Data Management ;

- En fin d'étude, il assure la clôture des centres.

Ainsi, la mission principale de l’ARC est de résoudre en temps réel toutes

les difficultés rencontrées au cours de l’essai depuis la phase d’inclusion jusqu’à

la fin du suivi de tous les patients, afin d’assurer la meilleure qualité possible

des données recueillies.

La dénomination ARC peut être synonyme du moniteur bien que chez

certains promoteurs il puisse y avoir une certaine hiérarchie entre les deux, le

moniteur étant secondé par un ou plusieurs ARC. Chez d’autres promoteurs on


31

distingue la hiérarchie ARC manager encadrant une équipe chargé du

monitoring, ARC senior (confirmé et pouvant travailler de façon autonome), et

ARC junior (débutant travaillant sous le tutorat d’un senior) [13].

IV-17- Technicien de Recherche Clinique (TEC)

Le Technicien de Recherche Clinique est un acteur important de la

recherche, il assiste l’investigateur dans la réalisation pratique de l’étude, en

appliquant les techniques de recherche sur le vivant dans le respect des bonnes

pratiques cliniques.

IV-18- Le coordinateur

Lorsqu'une recherche biomédicale est réalisée simultanément par plusieurs

investigateurs (étude multicentrique), un de ces investigateurs est désigné par le

promoteur "coordonnateur de l'étude". Il a la responsabilité de soumettre le

protocole à l'avis d'un comité d’éthique et de communiquer cet avis au

promoteur et aux autres investigateurs de l'étude. En cours d'étude, il coordonne

le travail du Comité de Direction de l'étude et à la fin de l'étude, il prend la

responsabilité des résultats en signant le rapport final de l'étude [66].

IV-19- Le pharmacien hospitalier

C’est à la fin des années 1980 que le pharmacien hospitalier a trouvé une

place réglementaire dans la gestion des essais cliniques en France. Il s’est ajouté

une nouvelle mission comprenant la réception des unités de traitement et la

dispensation nominative de ces médicaments en développement. Des procédures

de traçabilité dans le circuit de ces médicaments ont été élaborées, encadrées par

des bonnes pratiques et plus récemment par une harmonisation européenne. Le

pharmacien a aussi dû se former à la méthodologie et à l’éthique. [6]


32

Une étude de cohorte observationnelle, monocentrique, basé sur un

questionnaire conduite de manière prospective à la pharmacie à usage interne de

l’Hôpital européen George Pompidou en 2005, et dont l’objectif était d’évaluer

la satisfaction des patients, des investigateurs et des promoteurs vis-à-vis du

service pharmaceutique rendu dans la gestion des essais cliniques, afin

d’identifier des axes d’amélioration, a montré que les patients, les investigateurs

ainsi que les promoteurs sont globalement satisfaits du service pharmaceutique

rendu dans le cadre des essais cliniques avec la nécessité de la mise en place

d’un conseil pharmaceutique lors de la dispensation, pour améliorer la prise en

charge du patient et soulager l’investigateur des informations sur la présentation

des traitements, leurs conservations et leurs modalités d’administration, ainsi

que la nécessité de l’informatisation de la gestion et de la dispensation des

produits en essais pour éviter certaines erreurs, notamment de recopiage.[14, 15]

IV-20- Les participants à l’étude

Ce sont des personnes, malades ou saines, volontaires pour être incluses

dans une recherche, dans les conditions décrites par la loi. En compensation des

contraintes subies, une petite indemnité peut être prévue par le laboratoire.

Toute personne participante doit être préalablement informée sur l’étude et doit

donner son consentement éclairé. [60]

IV-21- L’auditeur

L’auditeur est une personne, mandaté par le promoteur et qui peut être soit

un membre de son personnel (auditeur interne) soit un prestataire de service

(auditeur externe). Il est chargé de :


33

- Vérifier l’authenticité et la fiabilité des données recueillies lors d’une

étude clinique ;

- Dresser un bilan descriptif de la qualité de la réalisation d’une étude

clinique ;

- Vérifier l’application des Procédures Opératoires Standards (SOP). [13]

IV-22- L’inspecteur

L’inspecteur est une personne mandatée par les autorités administratives

pour :

- Vérifier l’authenticité et la fiabilité des données recueillies puis

analysées et rapportées dans le cadre d’une étude clinique ;

- S’assurer du respect de la réglementation en vigueur ;

- Donner un avis sur la recevabilité des données, et établir un rapport.


34

Figure 8: Les acteurs d’un essai clinique [13]


35

V- LES DOCUMENTS DE L’ETUDE CLINIQUE

V-6- La brochure de l'investigateur

La brochure de l'investigateur (BI) est une compilation de données

cliniques et non cliniques sur les produits de recherche, pouvant servir à l’étude

de ceux-ci sur des sujets humains. Son but est de fournir aux investigateurs et

aux autres intervenants participant à l’essai des renseignements leur permettant

de mieux comprendre la raison d’être de nombreuses caractéristiques clés du

protocole (doses, fréquence/intervalle des doses, modes d’administration et

méthodes de surveillance concernant l’innocuité) et de se conformer à ces

exigences. La BI contient également des conseils sur la façon d’assurer la

gestion clinique des sujets participant à l’essai clinique. L’information doit être

présentée de façon concise, simple, objective, équilibrée et non promotionnelle

de manière à ce qu’un clinicien ou un investigateur éventuel puisse la

comprendre et faire sa propre évaluation non biaisée des risques et des avantages

associés à l’essai proposé. C’est pourquoi une personne possédant des

qualifications d’ordre médical doit généralement participer à la rédaction de la

BI, mais le contenu de cette dernière doit être approuvé par les spécialistes qui

ont produit les données décrites. Les informations doivent être mises à jour

durant l'essai en fonction d'éventuelles données nouvelles [67].

V-7- Le protocole

Un protocole est un plan d’étude spécifique à chaque essai clinique. Le

plan est soigneusement élaboré aussi bien pour garantir la santé des participants

que pour apporter des réponses aux questions spécifiques que se pose la

recherche. Un protocole décrit le type d’individus qui peuvent participer à


36

l’essai, le calendrier des examens, les procédures, les médicaments, et les

posologies, ainsi que la durée de l’étude. [46] Il est élaboré en commun par le

promoteur (son représentant, le moniteur), les investigateurs, et des

méthodologistes, sa qualité garantit la valeur scientifique de l’essai. Il est le

texte de référence à respecter scrupuleusement. Une fois accepté par les

participants, il ne peut donner lieu à la moindre interprétation personnelle. [4]

V-8- Le cahier d'observation (CRF)

C’est un relevé qui décrit dans le protocole, des données et autres

informations concernant chaque personne participante à un essai. Les données

peuvent être enregistrées sur tout support, y compris sur support magnétique ou

optique, à condition que le système soit fiable et qu'il permette la vérification.

[68]

V-9- Les procédures opératoires standards (SOP)

Les procédures opératoires standard sont des instructions permanentes,

détaillées et écrites, du promoteur pour la gestion d'essais cliniques. Elles

fournissent un cadre de travail général uniforme, en conformité avec les Bonnes

Pratiques Cliniques et les obligations réglementaires locales. [68]

V-10- Le rapport d’étude

Le rapport d’étude est un document décrivant les résultats cliniques et

statistiques de l’étude et leur interprétation, et apportant des conclusions sur les

objectifs principaux et secondaires définis en début d’étude [61].


37

VI- LA LECTURE CRITIQUE D’UN ESSAI CLINIQUE

Devant la profusion des informations, La lecture critique d’un compte

rendu d’essai thérapeutique pour la pratique médicale à pour but de déterminer

si les résultats présentés apportent la démonstration de l’intérêt clinique du

traitement évalué. Elle doit permettre de sélectionner rapidement l’information

pertinente.

Pour cela, l’analyser se fait selon trois dimensions [16] (Tableau 1),

Tableau 1. Principales composantes des validités internes et externes

et de la pertinence clinique d’un résultat. [69]

Validité interne

- Absence de biais

- Réalité statistique du résultat

- Résultat issu d’une démarche hypothéticodéductive

méthodologiquement valide

Cohérence externe

- Résultat confirmé par au moins un autre

- Méta-analyse sans hétérogénéité

- (cohérence avec les données fondamentales : biologiques,

épidémiologiques, physiopathologiques,…)

Pertinence clinique

et extrapolabilité

- Taille du bénéfice cliniquement pertinente

- Précision de l’estimation suffisante pour éliminer un effet trop petit pour être cliniquement pertinent

- Critère pertinent et correspondant à un objectif thérapeutique

- Comparateur adapté

- Définition de la pathologie et patients représentatifs de ceux vus en pratique médicale courante

- Contexte de soins similaire à celui de la pratique courante

La validité interne : permet de s’assurer que le résultat obtenu reflète

bien la réalité et qu’il n’est pas dû à un biais ou au hasard. De plus, le résultat

doit être issu d’une démarche hypothético-déductive pour être valide sur un plan

méthodologique (essai de confirmation).


38

Les principaux biais pouvant affecter un essai thérapeutique :

Tableau 2 – Les principaux biais de l’essai thérapeutique [17, 70]

Biais Origine du biais Contrôle du biais

Biais de

confusion

Le biais de la confusion est la conséquence des

différents «facteurs confondant» connus sous les

termes d’évolution spontanée de la maladie,

d’effet placebo, d’effet médecin et de

phénomène de régression à la moyenne

L’essai comparatif, comportant un

groupe contrôle utilisé comme

référence pour la mesure de l’effet

du traitement permet de prendre

en compte les facteurs de

confusion.

Biais de

sélection

Le biais de sélection correspond à une

attribution subjective des traitements aux

malades. Une différence entre les deux groupes

peut alors apparaître en dehors de tout effet

traitement.

La randomisation a pour but

d’éviter le biais de sélection en

créant deux groupes comparables

en moyenne.

Biais de

suivi

Un biais de suivi survient lorsque les deux

groupes ne sont pas suivis de la même manière

au cours de l’essai. La comparabilité initiale est

alors détruite et une différence peut apparaître

en dehors de tout effet traitement.

Le double insu est un élément

central pour empêcher l’apparition

de ce biais.

Biais

d’évaluation

Le biais d’évaluation survient quand la mesure

du critère de jugement n’est pas réalisée de la

même manière dans les deux groupes.

Le double insu limite le risque de

biais d’évaluation.

Biais

d’attrition

Le biais d’attrition survient quand des patients

randomisés sont écartés de l’analyse. Les

patients inclus mais non analysés correspondent

soit à des perdus de vue, soit à des données

manquantes, ce qui rend dans les deux cas le

critère de jugement principal manquant.

Tous les patients randomisés

doivent être inclus dans l’analyse

Le taux de perdu de vue doit être

proche de zéro.

L’analyse en « per-protocole » où les patients

inclus à tort, traités par erreur avec un mauvais

traitement, ayant arrêté le traitement de l’étude

ou ayant reçu des traitements concomitants sont

exclus de l’analyse conduit à une destruction

non aléatoire de la comparabilité initiale des

groupes.

Pour éviter ce biais, l’analyse doit

être réalisée en intention de traiter.


39

La cohérence externe : permet de s’assurer que le résultat pris en

considération n’est pas unique en son genre mais qu’il s’intègre dans un cadre

logique: le résultat est-il confirmé par d’autres, et est-il cohérent avec les

connaissances fondamentales, épidémiologiques… En général, un résultat n’est

pas interprété de manière isolée, mais mis en perspective par rapport aux autres

de même nature, par exemple par la méta-analyse.

La pertinence clinique : permet de s’assurer que le résultat de l’essai

correspond à un effet suffisamment important et concernant un critère

cliniquement pertinent. L’estimation de la taille de l’effet est suffisamment

précise pour pouvoir raisonnablement éliminer un effet de trop petite taille, sans

intérêt en pratique. L’effet a été déterminé par rapport à un comparateur adapté,

placebo ou traitement de référence validé. Les patients de l’essai doivent être

représentatifs des patients vus en pratique médicale courante afin d’assurer

l’extrapolabilité du résultat: même définition de la maladie, pas de sélection

excessive sur le sexe, l’âge, les comorbidités… En particulier, ils ne doivent pas

avoir été sur-sélectionnés. [69]

VII- LE COUT D’UN ESSAI CLINIQUE

La commercialisation d'un nouveau produit pharmaceutique est

extrêmement onéreuse, le coût moyen a passé de 800 millions de dollars, il y a

quelques années, à plus d’un milliard actuellement.

Ce coût très élevé et en croissance est du non seulement à la découverte

proprement dite, mais surtout à la complexité du processus d'innovation

pharmaceutique qui se déroule en plusieurs phases (Annexe 1), et à son taux

élevé d’échec : il faut étudier environ 10 000 molécules pour en développer


40

4,2%10,7%

23,3%

23,3%11,1%

6,8%

31,9%

Pré-clinique

Phase I

Phase II

Phase III

Dossier d'AMM

Phase IV

Divers

finalement une, ainsi que le temps nécessaire pour obtenir l’agrément du

produit, mais il est du particulièrement au coût croissant des essais cliniques

qui représentent 64% du budget total de recherche d'un nouveau médicament.

[71, 72]

Les coûts moyens de développement d’une nouvelle molécule se

répartissent inégalement entre les différentes étapes du processus d’innovation.

Au terme d’une première étape qui comprend le criblage des molécules,

leur mise en production et la phase des essais pré-cliniques, il ne reste que 250

molécules sur les 10 000 étudiées au départ. Cette première étape représente

environ 32 % des dépenses (Figure 9).

La deuxième étape, comprenant les trois phases des essais cliniques, se

caractérise par des coûts croissants : 7 % pour la première phase, 11 % pour la

seconde et 23 % pour la troisième. Les phases d’essais cliniques II et III

représentent un tiers de l’ensemble des coûts de recherche et développement du

médicament. [71]

Figure 9: Répartition des coûts de développement des médicaments [73]


41

Gérer les besoins en ressources et prévoir précisément les coûts d'un essai

clinique à grande échelle peut se révéler une tâche colossale, ainsi lorsqu’un

laboratoire promoteur programme un essai clinique, il doit prendre en compte de

nombreux éléments budgétaires (Tableau 4) [74].

Tableau 3: Tableau résumant les différentes prestations réalisées au cours d’un essai

clinique et les éléments budgétaires correspondants à prendre en compte. [74].

PRESTATIONS ELEMENTS BUDGETAIRES

à prendre en compte

Relations avec les experts

Honoraires des experts, frais de déplacements.

Protocole Temps interne de conception et de rédaction, Comité de relecture, honoraires de consultation extérieure, coûts administratifs, impression des documents.

Cahier d’observation Création maquette spécifique, temps interne de réalisation, comité de relecture, impression des documents.

Documents Ensemble des documents BPC à imprimer, enveloppes de randomisation, achat de valisettes de présentation, manutention, enveloppes prétimbrées, disquettes.

Produits expérimentaux Coût de fabrication, coût d’analyse, étiquetage et mise en conditionnement pour l’étude, envoi sur les sites investigateurs. Coût d’achat des produits de référence. Coût de gestion des stocks.

Recrutement des investigateurs

Temps interne, coût téléphonique, déplacements éventuels si visites de pré-investigation, courriers et frais postaux. Compensations.

Comité de coordination Temps de mise en place, sélection et recrutement des membres du comité, frais de réunion et de réception, honoraires des experts, matériel de présentation. Prestataires de coordination.

Réunion d’investigateurs

Coût interne d’organisation et de préparation, frais de déplacements, frais de réception, frais d’expert ou de coordinateur présent, matériel de présentation (création, impression, duplication de diapositives).


42

Gestion hospitalière Frais de gestion hospitalière

Monitoring de l’étude Temps interne des moniteurs d’étude impliqués dans le suivi ou prestataire extérieur pour contrôle des cahiers d’observation, coût de déplacement pour les visites de suivi sur sites (transport et hébergement), gestion des produits et coût des envois de renouvellement, coût de distribution du médicament à l’hôpital, téléphone et courriers, éléments de communication et de motivation pendant l’étude : lettre d’information, journal de l’étude, réunions.

Pharmacovigilance Temps interne à la gestion des effets indésirables, déplacements éventuels.

Statistique Data management

Temps interne des statisticiens et data manager ou coût d’une société extérieure, envoi des résultats aux investigateurs (brochure : conception, rédaction, impression et diffusion), expert consultant pour finalisation du support.

Honoraires biologie Coût de la biologie exigée par le protocole scientifique (centralisée ou non), déplacements éventuels des patients, frais de monitoring biologie, coût de la gestion des honoraires (facturation, règlement).

Examens supplémentaires

Location de magnétoscope, de fax Achats de matériel.

Surcoûts des examens à l’hôpital.

Honoraires investigateurs

Coût par observation, gestion comptable et financière des honoraires, envois ou remis, déclarations fiscales.

Article médical et exploitation

Conception et rédaction de l’article (interne et externe), maquette de la présentation, supports de diffusion, impression des tirés à part.

Audits Temps interne du service d’assurance qualité ou société extérieure, frais de déplacements, courrier, téléphone, secrétariat.

Autres Réalisation d’un poster, présentation dans un congrès, dans des réunions scientifiques.


43

Pour réduire les coûts dans la recherche clinique, et pour faire face aux

échecs en phase préclinique et aux échecs trop tardifs des produits

pharmaceutiques (une analyse des échecs des dix dernières années montre que la

plupart interviennent tardivement en phase clinique II et III), les laboratoires

pharmaceutiques tendent à agir le plus possible en amont de la recherche par

l’amélioration et la gestion des connaissances en vue de la sélection de cibles et

de l’optimisation de molécules thérapeutiques, à l’aide d’outils de modélisation ,

de bases de données et de plates-formes informatiques, et d’autre part des

méthodes de pharmacologie et toxicologie prédictive utilisant ou non des

«biomarqueurs», ainsi que le renforcement de l’efficacité des études cliniques

afin de diminuer le cout par patient par leur l’externalisation.

Une autre méthode de réduction des coûts consiste à délocaliser les essais

cliniques en se tournant vers les pays en voie de développement pour profiter du

faible coût des ressources matérielles et humaines ainsi que du réservoir

important de maladies et de patients [75, 76].

Dans le même contexte, L’internet permet aussi, grâce aux outils et aux

solutions techniques qu’il propose, de réduire les couts et de raccourcir les délais

de mise sur le marché des nouveaux produits pharmaceutiques.

44

Chapitre II : Essai cliniques et internet


45

V- INTRODUCTION

La réalisation des essais cliniques est l'une des étapes les plus

déterminantes, les plus coûteuses et les plus "chrono- phages" du développement

d'un médicament. Elle s’accompagne d’un travail de recueil de données

important qui, outre les laboratoires, intéresse un vaste ensemble d’acteurs du

domaine de la santé (professionnels de santé, hôpitaux, CRO, agences

gouvernementales, etc.).

L'industrie dispose des nouvelles technologies de l'information, dont

l'Internet qui, grâce aux outils et aux solutions techniques qu'il propose, permet

de raccourcir les délais de mise sur le marché des nouveaux produits en

optimisant le développement des molécules. Ces outils permettent d’améliorer

l’organisation du travail en groupe, le partage des ressources et des

informations, et la gestion globale des projets [77].

VI- LA GESTION DES ESSAIS CLINIQUES VIA INTERNET

L'Internet prend une place croissante dans l’univers des essais cliniques.

Il participe dans la réalisation d'essais (recrutement de patients, information

sur les centres de recherche, etc.), et le recueil d'informations en ligne.

II-1- Le recrutement des patients

Le recrutement des patients est la mise en relation des internautes désireux

de participer à un essai clinique avec les organisateurs de cet essai, et non pas

l’inclusion directe de ces patients dans un essai clinique. [78]

Le recrutement doit se faire en temps et en heure pour ne pas prolonger les

délais, déjà importants, de développement d'un médicament.


46

Selon le livre blanc de l’ACRP (Association of Clinical Research

Professionals), paru en janvier 1997, près du quart de la durée d’un essai est

consacrée au recrutement des patients, et moins de 6 % de l’ensemble des

patients susceptibles de participer à un essai clinique sont effectivement inclus, à

cause d'un manque d'information. [79]

d- En France

A l’heure actuelle, rien ne s'oppose au recrutement des patients en ligne en

France si :

- Le nom d'un produit pharmaceutique remboursable n’est pas promu

auprès du grand public : toute communication sur le produit assimilable à de la

publicité est interdite.

- L'inclusion des patients dans un essai ne se fait pas directement via

Internet car d'une part, il faut vérifier que le patient satisfait les conditions

d'inclusion (âge, sexe, traitements suivis, etc.), et d'autre part, recueillir le

consentement éclairé du patient, comme le dispose la Loi Huriet sur la recherche

biomédicale.

- Toutes les applications informatiques comportant des informations

nominatives sont déclarées à la CNIL (loi Informatique et Liberté de 1978) [78].

e- Aux Etats-Unis

Aux Etats-Unis, un nombre croissant de patients et de proches de patients

ont pris l’habitude d’utiliser l’Internet comme un outil d’information et de

communication indispensable pour leur prise en charge.


47

L’internet favorise la communication par mail, téléphone et fax entre le

patient potentiel et l'investigateur. D'après une étude CenterWatch, 40 % des

visiteurs qui consultent des annonces contactent ensuite un centre de recherche

et 85% des professionnels de santé aux Etats-Unis sont connectés à l'Internet.

La FDA suit de très près la promotion des essais thérapeutiques sur le Web.

Sa crainte est que dans certains cas la promotion d'un essai pour une molécule ne

se rapproche de la publicité. [80]

Pour accélérer le recrutement, des alliances s’établissent entre les CRO et

les grands portails médicaux destinés au grand public.

En juin 1999, le premier CRO mondial, Quintiles, s'est associé à

DrKoop.com pour proposer un service interactif de recrutement en ligne baptisé

Clinical Trials Information Center.

Quant au portail, il propose un service prisé et original, susceptible

d'accroître encore le nombre de visiteurs sur le site.

Lorsque le visiteur souhaite accéder à la liste des essais thérapeutiques, un

message le prévient que la rubrique est sécurisée. Puis il choisit le domaine

thérapeutique qui l'intéresse parmi ceux pour lesquels on recrute des patients.

Pour accéder aux informations relatives aux études, il faut être membre du site,

car les pages sont protégées par un identifiant et un mot de passe.

Après avoir lu les conditions d'inclusion dans l'essai, le visiteur doit remplir

un formulaire avec ses noms, prénom, adresse, e-mail, date de naissance et sexe

pour "en savoir plus sur l'essai", mais on ne lui communique pas

automatiquement les coordonnées du centre de recherche, et quand "aucun

projet ne correspond à sa demande", il est invité à revenir à l'écran précédent et à

http://www.fda.gov/

http://www.quintiles.com/

http://www.drkoop.com/


48

s'inscrire à une liste de diffusion pour être tenu informé des nouveaux essais

cliniques dans le domaine thérapeutique de son choix. Là encore, s'il souhaite

s'inscrire, il doit remplir un petit formulaire : adresse e-mail, code postal, date de

naissance et sexe.

Le visiteur est donc amené à laisser des données personnelles sur le site

alors même qu'il n'a pas obtenu les renseignements demandés. En outre, Dr

Koop figure parmi les sites incriminés par un rapport de la California Healthcare

Foundation qui met en lumière les pratiques peu scrupuleuses de certains grands

portails de santé américains [79].

f- Confidentialité des données

La confidentialité des données saisies par le patient souhaitant participer à

un essai clinique est assurée par des systèmes de cryptage et /ou système

identifiant-mot de passe. En France, la confidentialité de ces données est

l’impératif numéro un exigée par la CNIL pour respecter la loi Informatique et

Liberté de 1978.

On comprend aisément l’importance de la confidentialité de ces

informations, qui, en de mauvaises mains, pourraient interdire à certains un

emploi, une assurance médicale, une assurance sur la vie ou un emprunt.

D’après une étude américaine d’AT&T de 1999, 87% des internautes américains

sont préoccupés par la menace liée au non-respect de leur vie privée sur internet.

[81].

Exemple 1 : Site de Rechercheclinique.com

Le site RechercheClinique.com offre la possibilité de faciliter le

recrutement pour participer aux essais cliniques relatifs aux médicaments, aux

http://www.research.att.com/projects/privacystudy


49

produits de dermo-cosmétologie, aux produits de nutrition et à tout dispositif

médical et medical device nécessitant un développement clinique. [82]

Les personnes intéressées peuvent s’inscrire sur le site, soit en tant que

volontaires sains, soit en tant que patients. Elles peuvent en outre répondre à des

annonces de participation à un essai qui se trouvent sur le site.

Elles seront ensuite contactées par les sociétés d’études ou par les médecins

qui mettent en place des études cliniques dans leur région pour le choix de la

spécialité dans laquelle elles souhaitent être volontaires. (Annexe 2-1)

Figure 10 : Page d’accueil du site Rechercheclinique.com


50

Exemple 2 : Site Orphanet pour les maladies rares : (Annexe 2-2)

Orphanet est un serveur d'information sur les maladies rares et les

médicaments orphelins, pour tous publics. Son but est de contribuer à améliorer

le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares.

Orphanet est constitué d'une encyclopédie en ligne écrite par des experts

européens et d'un répertoire des services à destination des malades et des

professionnels. Ce répertoire inclut des informations sur les consultations

spécialisées, les laboratoires de diagnostic, les projets de recherche en cours et

les associations de malades.

Orphanet est mené par un consortium européen coordonné par l'équipe

française. A l'heure actuelle, les équipes nationales participantes sont situées

dans 35 pays européens : [83]

Sur ce site, il suffit au laboratoire de télécharger le formulaire de demande

de mise en ligne de l’information se rapportant à l’essai clinique en fournissant

les informations nécessaires [84].

Ce site comprend aussi une rubrique d’aide au recrutement des malades.

Cette rubrique ne correspond pas à une volonté d’inclure directement les

patients dans des essais, mais à pour but de mettre en relation des volontaires et

des investigateurs.

Les patients atteints de maladies rares sont peu nombreux, mais une grande

proportion d’entre eux est très motivée pour participer à des études.


51

Figure 11 : Page de la recherche essais cliniques

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ResearchTrials.php?lng=FR

Le mode d’emploi pour participer à des recherches médicales :

Il existe 4 entrées différentes :

- Le malade.

- Un parent ou un représentant légal du patient.

- Le médecin.

- Un membre de la famille ou un ami.

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ResearchTrials.php?lng=FR


52

En saisissant le nom de la maladie dont souffre le patient, le répertoire

pourra dire s’il existe des essais en cours sur cette pathologie, et si oui, il

fournira les coordonnées de l’investigateur.

Le médecin traitant vérifiera les critères d’inclusion de son patient, c’est lui

qui doit présenter la candidature de son patient à l’investigateur principal de

l’essai. Ainsi, dans la situation la plus longue, si c’est un parent qui se connecte

sur le site Orphanet, il pourra avertir le malade qui avertira directement son

médecin traitant afin que celui-ci puisse vérifier si les caractéristiques de son

patient sont compatibles avec les critères d’inclusion de l’essai.

Si la pathologie ne comprend aucun essai en cours ou si les critères

d’inclusion ne correspondent pas, Orphanet propose au patient une pré-

inscription afin d’être prévenu d’un nouvel essai clinique concernant la maladie

saisie. L’inscription consiste en une adresse e-mail ainsi qu’un mot de passe afin

que le patient puisse avoir accès à tout moment à ses données nominatives pour

modification ou suppression. Chaque année, toute personne inscrite doit valider

les données le concernant ou les effacer s’il ne souhaite plus être contacté.


53

Figure 12 : Formulaire d’inscription au système d’information sur

les projets de recherche clinique recrutant des volontaires

Pour le médecin traitant, les membres de la famille ou les amis, Orphanet

publie une lettre d’information ayant pour sujet les essais cliniques, et constitue

un document pédagogique utile qui informe le patient sur ce service un peu

particulier.


54

Orphanet Maroc :

Le département de génétique médicale à l’Institut national d’hygiène de

Rabat a pris l’initiative de créer le portail Orphanet Maroc, membre du réseau

international Orphanet.

Ce département veille à la mise sur le net des informations spécifiques au

Maroc, après leur validation.

Orphanet Maroc offre des services adaptés aux besoins des professionnels

de santé marocains, des malades et de leurs familles, contribue à une meilleure

prise en charge du handicap et des maladies génétiques [85].

Figure 13 : Page d’informations orphanet Maroc

http://www.orpha.net/international/Orphanet-ma-1.htm?lng=FR

http://www.orpha.net/international/Orphanet-ma-1.htm?lng=FR


55

d- Les répertoires des essais cliniques sur internet

Dans le cadre de l’amélioration de la transparence sur le montage des essais

cliniques, les grands journaux médicaux demandent à ce que chaque essai pour

être publié doit être listé sur un site indépendant du promoteur.

Exemple 1 : Le portail mondial de l’IFPMA. (Annexe 2-3)

La Fédération Internationale de l'Industrie du Médicament (FIIM) –

International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations

(IFPMA en anglais) - a lancé en septembre 2005 le premier portail web dédié à

la recherche biomédicale qui met à disposition du grand public des informations

sur les essais cliniques, qu’ils soient en cours ou finalisés, que les résultats

soient positifs ou négatifs. Ce portail compte actuellement plus de 250 000 liens.

Il permet d’obtenir des données issues de deux grandes catégories

d'informations :

- accès aux listes (registres) d'essais cliniques en cours : titre court, brève

description, phase d'essai, type d'essai, statut de l'essai, objectif de l'essai

(traitement/diagnostic/prévention), type d'intervention (par ex : médicament/

vaccin), condition ou maladie, critère d'éligibilité clé (y compris le sexe et l'âge),

lieu de l'essai et informations de contact ;

- accès aux résultats des essais cliniques finalisés qui sont mis à disposition

dans un format de synthèse, standard et sans vocation promotionnelle de

plusieurs bases de données en ligne.

Les données sont principalement issues :

-de sites de sociétés du secteur pharmaceutique considérées

individuellement,

http://www.ifpma.org/clinicaltrials.html


56

- de sites gérés par des tiers pour le compte de ces sociétés,

- de ressources associatives de l'industrie pharmaceutique telles que le site

de l'Association américaine de l'industrie pharmaceutique (PhRMA) www.

clinicalstudyresults. org ,

- de sites gouvernementaux qui comportent systématiquement des

informations détaillées sur les essais du secteur, tel que le site de la Bibliothèque

Nationale de médecine américaine (www.clinicaltrials.gov).

- des essais cliniques en cours en Amérique du Nord.

L’IFPMA prévoit aussi "l’accès, dès qu'elles seront disponibles, à d'autres

sources d'informations en ligne sur les essais cliniques telles que Europharm (1),

le dispositif en projet de l'Union Européenne." [86]

Exemple 2 : Le portail mondial de l’OMS. (Annexe 2-4)

L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a lancé en 2007 un nouveau

portail de recherche sur les essais cliniques qui permettra aux chercheurs, aux

praticiens de la santé, aux consommateurs, aux rédacteurs en chef de revues

médicales et aux journalistes de chercher plus facilement et plus rapidement des

informations relatives aux essais cliniques.

Ce portail entre dans le cadre de transparence et de responsabilisation de la

recherche en santé sur le plan mondial. [87]

Exemple 3 : Le Répertoire de l’AFSSAPS. (Annexe 2-5)

Le répertoire des essais cliniques élaboré par l'Agence française de sécurité

sanitaire des produits de santé (Afssaps) concerne les essais cliniques menés en

http://www.clinicalstudyresults.org/

http://www.clinicalstudyresults.org/

http://www.clinicaltrials.gov)/

http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/orphec/orphec.php4?strMain=./orphec/about&intIdTypeEssai=-1&strTitle=About%20&strPgn=about#essaiscliniques


57

France portant sur le traitement de maladies rares, et de certaines maladies

graves, dont dans un premier temps, les hépatites.

Les essais cliniques répertoriés sont ceux déclarés à l'Afssaps depuis 1998

et portant sur les médicaments, les produits de thérapie génique et les produits

de thérapie cellulaire, les cellules, les organes et les tissus, à l'exception des

recherches sans bénéfice individuel direct pour les personnes qui s'y prêtent.[88]

II-3- Les types d'essais adaptés à une gestion par l'Internet

Tous les types d'essais cliniques et de recueil d’informations sont

susceptibles d'être gérés via l'Internet. Les avantages offerts par l'utilisation de

l'Internet pour chaque type d'essai dépendent de plusieurs facteurs.

Le nombre de centres investigateurs :

L’intérêt financier est d’autant plus grand que le nombre de centres

investigateurs est élevé et la dispersion géographique importante. Elle évite aux

A.R.C. nombre de déplacements pour des problèmes mineurs.

La diversité des centres investigateurs :

Moins le praticien chargé du recueil d'informations est spécialisé sur le

sujet de l'essai, plus il aura tendance à commettre des erreurs ou à hésiter sur les

items à remplir. Dans ce cas, le contrôle des erreurs à la saisie et la liaison

permanente entre les centres et les A.R.C., grâce au courrier électronique, se

traduisent à la fois par un gain de temps et une réduction du risque d'erreur.

Les délais :

Plus les délais de réalisation d'un essai sont courts, plus la gestion des

inclusions doit être précise. Le contrôle des inclusions et de l'avancée de l'étude

http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/orphec/orphec.php4?strMain=./orphec/about&intIdTypeEssai=-1&strTitle=About%20&strPgn=about#maladiesrares

http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/orphec/orphec.php4?strMain=./orphec/about&intIdTypeEssai=-1&strTitle=About%20&strPgn=about#medicament

http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/orphec/orphec.php4?strMain=./orphec/about&intIdTypeEssai=-1&strTitle=About%20&strPgn=about#therapiegenique

http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/orphec/orphec.php4?strMain=./orphec/about&intIdTypeEssai=-1&strTitle=About%20&strPgn=about#therapiecellulaire

http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/orphec/orphec.php4?strMain=./orphec/about&intIdTypeEssai=-1&strTitle=About%20&strPgn=about#therapiecellulaire


58

par l'A.R.C., grâce à des tableaux de bord mis à jour en temps réel, fournit une

aide précieuse et permet de stimuler les centres les moins productifs.

Le volume et le type des informations :

L'ergonomie du cahier d’observation électronique facilite le travail de

l'investigateur en lui permettant de retrouver facilement le champ correspondant

à la saisie de telle ou telle donnée. De plus, les données iconographiques telles

que des radiographies ou des échographies peuvent être vérifiées plus

rapidement si elles sont transmises via l'Internet [89].

III- CAHIER D’OBSERVATION ELECTRONIQUE E-CRF

III-4- Définition et intérêt du E-CRF

L'E-CRF (Electronic Case Report Form) est un cahier d'observation

électronique permettant le recueil, le contrôle et l'exploitation des données d'une

étude clinique à l'aide des Nouvelles Technologies de l'Information et de la

Communication (NTIC). [90]

En 2001 en France, environ 5% des essais cliniques réalisés utilisaient des

CRF électroniques (eCRF). Ce mode de recueil de données se développe de

façon importante en Europe et aux Etats-Unis et l'utilisation de nouvelles

technologies dans la recherche clinique sont de plus en plus favorisées par une

informatisation croissante. Selon un sondage Ipsos de septembre 2003,

9 médecins français sur 10 gèrent leur fichier de patients via un micro-

ordinateur et 80 % des cabinets médicaux sont connectés à Internet.

L'eCRF présente un grand nombre d'avantages en terme de qualité et

d'efficacité de suivi d'une étude et génère un gain de temps important dans les


59

phases de développement de molécules, de stratégies diagnostiques ou

thérapeutiques. Il impose également de nouvelles contraintes règlementaires

liées à la protection des données et voit également de nouvelles fonctions

intervenir ou évoluer dans sa mise en place et son utilisation. [18] (Tableau 4),

Tableau 4 : Comparaison entre un essai clinique classique et un essai en ligne [90]

Limites du CRF papier Intérêt de l’eCRF

Logistique lourde, beaucoup de papier. Suppression du flux de papier (sauf consentement, ordonnance…).

Double saisie des données avant traitement statistique

Simple saisie sur site par l'investigateur - Suppression des difficultés de relecture des cahiers d'observation.

Déplacements fréquents des ARCs. Monitoring à distance et diminution du nombre de visites sur site.

Beaucoup de données erronées nécessitant l'envoi de demandes de correction/clarification (queries) de visites sur site.

Présence de contrôles en ligne permettant de diminuer considérablement le nombre de queries à traiter par les Data Managers puis par les ARCs.

Mauvaise visibilité de l'avancement de l'étude, suivi difficile.

Tableaux de bord de l'avancement, courbes d'inclusion…

Suivi des modifications complexes. Audit-trail automatisé.

Documentation volumineuse. Aide contextuelle en ligne.

Procédure de remplissage du cahier contraignante

Déclaration en ligne des événements indésirables


60

III-5- Mode de fonctionnement

Dans un essai clinique classique, la saisie des informations par les centres

investigateurs est réalisée sur un document papier imposant.

La transposition de ce document sur l'Internet permet aux médecins de

suivre logiquement la progression de chacun des patients inclus et de se

retrouver facilement parmi la somme des informations à saisir.

Le médecin saisit les données cliniques dans le CRF électronique figurant

sur le site Web de l'essai clinique. L'accès à ce site est sécurisé (mot de passe et

utilisation de la Carte Professionnel de la santé). L'ARC contrôle et valide les

données saisies dans le CRF, directement sur le site de l'essai [77].

b- Différents éléments pour optimiser l’ergonomie des cahiers de recueil

La construction du site Extranet

Le site se compose essentiellement du CRF électronique, document de

travail auquel est interfacée une base de données. Si le design a son importance

(couleurs, mise en page…), l'effort doit porter sur l'architecture des pages et la

logique de navigation. Le CRF, qui se présente sous la forme de formulaires

Web, reprend la structure du cahier de recueil papier.

La navigation hypertexte

La navigation est assurée par des liens hypertextes. En cliquant sur ces

liens (qui sont souvent des mots, parfois des images), le médecin navigue à

l'intérieur du CRF, plus rapidement que s'il feuilletait les pages du document

papier. Quelle que soit la page où il se trouve, il doit pouvoir accéder, par

exemple, d’un simple clic de souris, à la liste de ses dossiers patients ou à un

nouveau niveau d’inclusion.


61

Les modules d’aide en ligne

Le CRF électronique peut intégrer une aide au recueil d’informations. Il est

possible de concevoir, pour chaque champ, un “bouton” d’aide qui ouvrira une

fenêtre précisant les modalités de la saisie (précision d’une date ou des

caractéristiques d’une comorbidité, par exemple). L’aide en ligne est utile pour

les traitements associés, dont le nom est souvent mal saisi. Elle peut être couplée

avec le déclenchement d’un message d’alerte si le traitement associé est contre-

indiqué avec le médicament de l’essai. La mise en place d’une aide en ligne

nécessite la constitution d’un thesaurus électronique.

Les champs obligatoires et les “Pop-Up Windows”

Le contrôle des données obligatoires est assuré en partie par des rappels en

ligne qui préviennent le médecin s'il n'a pas donné toutes les informations qui lui

étaient demandées. S'ouvre alors une “Pop-Up Window”, fenêtre de taille

réduite qui le guide dans la saisie des données manquantes.

Génération d'un numéro de dossier automatique

A chaque nouvelle inclusion, le numéro de dossier du patient est déterminé

automatiquement par la base de données. La simple saisie d’un numéro patient

génère la création d’un nouveau dossier.

Mise en mémoire automatique des patients déjà inclus

Pour faciliter le travail de l’investigateur, le CRF doit également permettre

de retrouver facilement et rapidement les dossiers patients, et ce, à chaque étape

de l'inclusion. Un tableau de bord facilite la recherche du médecin, ce dernier se

contentant de cliquer sur le dossier de son patient pour l’afficher instantanément

à l’écran [77].


62

d- La sécurité des données

La sécurité des données dans les études cliniques passe par trois points-

clés: confidentialité (accès restreint aux seules personnes autorisées), intégrité

(données authentiques et complètes) et accessibilité (données disponibles aux

personnes habilitées).

Le principal risque inhérent aux eCRF est le transit des données sur un

vaste réseau. Un cryptage des données performant est aujourd'hui à même de

limiter les risques encourus, et les systèmes d'authentification et de signature

électronique permettent d'identifier les utilisateurs et l'intégrité d'un document de

manière aussi sûre que leur équivalent papier. Enfin, des sauvegardes de

données permettent d'éviter toute perte physique de ces dernières, ce qui est

difficile et coûteux à réaliser avec le papier [90].

e- Exemples de systèmes présents sur le marché

L'eCRF a été introduit il y a une quinzaine d'années. A l'époque, des

disquettes étaient utilisées pour transmettre les données des investigateurs.

Aujourd'hui, de nombreux logiciels permettant une gestion plus ou moins

avancée des études cliniques sont disponibles sur le marché, tirant parti de la

technologie web pour les plus récents. Ces solutions off the shelf ne sont jamais

directement prêtes à l'emploi, et les différentes applications ont besoin d'être

personnalisées pour s'adapter précisément aux besoins de chaque utilisateur

(laboratoire, CRO) [90].

CSOnline de clinsight :

Clinsight permet la création et l’hébergement de CRF électroniques sur

internet. Afin de ne pas dérouter l’investigateur par cette nouvelle interface et de


63

faciliter son utilisation lors de la saisie directe des données des patients au

format électronique, les CRF électroniques sont des copies conformes des CRF

papier.

Le logiciel CSOnline comprend l'ensemble des fonctionnalités nécessaires

pour gérer un essai par Internet : saisie des données, validation par l'ARC et un

médecin référant, gestion des queries, webmail, outil de monitoring, gestion de

documents partagés, rubrique d'informations…

Chaque étude peut être personnalisée : logo, en-tête et pied de page des

imprimés, information laboratoires, etc. l’interface multilingue et la prise en

charge du décalage horaire permet de réaliser des essais internationaux. Toutes

les données sont stockées dans une base de données Oracle.

Figure 14: Page d'accueil du logiciel CSOnline d'une étude pour un data manager: elle permet

d'accéder aux diverses rubriques en fonction des droits d'accès de l'utilisateur [91]


64

Web Trial de Medcost : (Annexe 2-6)

Medcost propose aux laboratoires et aux CROs une solution intégrée pour

la gestion en ligne des essais cliniques et des observatoires de pathologies : la

solution WEBTRIAL. La saisie de données se fait directement depuis

l'ordinateur de l'investigateur, à l’aide d'un simple navigateur Web et d'une

connexion Internet. Les données sont transmises de façon sécurisée via l'Internet

dans la base de données centrale. Elles sont accessibles à l'Assistant de

Recherche Clinique pour la validation et au coordonnateur de l'essai pour le

monitoring, opéré en temps réel.

La solution WEBTRIAL repose sur une utilisation synergique des

protocoles Internet et sur une plate-forme extranet accessible aux différents

intervenants : investigateurs, ARC, coordonnateur de l'essai. L'extranet est un

réseau privé partagé qui permet d'optimiser la communication entre les

partenaires, et d'alimenter le site de façon totalement transparente et sécurisée. Il

donne à chacun des intervenants un accès contrôlé aux parties du serveur qui le

concernent.

Le système comporte les outils suivants :

- Une interface de recueil des informations sur l’Internet, destinée aux

centres investigateurs ;

- Une interface de contrôle et de validation des saisies, gérée par un ARC ;

- Une interface de traitement des informations, accessible aux acteurs du

laboratoire, permettant le suivi et le contrôle de l’essai ;

- Une base de données centralisée et sécurisée. Les investigateurs

alimentent cette base de données, que les ARC valident régulièrement. Des

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/33_questions/quest02a.htm


65

requêtes prédéfinies sur la base permettent aux acteurs du laboratoire d'effectuer

le monitoring de l'essai ; [92].

InForm de Phase Forward : (Annexe 2-7)

Il s'agit d'un système intégré, qui autorise la saisie de données à distance

sur un browser Web. Aucune donnée n'est stockée en local. Le système est

entièrement sécurisé, les données sont encryptées à 128 bits pour le transfert par

l'Internet et le serveur central est protégé par un firewall. Des rapports sont

générés régulièrement sur la base de données. [93]

III-6- Avantages pour les différents acteurs des essais cliniques

b- Pour le promoteur

Le laboratoire promoteur retire de réels avantages à passer d'un essai

clinique papier à un essai bâti sur les outils Internet.

Les avantages d’un outil universel

L’utilisation de l’Internet garantit l’interopérabilité des différents systèmes

Informatiques. Ce qui assure une circulation optimale des informations

entre les différents opérateurs et en direction de la base de données, quelle que

soit la plate-forme des machines utilisées.

L’Internet s’intègre très facilement dans le système d’information existant

du laboratoire, qui ne nécessite ainsi aucune adaptation particulière. Il est

également très simple d’utilisation, à l’inverse des formats propriétaires et

facilite donc la formation des différents intervenants.

http://www.phaseforward.com/


66

La gestion en direct de l'essai

Les informations saisies par l'investigateur sont stockées et consultables en

temps réel par le laboratoire. Ce qui lui permet d’ajuster, au fur et à mesure de

l'essai et en fonction de la date fixée pour la fin de l'étude, les délais et la

quantité de travail des différents centres investigateurs, analysés

individuellement.

Le gain de temps

En facilitant le traitement des informations disponibles en temps réel, la

réalisation d'un essai clinique sur l'Internet permet au laboratoire de gagner du

temps par rapport au protocole papier. Ce gain est chiffré entre trois semaines et

deux mois.

La qualité des informations

- La fiabilité des outils Internet garantit la qualité «FDA» des informations

recueillies.

- Optimisation de la saisie grâce aux contrôles en ligne.

- Elimination des erreurs de ressaisie (la base de données est alimentée en

direct).

La communication

- L'Internet présente un support de communication et un instrument de

relation privilégié avec les investigateurs.

- Possibilité de proposer aux médecins différents outils d'aide à la pratique

médicale : modules de FMC validant, assistance au diagnostic et à la

prescription, guide des RMO, annuaire des médicaments génériques... [77, 94]


67

f- Pour l'investigateur

Contact facilité avec les différents partenaires

- Mise en contact, en temps réel, entre le médecin et le laboratoire par une

procédure d’envoi d’E-mail automatique.

- Contact permanent avec l’A.R.C, par un formulaire électronique.

- Circulation transversale des flux d'informations entre les différents centres

investigateurs.

Réduction du risque d'erreur de saisie

- Mise en place de champs “bloquants” permettant au médecin

investigateur d'effectuer automatiquement un premier contrôle des données qu'il

saisit.

- Guidage de l’investigateur dans sa progression à chaque niveau

d'inclusion et pour l'ensemble des champs à renseigner.

Gain de temps

- Manipulation facilitée du cahier d’observation et accès direct aux

différents champs de saisie.

- Accès en un seul clic depuis la page d'accueil du site à l'ensemble des

éléments qui composent le CRF, quel que soient sa structure et son degré de

complexité.

- Navigation très rapide entre les différentes parties grâce aux liens

hypertextes. La possibilité de lever instantanément le double aveugle en cas

d’effet secondaire grave.


68

Outils complémentaires

Le médecin investigateur pourrait bénéficier, dans le cadre d’un essai en

ligne, d'un module de Formation Médicale Continue validant, proposé par le

laboratoire promoteur.

Formation à l’Internet

- Le déroulement en ligne d'un essai familiarise l'investigateur avec l'outil

informatique. - la possibilité de surfer sur le Web et de visiter tous les sites

désirés grâce à l'abonnement Internet fourni pendant la durée de l'essai.

- Possibilité de disposer d’une version papier d’appoint du CRF qui

facilitera à l’investigateur la navigation au sein du cahier de recueil électronique

[95].

c- Pour l'ARC

Grâce à l’internet le travail de l’ARC évolue comme le montre la Figure 6

vers une possibilité de gestion de plus de dossiers patients que dans un essai

papier avec moins de déplacements sur site et un allègement de la charge

administrative [1].

L’informatisation de la fonction

- Gestion sur ordinateur de l’ensemble des procédures de contrôle.

- Une formation à l’Internet et aux outils de validation en ligne,

indispensable avant le début de l’essai.

La gestion en direct de l'avancée de l'essai

- Suivi sur un tableau de bord, en temps réel, la progression des inclusions

et du recueil d'informations de chacun des centres investigateurs.


69

- Suivi particulier de chaque patient inclus.

- Recadrage rapide du travail des médecins si nécessaire.

Contrôle en direct et à distance

- Liaison permanente avec le médecin investigateur grâce à une circulation

de l'information facilitée et codifiée.

- Envoi de commentaires à l’investigateur sur la cohérence des

informations saisies par le biais du courrier électronique.

- Aide de l’investigateur dans les différentes étapes du programme.

- Réduction des déplacements sur les sites investigateurs grâce au E-mail

réduit.

Outils de contrôle plus performants

- Possibilité d’effectuer des requêtes afin de contrôler la cohérence des

informations saisies par l'investigateur.

- Aide à la validation de la base de données possible par la mise en place

des procédures de traitement des informations.

- Amélioration du contrôle en formalisant la lecture des CRF.

Gain de temps et d’argent important

- La gestion de l'avancée de l'essai au jour le jour, le travail en direct et à

distance, et l'utilisation d'outils de contrôle de plus en plus performants assurent

aux A.R.C. un gain de temps important par rapport à un essai clinique classique.

- Suppression des déplacements sur site sauf pour confronter la saisie aux

données sources tant que les dossiers-patient ne sont pas informatisés. On


70

pourrait imaginer qu’une fois les dossiers-patient informatisés, les informations

saisies par l’investigateur seront confrontées aux données sources en une seule

fois, à la fin de l’essai.

- Réduction de la fréquence des contrôles.

- Travail en direct et à distance.

- Utilisation d’outils de contrôle de plus en plus performants.

- Gain d’espace grâce à la suppression des CRF papiers : plus de valises

remplies de CRF à porter de chez l’investigateur au Data Manager.

- Meilleure disponibilité permettant une meilleure préparation des visites de

monitoring en se concentrant sur les points problématiques. [96]

Figure 15 : comparaison de la répartition de la charge de travail

d’un ARC entre un essai classique et un essai enligne. [1]


71

D- Pour le Data Manager

Format papier :

- Liberté de saisie.

- Manque de contrôle des données très complexe.

- Absence de bornes limitant les valeurs pour des champs numériques.

- Grand nombre de demandes de corrections (DCF = Data Clarification Form).

- Déroulement linéaire de l’essai, le data management n’a donc lieu

qu’après le retour des cahiers monitorés et la saisie informatique des données.

- Emission tardive de DCF sur des données relatives à des patients vus

plusieurs mois auparavant => impact sur la qualité des données.

e-CRF :

- Maximisation de la qualité des données patient.

- Suivi de l’avancée de l’étude en continu et en temps réel.

- Traitement des cahiers d’observation et émission des DCF en continu. [19]

e- Pour le pharmacien hospitalier

La réalisation d’essais cliniques sur internet peut véritablement alléger le

travail logistique et administratif confié au pharmacien hospitalier.

Un suivi de dispensation et de gestion des Unité Thérapeutiques via

internet pourrait grandement améliorer sa qualité. Cependant, il faudrait tenter

d’harmoniser les différents logiciels disponibles afin de faciliter la saisie par le

pharmacien et d’éviter les erreurs dues au changement de logiciel d’un essai à

l’autre.


72

IV- REGLEMENTATIONS ET CONTRAINTES

IV-3- Réglementation

L'utilisation d'eCRF impose certains requis règlementaires et comporte ses

contraintes. La sécurisation et la confidentialité des données sont les points

centraux de la mise en place d'un essai clinique en ligne. Le travail en réseau

pose le problème des risques d'intrusion et de fuite d'informations, à la fois en

provenance et à destination de l'extérieur.

De plus, cette technologie relativement récente dans le domaine de la

recherche clinique nécessite une formation initiale plus approfondie pour les

intervenants. Elle implique également l'intervention de nouvelles compétences

dans la maintenance et la logistique.

L'évolution croissante de cet outil laisse le champ ouvert à de nombreuses

possibilités et une standardisation est de mise. Une harmonisation se met

progressivement en place avec les recommandations de la FDA (Food And Drug

Administration) concernant le dossier et la signature électronique et du CDISC

(Clinical Data Interchange Standards Consortium) chargé d'écrire des standards

pour l'acquisition, l'échange, la soumission et l'archivage des données cliniques.

[18]

d- En Europe

En ce qui concerne le recueil de données via un serveur Web. La

réglementation est la même que pour un essai clinique classique, avec une

obligation supplémentaire de respecter la loi “Informatique et liberté”.

La loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et

aux libertés, complétée par la loi n°94-548 du 1er juillet 1994 relative au


73

traitement de données nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine

de la santé, définit la notion de donnée directement (nom, prénom) ou

indirectement (initiales, numéro de téléphone, date et lieu de naissance)

nominative des essais cliniques. Les projets de recherche clinique qui

nécessitent le recueil et la transmission de données directement ou indirectement

nominatives avec, d’autre part, le recours à des moyens informatique pour le

traitement des données doivent donc déposer une demande d’avis auprès du

Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche

dans le domaine de la santé ainsi qu’une demande d’autorisation auprès de la

CNIL (article 25.8 et article 25.15 du décret du 9 mai 1995). Le comité

consultatif dispose d’un délai d’un mois pour notifier son avis. La CNIL

dispose, elle, d’un délai de deux mois, renouvelable une fois, pour notifier son

autorisation. Passé ces délais, l’avis et l’autorisation sont réputés acquis.

Pour les recherches biomédicales relevant de la loi Huriet-Sérusclat, il est

possible de présenter à la CNIL des demandes d’avis et d’autorisation de

traitements informatiques sous une forme groupée (dossier de procédure

simplifiée disponible auprès de la CNIL : “ Guide de demande d’avis et

d’autorisation des traitements informatiques réalisés dans le cadre de recherches

biomédicales en application de la loi n° 94-548 du 1er juillet 1994”). A l’issue

de ces notifications, la commission met à la disposition du public la liste des

traitements, qui précise pour chacun d’eux la loi ou l’acte réglementaire décidant

de sa création ou la date de sa déclaration, sa dénomination et sa finalité, le

service auprès duquel est exercé le droit d’accès (chapitre V de la loi n° 78-17),

les catégories d’informations nominatives (directement ou indirectement)

enregistrées et les destinataires habilités à recevoir communication de ces


74

informations. Ainsi, il convient de préciser dans la lettre d’information remise

au patient, ainsi que sur son consentement, la mention légale autorisant toute

personne physique à s’opposer, pour des raisons légitimes, à ce que des

informations nominatives la concernant fassent l’objet d’un traitement

informatique. Il faut également préciser le caractère obligatoire ou facultatif des

réponses (avec les conséquences suite à un défaut de réponse), la liste des

personnes physiques ou morales destinataires des informations ainsi que

l’existence d’un droit d’accès aux données et un droit de rectification [1].

e- Aux Etats-Unis

La Food and Drug Administration (FDA) donne sur son site Internet (Title

21 CRF Part 11), depuis mars 1997, l’ensemble des critères réglementaires à

suivre pour qu’un essai clinique en ligne soit mis en place et accepté. Les

enregistrements informatiques (combinaison de textes, de graphiques, de

données, de sons, d’images, etc.) et la signature électronique sont reconnus,

fiables, et sont équivalents aux documents papiers et à la signature classique.

Cette reconnaissance exige que le laboratoire de l’essai puisse apporter la preuve

que toutes les mesures mises en place garantissent la véracité des

enregistrements, leur intégrité et leur confidentialité (notamment par le biais de

la mise en place d’un accès limité au site Web, avec l'utilisation d’un encryptage

des données). Il est indispensable que le système de recueil soit validé et que la

traçabilité des modifications apportées au système comme aux données

(historique de la saisie) soit totale. Toute information électronique doit pouvoir

être imprimable, notamment lorsque le document électronique ne correspond pas

clairement à une des rubriques standard [1].


75

f- La signature électronique

Lors d'un essai clinique traditionnel, le médecin investigateur est tenu de

signer chacune des pages où il a saisi des informations. De la même façon, la

gestion de l'essai sur l'Internet doit permettre d'identifier l'investigateur.

Figure 16 : Systèmes de signature électronique [97]

Plusieurs systèmes peuvent servir de signature électronique :

L'identifiant classique : le login/password

Une combinaison identifiant/mot de passe (login/password) est remise à

chacun des centres investigateurs lors du lancement de l'essai. Cet identifiant est

strictement confidentiel et l'investigateur doit le saisir à chaque nouvelle

ouverture du site, qu’il procède à une nouvelle inclusion ou qu’il reprenne le

dossier d’un patient déjà enregistré.


76

La technologie Activ'Card

Cette carte permet à l'utilisateur de calculer, à partir d'un login personnel et

constant, un mot de passe dynamique pour accéder à un service protégé. Une

fois la saisie effectuée, le même mot de passe ne peut pas être réutilisé. Il est

donc impossible de forcer l'entrée du service.

La Carte Professionnel de Santé (CPS)

La CPS est une carte à puce dont le numéro permet d'identifier le

possesseur. L'équipement informatique des médecins comprend un lecteur

spécifique relié à l’ordinateur. Elle offre un accès sécurisé à l'ensemble des

applications grâce à un code secret, strictement confidentiel, qui lui est associé

et que l'utilisateur peut lui-même modifier. Une fois ce code saisit, le médecin

est automatiquement identifié et l'accès aux dossiers de ses patients lui est

ouvert. Dès qu'il retire sa carte du lecteur, un économiseur d'écran apparaît, mais

il peut reprendre la saisie où il l'avait interrompue simplement en la réinsérant

[97].

Une signature électronique fait intervenir trois éléments importants: un

cryptage, un document avec la notion d'empreinte et un certificat :

Le cryptage (ou chiffrement) est un processus qui applique un algorithme

à un message afin d'en brouiller la signification. L'algorithme utilise une clé de

chiffrement qui empêche celui-ci d'être déchiffré. La force de cette clé dépend

de deux facteurs : la nature de l'algorithme (chiffrement symétrique ou

asymétrique) et la taille de la clé. Aujourd'hui, la législation française autorise

l'utilisation d'une clé limitée à 128 bits, ce qui permet une protection optimale

des informations.

http://www.gip.cps.fr/


77

Le chiffrement asymétrique utilise deux clés qui sont liées

mathématiquement. La première est la clé "privée", qui n'est jamais révélée, et la

seconde est la clé "publique" qui est envoyée à tous les correspondants. La

création, la sauvegarde et l'échange d'une clé privée sont donc critiques pour la

sécurité de la signature électronique.

L'expéditeur utilise la clé publique du destinataire pour chiffrer le message.

Seul le destinataire dispose de la clé privée correspondante pour décoder le

message. S'il parvient à déchiffrer le message, l'identité du signataire est

vérifiée.

Figure 17 : Les aspects techniques de la signature électronique [99]

L'empreinte d'un texte est la forme abrégée et de taille fixe, de ce texte,

c'est donc une version synthétique et unique du document d'origine, obtenue à la

suite d'une transformation mathématique. Ainsi, la moindre différence entre

deux textes est immédiatement décelée en comparant leurs empreintes.

Enfin, pour être complète, la signature électronique est indissociable de la

notion de certificat numérique (ou passeport électronique). Il intervient dans

l'identification de l'émetteur, en fournissant le nom de la personne (physique,


78

morale) associé à une clé publique. Pour utiliser en toute confiance la clé

publique d'un interlocuteur, il faut qu'elle soit certifiée par une autorité de

confiance, dite "Prestataire de Service de Certification". Un certificat type

contient les informations suivantes :

Le nom de son propriétaire

Adresse physique

La clé publique du propriétaire

Un numéro de certificat (numéro unique)

Le nom de l'Autorité de Certification

La date d'expiration du certificat

La signature électronique de l'Autorité de Certification [98].

Les certificats numériques permettent d'établir un environnement de

confiance entre 2 entités distantes qui ont besoin de s'échanger des informations

non répudiables ou confidentielles. La création d'une signature électronique

consiste donc en un cryptage par le signataire de l'empreinte de celui-ci au

moyen d'une clé privée. Inversement, cette signature peut être déchiffrée à l'aide

de la clé publique. Pour s'assurer de l'intégrité du document signé

électroniquement, il suffit de prendre une empreinte du message et de la

comparer avec celle associée à la signature. Si elles sont identiques, le contenu

du document n'a pas été altéré. Bien entendu, l'ensemble de ces vérifications se

font à l'aide de logiciels dédiés qui effectuent ces opérations très rapidement et

de façon très assistée [99].


79

IV-4- Harmonisation des essais cliniques

La standardisation des activités répétitives permet d’améliorer l’efficacité

des essais cliniques ainsi que leurs rendements et qualité [1].

Depuis 1990, avec la Conférence Internationale sur l'Harmonisation des

conditions techniques d'enregistrement des médicaments (ICH), les trois grandes

zones industrielles que sont l'Union Européenne, le Japon et les Etats-Unis

tentent d'internationaliser le marché pharmaceutique en utilisant, des procédures

communes d'enregistrement pour les nouveaux médicaments.

La FDA a mis en place, en 1997, une association à but non lucratif : le

CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium) afin de développer

des standards pour l'acquisition, l'échange, la soumission et l'archivage des

données cliniques.

Le but premier du CDISC est de mettre au point des "règles" pour pouvoir

soumettre des dossiers aux autorités réglementaires. Ces dossiers qui respectent

les règles de la recherche, ont également pour effet de rendre leur interprétation,

leur compréhension par les agences et leur parcours plus simple et plus rapide.

Cette homogénéisation permet également une amélioration de la formation

interne et une simplification des mises en place de nouveaux essais, une

adoption plus rapide des systèmes de capture de données, l'échange de données

avec des partenaires, des sociétés de service et un archivage long-terme des

données cliniques.

Afin de garantir une neutralité totale par rapport au marché économique du

monde de la recherche, le développement de ces standards est indépendant des

plate-formes informatiques et des vendeurs de solution [100]

.

http://www.cdisc.org/

80

Chapitre III :

Cadre législatif et éthique de la recherche biomédicale

Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical

81

III- HISTORIQUE

Pour comprendre l’éthique et la réglementation des essais cliniques, il est

nécessaire de connaître son histoire. Ainsi, il a fallu un siècle de débats, de

directives, de déclarations, de recommandations et de consensus avant qu’une

loi et une réglementation ne soient définies. Le but étant de permettre aux

patients de bénéficier d’un traitement efficace contre la maladie et non de

l’exposer à une expérimentation dénuée d’intérêt thérapeutique [20].

L’intérêt accordé à l’éthique médicale remonte au début de l’histoire

humaine, car elle existait chez les différents peuples de l’antiquité : dans les

papyrus Egyptiens, les cultures indiennes et chinoises et chez les Grec de

l’antiquité. Les philosophes grecs antiques ont bien discuté des questions en

rapport avec le comportement vertueux des médecins, et aux règles de la

pratique médicale. Cet intérêt s’est traduit aussi dans le temps par la

proclamation «de serments» célèbres de médecins tels que ceux d’Hippocrate,

d’Amatus Lusitanus [101].

Le premier code de l’éthique médicale remonte à la Grèce Antique,

notamment avec le serment Hippocratique. Durant plus de vingt siècles, la

tradition hippocratique a promu une représentation de la pratique médicale en

s’appuyant sur un ensemble de vertus telles que l’honnêteté, l’habileté, la

fidélité, la comparaison, ainsi que sur des principes tels que le devoir de

protection de la vie, l’interdiction de nuire à autrui, et le devoir de respect du

secret médical. Aujourd’hui, les étudiants en médecine recevant un diplôme

utilisent une version moderne de ce serment, dans laquelle ils s’engagent à

respecter l’intimité et la dignité personnelle de leurs patients, et à employer leur

connaissance médicale pour le bien de l’humanité. [102, 103]


82

Le serment de Maimonides : est attribué au médecin et philosophe juif

Moses Maimonides, mais il a été probablement écrit des siècles plus tard. Il se

présente sous forme de texte méditatif où il implore les médecins à traiter le

malade avec respect et sympathie, à accepter les conseils des anciens tout en

développant leurs qualifications médicales, et finalement à travailler pour le bien

de l’humanité.

Le code de Percival, écrit par le médecin Thomas Percival en 1794, était le

premier code de l’éthique médicale qui a été adopté par un groupe professionnel

de médecins. Il a été par la suite employé comme le point de départ dans le

développement d’un code de l’éthique pour l’Association Médicale Américaine.

Le premier code de l’éthique de l’Association Médicale Américaine a

été adopté à Philadelphie en juin 1847. Il représente les fonctions et les

engagements des médecins vis-à-vis de leurs patients, des patients vis-à-vis de

leurs médecins, et des médecins en regard de la société et de la médecine elle-

même. Révisé au cours des années, la version de juin 2001 réitère les thèmes de

base de l’original en les adaptant au contexte des réalités cliniques et des

principes du 21ĕme siècle. [21, 104]

Le premier consentement écrit des volontaires de la recherche médicale a

été publié pour la première fois par le gouvernement prussien en 1900, en

réponse à la désapprobation publique du professeur Albert Neisser de Breslau.

Celui-ci a injecté le sérum des patients syphilitiques à quatre enfants et trois

jeunes prostituées, dans une tentative de développer un vaccin contre la maladie

en question [22].


83

Claude Bernard, en 1865, fut le premier à aborder le sujet de la médecine

expérimentale, en insistant sur le fait que toute expérimentation thérapeutique

devrait apporter des bénéfices évidents à un malade. Il revendiqua le droit

d’expérimentation sur l’homme, à condition de ne pas entraîner chez ce dernier

de souffrance ou d’inconvénient. Mais il ne fut pas question, pendant cette

période de demander l’accord du patient. [20]

Suite aux expérimentations nazies, Nuremberg en 1947, institua des

principes d’éthique, appelés code de Nuremberg : ce code constitue le premier

code international d’éthique. Il posait les premiers jalons encadrant la recherche

pratiquée sur des êtres humains, en insistant sur le nécessaire consentement

volontaire des individus enrôlés dans cette recherche (Annexe 3).

Au cours de la Seconde Guerre mondiale, la conscience de l’humanité,

profondément blessée par les horreurs du Nazisme sous Hitler, a affirmé avec

force qu’aucune idéologie ne peut autoriser à mettre en péril le droit et la dignité

de tout être humain. Les médecins allemands ont entrepris des expériences

terrifiantes sur des prisonniers des camps de concentration au seul nom de la

science. C’est dans ce contexte qu’a été élaboré le plus significatif code de

Nuremberg, qui constitue un extrait du jugement rendu en 1947 par le tribunal

américain. Ce dernier a donc présenté dix règles qui, selon lui, doivent encadrer

toute expérimentation sur l’être humain. Ce code demeure un document très

important où se rencontrent l’aspiration scientifique et l’exigence humaniste.

[22] Tableau 5.


84

Tableau 5 : Présentation sous forme d’un tableau des deux thèmes

qui orientent les 10 règles du code de Nuremberg [105].

Le respect du sujet de recherche Les responsabilités du chercheur

1. Le consentement volontaire du sujet

humain est essentiel (règle 1).

1. Il y a un devoir de renseigner exactement et

complètement (règle 1).

2. L’expérience doit éviter :

- toute souffrance et tout dommage non

nécessaires (règle 4)

-tout risque de provoquer des blessures,

l’invalidité ou la mort (règle 7)

2. Le chercheur ne doit pas tenter une expérience

- si elle n’a pas de résultats pratiques pour le bien

de l’humanité

- s’il y a une raison, à priori, de croire qu'elle

entraînera la mort ou l’invalidité (règle 5)

- les risques encourus ne devront jamais excéder

l’importance humanitaire du problème que doit

résoudre l’expérience envisagée (règle 6)

3. Le sujet doit être libre, pendant

l’expérience, de la faire interrompre s’il

estime avoir atteint l’état mental ou

physique au-delà duquel il ne peut aller

(règle 9).

3. Le scientifique chargé de l’expérience doit être

prêt à l’interrompre à tout moment, s’il a une

raison de croire que sa continuation pourrait

entraîner des blessures, l’invalidité ou la mort

pour le sujet expérimental (règle 10)

4. Le sujet ne doit être invité à une

recherche que si elle s’inscrit dans une

démarche scientifique rigoureuse (règles

2, 3 et 8)

4. La démarche scientifique exige que :

- la recherche ne doit pas être pratiquée au hasard

et sans nécessité (règle 2)

- les fondements de l’expérience doivent résider

dans les résultats d’expériences antérieures faites

sur des animaux et dans la connaissance de la

genèse de la maladie ou des questions à l’étude,

de façon à justifier par les résultats attendus

l’exécution de l’expérience (règle 3)

- les expériences ne doivent être pratiquées que

par des personnes scientifiquement qualifiées. La

plus grande aptitude et une extrême attention sont

exigées, tout au long de l’expérience, de tous ceux

qui la dirigent ou y participent (règle 8)


85

En 1964, eut lieu la déclaration de Helsinki : il s’agit du texte adopté par

l’Association Médicale Mondiale (AMM) lors de la Dix-huitième Assemblée

Médicale Mondiale (Helsinki I). Le texte se présente en trois parties : I-

dispositions communes, II- expérimentation thérapeutique, III- expérimentation

non thérapeutiques, l’ensemble comportant en tout onze articles. Deux types

d’expérimentations sont distingués : d’une part l’expérimentation thérapeutique

(effectuée au cours d’actes de soins), de l’autre l’expérimentation non

thérapeutique (purement scientifique, c’est-à-dire sans finalité thérapeutique à

l’égard du sujet de l’expérience) [20, 23].

A la vingt-neuvième Assemblée Médicale Mondiale tenue à Tokyo en

1975, l’association a révisé cette déclaration (Helsinki II), et en a élargi le

champ pour y inclure « la recherche biomédicale portant sur l’être humain qui

devra être soumise à un comité indépendant désigné spécialement à cet effet,

pour avis et conseil », et que des rapports sur « une expérimentation non

conforme aux principes énoncés dans cette déclaration ne devront pas être

publiés ».

Le code de Nuremberg et la déclaration initiale d’Helsinki I de 1964 ont été

remplacés par «Helsinki II». C’est le document fondamental dans ce domaine et

il a été largement accepté comme tel [106].

La déclaration fut révisée après en 1983 à Venise, en 1989 à Hong Kong,

ces révisions ne modifient que très peu le texte approuvé à Tokyo. Des

précisions sont apportées, relatives au comité indépendant, «indépendant du

chercheur et du promoteur de l’essai» et dont la création doit être «conforme aux

lois et règlements en vigueur dans le pays où s’effectuent les recherches

expérimentales». Il est d’autre part précisé que l’enfant mineur «capable de


86

donner son consentement devra se prononcer en plus du consentement exprimé

par ses responsables légaux » [25].

Le dernier amendement à Edimbourg (Royaume-Uni) adopté lors de la

52ĕme Assemblée générale de l’Association Médicale Mondiale en octobre

2000 reste cependant intéressant, car cette dernière version laisse apparaître

certains glissements et diverses ouvertures aux enjeux liés à la recherche sur les

sujets humains. Les principes fondamentaux d’Helsinki 6 sont applicables à

toutes formes de recherche médicale. Ce point rend caduque la distinction entre

recherche avec bénéfice individuel direct et recherche sans bénéfice individuel

direct [25] (Annexe 4).

En 1978 la publication aux Etats-Unis du rapport Belmonte par la

commission américaine pour la protection des sujets de la recherche biomédicale

suite à des expériences médicales risquées conduite sur des sujets mal informés.

Une étape a été franchie en 1981 par l’élaboration de la déclaration de

Manille par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Cette déclaration

s’appuyait sur ce qui a déjà été édicté par d’autres pays, et visait essentiellement

les pays où la recherche sur des sujets humains n’avait été entreprise que de

façon limitée. Ses directives vinrent protéger plus particulièrement les

populations vulnérables exposées à l’expérimentation, tels que les enfants et les

personnes incapables de donner un consentement, ou habitants des pays en

développement [106].

Le Conseil international des organisations en sciences médicales

(CIOMS) est une organisation non gouvernementale créée en 1949 par l’Unesco

et l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Le CIOMS est à l’origine des «

Propositions de directives internationales pour la recherche biomédicale


87

impliquant des sujets humains » publiées en 1982. Ces propositions insistaient

sur l’application des principes de la Déclaration d’Helsinki, particulièrement

dans les pays en voie de développement.

Les principes d’éthique appliqués à la recherche concernent essentiellement

le consentement éclairé des sujets et notamment celui de sujets vulnérables

(enfants, prisonniers, femmes enceintes, etc.) ; la sélection des sujets de l’étude ;

la confidentialité des données ; le droit des sujets à la compensation en cas de

préjudice (Annexe 5).

Le CIOMS recommande que les protocoles soient soumis à un comité de

revue éthique et scientifique indépendant, dont la composition et les

responsabilités sont clairement définies. La dernière directive du CIOMS

concerne la recherche parrainée de l’extérieur, et insiste sur la nécessité de

soumettre les protocoles de recherche à deux comités d’éthique, l’un dans le

pays du promoteur de la recherche, l’autre dans le pays hôte [107, 108, 26].

IV- LES PRINCIPES DE L’ETHIQUE DANS LA RECHERCHE

BIOMEDICALE

Toute recherche impliquant des sujets humains doit être conduite

conformément à trois principes fondamentaux d'éthique, qui sont le respect de la

personne, la bienfaisance et la justice. Il est communément admis que ces

principes, ayant la même force morale, guident l'élaboration des projets d'études

scientifiques. En fonction du cadre où ils s'inscrivent, ils peuvent être exprimés

de diverses manières et jouir d'un poids moral plus ou moins grand, et leur

application peut conduire à des décisions ou solutions s'écartant les unes des

autres.


88

II-5- Le respect de la personne

Fait intervenir au moins deux considérations éthiques fondamentales, à

savoir :

- Le respect de l'autonomie, qui constitue une obligation morale de traiter

chaque personne comme un être libre et capable d’autodétermination; cette

obligation fonde le devoir d’obtention du consentement éclairé lors de tout acte

médical, qu’il s’agisse d’une activité de recherche ou d’une activité clinique. -

La protection des personnes dont l'autonomie est restreinte ou limitée, qui

impose que les personnes dépendantes ou vulnérables soient protégées contre les

atteintes ou les abus. [109]

II-6- Les principes de bienfaisance et de non-malfaisance

Constituent des obligations morales de maximiser les effets des actes

médicaux sur le bien-être de l’humain (au sens du bien-être bio-psycho-social)

et de minimiser les effets délétères de ces actes. Ces principes fondent le devoir

d’évaluation du rapport risque/bénéfice d’une recherche ou d’une pratique

médicale en vue de préserver la santé, de soulager la souffrance, d’améliorer les

handicaps et de prolonger la vie. [102]

II-7- Le principe de justice

Le principe de justice constitue un groupe de normes exprimant l'obligation

de répartir de manière équitable les ressources médicales, de même que les

bienfaits et les risques d'une conduite médicale.

L'application de ces trois principes à une situation concrète de soin

constitue le moment méthodologique de l'approche bioéthique. Il s'agit du

moment au cours duquel le soignant élabore un jugement éthique en situation,


89

qui a pour tâche de déterminer quelle est l'action sage et prudente la mieux

adaptée à une situation clinique singulière [109].

II-8- Le comité d’éthique

Selon l’ Article 2 de la directive 2001/20/CE du parlement européen, on

entend par «comité d'éthique» : un organe indépendant, dans un État membre,

composé de professionnels de la santé et de membres non-médecins, chargé de

préserver les droits, la sécurité et le bien-être des participants à un essai et de

rassurer le public à ce sujet, notamment en formulant un avis sur le protocole

d'essai, l'aptitude des investigateurs et l'adéquation des installations, ainsi que

sur les méthodes et les documents à utiliser pour informer les participants aux

essais en vue d'obtenir leur consentement éclairé [48].

Il n’existe pas de définition universelle de la composition du comité

d’éthique, Le comité d’éthique doit être constitué de manière à assurer une

évaluation et une appréciation compétente de tous les aspects éthiques des

projets de recherche qu'il reçoit et à garantir que son travail pourra être réalisé

sans biais ni influence susceptible de compromettre son indépendance. Il doit

être multidisciplinaires et multisectoriels dans sa composition, réunissant

l’expertise scientifique adéquate, une distribution équilibrée des âges et des

sexes ainsi que des profanes représentant les intérêts et les préoccupations de la

communauté. Dans de nombreux pays, la tendance actuelle est d’inclure, des

scientifiques des sciences biomédicales, des chercheurs fondamentaux, des

juristes, des psychologues, des moralistes, de simples citoyens, ou encore des

représentants de minorités ethnique ou culturelle, afin que la composition soit

appropriée et représentative [13, 110].


90

Lorsqu’il examine une proposition d’essai clinique, le comité d’éthique

doit vérifier:

- Si le protocole est acceptable, en ce qui concerne les objectifs de l’étude,

et si les risques et inconvénients prévisibles ont été évalués en regard des

avantages escomptés pour les sujets et/ou pour d’autres personnes, de même que

l’efficacité de conception de l’étude, c’est-à-dire la possibilité d’obtenir des

conclusions valables pour une exposition minimale des sujets au produit étudié;

- Quels sont les moyens utilisés pour recruter les sujets, leur fournir les

informations nécessaires ou appropriées et obtenir leur consentement; ce point

est important dans le cas d’essais portant sur des sujets appartenant à des

groupes à structure hiérarchisée ou vulnérables.

- Si des informations suffisantes et complètes, exprimées dans un langage

compréhensible par ceux auxquels elles s’adressent, ont été fournies aux sujets,

à leurs parents, à leurs tuteurs et éventuellement à leurs représentants légaux;

toutes ces informations doivent être soumises au comité d’éthique par écrit sous

leur forme définitive;

- Les dispositions éventuelles relatives à l’indemnisation ou au traitement

des sujets en cas de décès ou d’autre préjudice attribuable à un essai clinique, et

les détails des assurances ou indemnités destinées à couvrir la responsabilité

juridique et financière de l’investigateur et du promoteur.

- Si le montant et la forme des paiements versés par le promoteur pour

rémunérer ou dédommager les organisations, investigateurs et sujets concernés

sont appropriées et conformes à la législation et à la réglementation locales.


91

- L’acceptabilité des amendements qu’il est proposé d’apporter au

protocole s’ils risquent d’avoir une incidence sur la sécurité des sujets ou la

conduite de l’essai [111].

III- LE CONSENTEMENT ECLAIRE DU PATIENT

Le «Consentement éclairé» est une décision, qui doit être écrite, datée et

signée, de participer à un essai clinique, prise de plein gré après avoir été

dûment informé de la nature, de la portée, des conséquences et des risques et

avoir reçu une documentation appropriée, par une personne capable de donner

son consentement ou, s'il s'agit d'une personne qui n'est pas en mesure de le

faire, par son représentant légal; si la personne concernée n'est pas en mesure

d'écrire, elle peut donner, dans des cas exceptionnels prévus par la législation,

son consentement oral en présence d'au moins un témoin [48].

La règle du consentement éclairé dans les pratiques de recherche est un

principe fondamental de l'éthique médicale. Le recueil du consentement libre et

éclairé des sujets se prêtant à des recherches biomédicales est une notion éthique

incontournable. La raison essentielle qui justifie cette recherche est l'autonomie

morale et juridique de tout être humain. Ainsi, les patients ne doivent jamais être

utilisés comme moyens en vue de fins non acceptées par eux [112].

Avant d’accepter ou de refuser de participer à un essai clinique, la personne

est informée par le médecin (investigateur) qui dirige l'essai, ou un médecin qui

le représente : de l’objectif de l'essai, sa méthodologie et sa durée, des bénéfices

qui peuvent être attendus, des contraintes et des risques prévisibles, de son droit

de refuser de participer à cet essai ou de retirer à tout moment son consentement

sans encourir aucune responsabilité. Les informations communiquées sont


92

résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est

sollicité et qui doit signer le formulaire de consentement éclairé, cette signature

atteste de la compréhension de l'engagement et de l'accord de la personne à

participer à l'essai. La signature ne décharge pas le médecin investigateur de son

devoir d'apporter à la personne les meilleurs soins possibles.

Ce consentement est une obligation légale et quiconque ne le recueille pas

s'expose à de sévères sanctions. L’absence du consentement écrit de la personne

interdit sa participation à la recherche.

Pour les recherches effectuées sur des mineurs, ou des majeurs protégés par

la loi, le consentement est donné par l’autorité parentale ou le cas échéant par le

représentant légal ou le tuteur autorisé par le conseil de famille ou le juge des

tutelles [113].

V- REGLEMENTATION DES ESSAIS CLINIQUES

IV-1- En Europe

A partir des années 90, la commission européenne a émis un souhait d’une

harmonisation des législations afin de favoriser la cohérence du système

européen et par la même l’attractivité de l’Europe en matière de recherche

clinique tout en maintenant ou renforçant la protection des personnes qui

acceptent d’y participer. [27]


93

f- La directive européenne 2001/20/CE

Le parlement européen et le conseil de l'union européenne ont adopté le 04

avril 2001 la directive européenne 2001/20/CE dite directive essais cliniques de

médicaments concernant le rapprochement des dispositions législatives,

réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de

bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à

usage humain. [114, 28]

Les 3 axes principaux de la directive européenne sont :

- Donner un cadre légal européen pour la recherche clinique et harmoniser

les pratiques entre les états membres (transcrire les BPC dans la loi) ;

- Mettre à disposition des états membres des outils pour le contrôle et la

surveillance des essais cliniques :

● EudraCT : base de données qui répertorie les essais cliniques commencés

dans la communauté européenne après le 1er mai 2004,

● Eudravigilance : base de données créée en décembre 2001 qui répertorie

les effets indésirables observés sur les médicaments mis sur le marché au sein

des états membres ;

- Renforcer la protection des sujets et des données s’y afférant, en

particulier les personnes vulnérables (mineurs, femmes enceintes, personne sous

tutelle, personne incarcérée,…). [115]

g- Les Bonnes pratiques cliniques

Les conditions de réalisation des essais cliniques ont été considérablement

modifiées au cours des trente dernières années [29], un essai clinique destiné à


94

obtenir des résultats répondant de façon crédible à la question posée sur un

médicament ou une stratégie thérapeutique, sans faire courir de risques

injustifiées aux personnes qui s’y prêtent, doit se faire dans le respect de la

qualité qui s’organise et se contrôle par des procédures systématiquement

appliquées, et correspondant à la mise en ouvre des bonnes pratiques cliniques

adapté selon les types de recherches [30].

Les bonnes pratiques cliniques sont définies comme un ensemble

d'exigences de qualité dans les domaines éthiques et scientifique, reconnues au

plan international, qui doivent être respectées lors de la planification, la mise en

œuvre, l'enregistrement et la notification des essais cliniques auxquels des êtres

humains participent. Le respect de ces bonnes pratiques garantit la protection

des droits, de la sécurité et du bien-être des participants à des essais cliniques,

ainsi que la crédibilité des résultats des essais cliniques. [48]

- La directive européenne 2005/28/CE du 8 avril 2005 fixe les principes et

lignes directrices relatifs à l’application de bonnes pratiques cliniques en ce qui

concerne les médicaments expérimentaux à usage humain, ainsi que les

exigences pour l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer ces

médicaments. - Recommandations de bonnes pratiques cliniques : ICH topic E6,

CPMP/ICH/135/95 37.

Les États membres prennent les mesures nécessaires pour que le

commencement d'un essai clinique s'effectue suivant la procédure prévue par la

directive. En France et a l’heure actuelle, la transposition de cette directive n’est

pas encore totalement finalisée. [115, 27]

http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf

http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf


95

h- ICH- Conférence Internationale d’Harmonisation

Il s'agit d'une conférence internationale composée de représentants des

USA, de l'Union Européenne et du Japon, chargés d'harmoniser la totalité des

procédures des essais cliniques des médicaments avant leur évaluation et leur

enregistrement par les agences gouvernementales d'enregistrement.

La conférence ayant tenu des sessions successives, chaque session a abouti à une

décision numérotée et datée en fonction de l'ordre et de la date des sessions.

L’ICH regroupe l’ensemble des documents produits depuis dix ans. Il y a 4

grandes rubriques : Q = Quality, S = Safety, E = Efficacy, M =

Multidisciplinary.

Ce document décrit les responsabilités et les attentes de tous les

participants dans la conduite d’essais cliniques, incluant les investigateurs, les

moniteurs, les sponsors et les IRBs (Institutional Review Board). Les Bonnes

Pratiques Cliniques (GCPs) couvrent les aspects de monitorage, le reporting,

l’archivage des essais cliniques et l’ajout des addenda (Annexe 6) [116]

i- Agence européenne des médicaments

L’Agence européenne des médicaments (EMEA) est un organe décentralisé

de l’Union européenne dont le siège est à Londres. Sa principale mission est la

protection et la promotion de la santé publique et animale à travers l’évaluation

et la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaire.

L’EMEA est chargée de l’évaluation scientifique des demandes d’autorisation

européennes de mise sur le marché des médicaments.

La sécurité des médicaments est suivie en permanence par l’Agence grâce à

un réseau de pharmacovigilance. Elle prend des mesures appropriées lorsque des


96

rapports d’effets indésirables suggèrent des changements au niveau de

l’équilibre bénéfice/risque d’un médicament.

L’Agence joue également un rôle dans la promotion de l’innovation et de la

recherche dans l’industrie pharmaceutique. L’EMEA fournit aux sociétés des

avis scientifiques et une assistance au niveau du protocole pour la mise au point

de nouveaux médicaments. Elle publie également des directives sur les

exigences en matière de tests de qualité, de sécurité et d’efficacité. Un bureau

dédié créé en 2005 fournit une assistance spéciale aux petites et moyennes

entreprises. L’Agence participe également aux procédures de saisine se

rapportant aux médicaments approuvés ou examinés par les États membres

[119].

j- EudraCT :

EudraCT est une base de données de tous les essais cliniques

interventionnels portant sur des médicaments dans la Communauté européenne,

soumis au « comité d’éthique » et à l’autorité compétente. Elle a été établie

conformément à la Directive 2001/20/CE.

Un portail donnant aux promoteurs un accès à l’application et à une

documentation qui s’y rapporte est disponible sur Internet et permet :

- D’obtenir un numéro EudraCT (disponible à partir du 15 avril 2004),

- De compléter, sauvegarder et imprimer une version papier et/ou

électronique du formulaire de demande d’autorisation d’essai clinique

(disponible à partir de fin avril 2004).

Ce portail est accessible à l’adresse suivante : http://eudract.emea.eu.int.


97

Un lien est également disponible à partir du site Internet de l’Agence

européenne du médicament (EMEA) : www.emea.eu.int.

La base de données elle-même est confidentielle et accessible uniquement

aux autorités compétentes des Etats membres, à l’EMEA et à la Commission.

Numéro EudraCT – Identification de l’essai clinique : Afin de fournir

un identifiant unique aux essais cliniques ayant au moins un site dans la

Communauté, chaque essai se verra attribuer un numéro unique, le numéro

EudraCT, qui doit être inclus dans toutes les demandes d’autorisation d’essais

cliniques dans la Communauté, et, en tant que de besoin, dans les autres

documents relatifs aux essais (ex : déclarations d’effets graves inattendus).

Le numéro EudraCT suit le format YYYY-NNNNNN-CC, où :

- YY est l’année où le numéro est émis

- NNNNNN est un nombre séquentiel à 6 chiffres

- CC est un nombre de contrôle.

L’obtention d’un numéro EudraCT :

Le numéro EudraCT s’obtient selon la procédure suivante qui comprend 2

étapes :

Etape 1 - demande d’un code de sécurité :

La première étape consiste à obtenir un code de sécurité. Ce code de

sécurité sera envoyé à l’adresse e-mail indiquée par le demandeur sur le

formulaire Internet, et sera nécessaire afin de compléter la demande de numéro

EudraCT.


98

Le code de sécurité est valide pour un seul numéro EudraCT et expire après

24 heures.

Etape 2 – demande d’un numéro EudraCT :

Cette étape constitue la demande effective du numéro EudraCT. Le numéro

EudraCT sera envoyé à l’adresse e-mail indiquée sur le formulaire par le

demandeur [120].

En France, depuis la transposition en droit national, ce numéro est

obligatoire (Annexe 7).

IV-4- En France

La mise en œuvre des recherches biomédicales est encadrée en France

depuis 1988 par la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 (dite loi "Huriet -

Sérusclat") modifiée par la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique

de santé publique et son décret d'application n° 2006-477 du 26 avril 2006 ainsi

que par les arrêtés et décisions s'y rapportant. La loi et son décret sont entrés en

vigueur à compter du 27 août 2006. Ces textes législatifs et réglementaires sont

disponibles sur le site Internet de l'Afssaps. [121, 31]

Les modifications législatives majeures résultant de la transposition de la

directive européenne 2001/20/CE

La suppression de la notion de bénéfice individuel direct :

Les notions d’ "essai avec bénéfice individuel direct" et d’ "essai sans

bénéfice individuel direct" sont remplacées par les notions d’ "essai

interventionnel" et "essai non interventionnel" [32].

Les conséquences de cette modification sont :

http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/ind-essais-cliniques-med.htm


99

- Informer le participant des risques encourus : principe de justification des

risques par le bénéfice prévisible (individuel ou collectif).

- Adapter les règles de participation des personnes vulnérables.

- Généraliser la possibilité d’indemnisation des participants en

compensation des contraintes subies (à l’exception des personnes vulnérables).

Transparence et participation des usagers :

Pour améliorer la transparence, la loi prévoit ce qui suit :

- La présence d’un représentant des associations de malades (exemple du

Groupe de travail interassociatif Traitements et Recherche Thérapeutique de 8

associations de lutte contre le sida) et des usagers du système de la santé au sein

des Comités de la Protection des Personnes (CPP).

- Un droit d’accès aux associations de malades aux protocoles par

l’intermédiaire de l’Autorité Compétente.

- La création de répertoires publics des recherches autorisées sous réserve

que le promoteur ne s’y oppose.

Procédure, délais et déclarations pour la mise en œuvre d’un essai :

On constate 2 modifications majeures dans les acteurs intervenant pour le

lancement d’une recherche biomédicale :

- Les Comités Consultatifs de Protection des Personnes qui se prêtent à des

Recherches Biomédicales (CCPPRB) sont remplacés par les Comités de

Protection des Personnes (CPP) [33].

- Le promoteur devient l’interlocuteur du Comité de Protection des

Personnes et de l’Autorité Compétente.


100

La recherche biomédicale ne pourra être mise en œuvre qu’après obtention

de :

- L’avis favorable du Comité de Protection des Personnes (passage de

l’avis consultatif du Comité Consultatif de Protection des Personnes qui se

prêtent à des Recherches Biomédicales à l’avis déclaratif du Comité de

Protection des Personnes).

- L’autorisation de l’Autorité Compétente (passage du régime déclaratif

actuel au régime d’autorisation tacite).

Cette nouvelle organisation présente les intérêts suivants :

- Renforcement du rôle du promoteur.

- Agrément limité dans le temps (<30 jours).

- Garanties supplémentaires d’indépendance et prévention des conflits

d’intérêts.

- En cas de faute du Comité de Protection des Personnes , c’est la

responsabilité de l’Etat qui est engagée (exemple : cas défavorable erroné et

injustifié, l’Etat répare alors le préjudice au promoteur).

- Procédure d’appel en cas d’avis défavorable du Comité de Protection des

Personnes : possibilité de deuxième examen par un autre comité qui sera chargé

par le ministère de la santé [122].

Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé créée mars

1999, est un établissement public français dont la mission principale, héritée de

l'Agence du médicament, est d’évaluer les risques sanitaires présentés par les

http://fr.wikipedia.org/wiki/1999

http://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89tablissement_public

http://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Agence_du_m%C3%A9dicament&action=edit


101

médicaments. Sa mission a été élargie aux matières premières, dispositifs

médicaux, dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, produits biologiques

d'origine humaine (produits sanguins labiles, organes, tissus, cellules, produits

de thérapie génique et de thérapie cellulaire), produits thérapeutiques annexes,

produits cosmétiques.

L’AFSSAPS évalue la sécurité d'emploi, l'efficacité et la qualité des

produits de santé; elle assure également la surveillance des effets ou événements

indésirables liés à leur utilisation. Elle exerce des activités de contrôle en

laboratoire et conduit des inspections sur les sites de fabrication et de recherche.

Elle mène également des actions d'information auprès des professionnels de

santé et du public pour améliorer le bon usage des produits de santé [123].

IV-5- En Afrique

En Afrique, les éventuelles réglementations médicales et pharmaceutiques

datent de l’époque coloniale et apparaissent inadaptées. Les risques de

manquements à l’éthique sont d’autant plus grands que les laboratoires

délocalisent de plus en plus leurs tests sur le continent noir. Le coût des essais

cliniques est jusqu’à cinq fois moindre que dans les pays développés. En outre,

les conditions épidémiologiques en Afrique se révèlent souvent plus propices à

la réalisation d’essais : fréquence élevée de maladies, notamment infectieuses, et

existence de symptômes non atténués par des traitements itératifs et intensifs.

Enfin, la docilité des patients, en grande détresse compte tenu de la faiblesse des

structures sanitaires locales, facilite les opérations.

Partout dans les pays du Sud, des firmes pharmaceutiques organisent des

essais cliniques au mépris de l’éthique et de la sécurité des patients : absence de

consentement des sujets (les personnes vivant dans les pays en développement


102

ont été caractérisées, par extension, de personnes vulnérables du fait de leur

situation économique et politique), information sommaire, contrôle

thérapeutique insuffisant, faible bénéfice pour le malade ou la population...

Près de 100 000 essais cliniques sont conduits chaque année dans le monde,

dont 10 % dans les pays en voie de développement et 1 % en Afrique. En 1999,

les fonds publics ou privés américains auraient financé 4 458 essais hors des

Etats-Unis contre 271 en 1990.

Les comités d’éthique ont été recommandés par l’Association médicale

mondiale dès 1964 dans la déclaration d’Helsinki. Ils doivent examiner le

protocole d’expérimentation avant l’essai, s’assurer de sa pertinence et vérifier

son applicabilité dans le contexte social et économique des lieux où l’étude sera

entreprise. Les comités se mettent en place en Afrique très progressivement

depuis une dizaine d’années, mais ne sont pas toujours pourvus des compétences

et moyens nécessaires [34, 35].

Les médicaments expérimentés en Afrique doivent donc correspondre aux

besoins du continent. Ils devraient satisfaire plusieurs critères spécifiques

déterminés par leur future utilisation : efficacité et innocuité du produit au

regard de l’insuffisance de la pharmacovigilance locale ; facilité d’emploi du

médicament (simplicité de prescription, d’administration et de conservation)

favorisant la distribution et l’adhésion des patients au traitement et palliant les

faiblesses du système de santé ; accessibilité du produit. Mais il s’agit surtout de

susciter une capacité locale de décision, de réalisation et de surveillance, qui

permette aux pays du Sud d’exploiter en toute indépendance les recherches

cliniques.

103

Chapitre IV :

Expérience du Maroc

Chapitre IV : expérience du Maroc

104

VII- GENERALITES SUR LA RECHERCHE AU MAROC

L’historique de la recherche scientifique qui présente la base de toute étude

clinique a connu au Maroc la succession de plusieurs périodes :

La période coloniale : où le Maroc manquait de cadres dans tous les

domaines, avec la présence d’une minorité d’établissements d’enseignement

sans culture de recherche.

1956-1970 : caractérisée par la monté en puissance de l’enseignement

supérieur par la formation des cadres initiée par la création de l’Université

Mohamed V à Rabat en 1956, ainsi que la création de la Faculté de Médecine et

de Pharmacie de Rabat en 1962. [125]

1970-1990 : Création des écoles, multiplication des Universités, renouveau

des Centres de recherche (recherche Technologique), création de centres et

services de recherche-développement au sein de quelques grandes entreprises

publiques.

1990-2000 : Formations Universitaires professionnalisantes, réforme de

l’Université et tentative d’unification du champ scientifique. [124]

Pour la première fois en 1998, la mise en place du Secrétariat d’état chargé

de la recherche scientifique, devenant Ministère Délégué auprès du «Ministre de

l’enseignement Supérieur, de la formation des cadres et de la recherche

scientifique», a marqué le début des efforts de structuration de la recherche, et

de sa prise en considération au niveau gouvernemental, aboutissant par la suite à

un lancement d’un ensemble de programmes de recherche scientifique. [126]

2000-2006 : Renforcement de la recherche dans le domaine de la santé par

la création au sein de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, d’un


105

Laboratoire de Biostatistique, de Recherche Clinique et d’Epidémiologie

(LBRCE) en 2001, et d’un Centre National de Recherche en Epidémiologie

Clinique et d’essais thérapeutiques (CRECET) en 2004. [36]

Actuellement au Maroc, la majeure partie de la recherche scientifique est

publique. Elle se fait au sein de 15 universités, réparties dans 18 villes et

comptant quelque 83 établissements universitaires (écoles et facultés) au titre de

l’année universitaire 2004-2005, et de plus de 4 instituts universitaires de

recherche. [124]

Dans le domaine de la santé et en absence d’un véritable système de

recherche régulé par une entité nationale, une étude effectuée en 2003 a révélé

que 60 institutions de profils différents font de la recherche dans ce domaine.

Cette étude a permis d’identifier 367 projets de recherche en santé auprès

de 47 institutions, soit une moyenne de 73 réalisés par an.

Selon la répartition de ces projets par catégories d’institution : les Facultés

de Médecine et les CHU qui ne présentent que 17% des institutions, ont

contribué à hauteur de 33% des projets, tandis que les hôpitaux sont peu actifs

avec 1% des projets, ceci est du au fait que la recherche se fait sur leur territoire

et qu’ils n’en initient pas. [127] (Annexe 10-1)

Les résultats de la répartition des projets selon les thèmes de recherche

montrent que le thème des maladies infectieuses et parasitaires est dominant

avec 21,9% des projets. [127] (Annexe 10-2)

Le nombre de projets identifiés selon cette étude et leur répartition selon les

grands centres académiques, ou région opérationnelle montre que le centre de

Rabat vient en premier et totalise 42 % des projets, suivi par celui de Casa


106

(27%) et de Fès (13%). Ces centres regroupent, la plupart des institutions

académiques et de recherche du Royaume les plus anciennes. (Annexe 10-3)

La recherche appliquée est dominante au Maroc et concerne presque 50%

des projets. Elle est suivie par la recherche épidémiologique (29%) et la

recherche clinique (15%) qui se fait essentiellement dans les Hôpitaux. La

recherche sur le système de soins couvre moins de 10%. (Figure 18)

Figure 18 : Répartition des projets selon les types de recherche

L’étude des sources de financement de la recherche en santé montre que les

institutions font le plus recours au financement international (33%) et public

(28,5%) qu’à celui du secteur privé (2,6). Ce peu de projets identifiés et financés

par le privé, se trouvent au niveau de Faculté de Médecine et de Pharmacie et

Médecine dentaire et de Centre Hospitalier Université. (Annexe 10-4)

Toujours selon cette enquête effectuée en 2003 une étude bibliographique

relative aux documents produits par les chercheurs marocains entre 1990 et

2002, en Sciences Médicales et sanitaires et indexées dans les principales bases

de données internationales (Medline, Popline, BDSP) et dans les bases de


107

données locales du CDS-INAS, montre que sur une période de 10 années, 1526

publications ont été faites soit une moyenne de 150 par an et une douzaine par

mois. (Annexe 10-5)

La répartition des références par grandes catégories de sujets montre que

les domaines de forte activité sont les pathologies et spécialités médicales

(50%), suivi de l’épidémiologie et santé publique (27%) et les principaux

programmes de santé (21%), et 3% des références concernent la gestion des

services de santé. [127]

Ainsi durant les quinze dernières années et grâce aux différents efforts, la

production scientifique nationale a connu une croissance rapide et forte, faisant

du Maroc la 3ème puissance scientifique africaine après l’Afrique du Sud et

l’Egypte. [128]

En matière de la recherche clinique, les essais cliniques se pratiquent au

Maroc depuis quelques années. Environ 10 essais sont menés par an, la plupart

sont de phase IV ce qui s’explique par le fait que, ce type d’essai ne nécessite

pas d’infrastructures et peut donc se pratiquer aussi bien en milieu hospitalier

qu’en pratique ambulatoire. De plus, le promoteur (l’industrie pharmaceutique),

y trouve un double intérêt : explorer la tolérance du produit et le faire connaître

aux utilisateurs.

Il y a de plus en plus de phase III et II qui se font au Maroc à l’initiative de

l’industrie pharmaceutique et de l’université.

Récemment, un essai de phase I qui présente la première administration de

la substance à l’homme, et qui doit être réalisée dans des centres de

pharmacologie clinique agréés, doté d’un matériel performant et de personnel


108

spécialisés et expérimentés, est en cours d’autorisation pour le compte d’un

laboratoire étranger. Un grand pas a été franchi par le Maroc dans le domaine de

la recherche clinique. [37, 40]

VIII- L’ADMINISTRATION

L’autorité administrative de tutelle pour la recherche clinique est

représentée au Maroc par la Direction du Médicament et de la Pharmacie

(DMP). Celle-ci fonctionne sous la tutelle du Ministère de la Santé. Elle a été

créée dans l'organigramme de fin décembre 1994, mais sa naissance effective

date d'avril 1996 à la nomination d'un directeur. [129]

La DMP s'occupe des aspects organisationnels, législatifs, de contrôle et

d'inspection relatifs au secteur pharmaceutique.

Selon le décret 2-94-285, la Direction est chargée :

- D'établir les normes de fabrication, de conditionnement, de circulation, de

vente et de stockage des médicaments, produits pharmaceutiques et

parapharmaceutiques;

- De fixer le cadre des prix des médicaments et des spécialités

pharmaceutiques;

- D'assurer le contrôle technique et de qualité de médicament ;

- D'établir et de mettre à jour la liste des médicaments essentiels et en

assurer le contrôle de qualité;

- D'effectuer, dans le cadre du Laboratoire National de contrôle des

Médicaments, les déterminations analytiques et les essais que nécessite le

contrôle des médicaments, des spécialités pharmaceutiques et objets de


109

pansement et de tout autre article destiné à l'usage de la médecine humaine et

vétérinaire, ainsi que des produits parapharmaceutiques;

- D'effectuer l'inspection des officines, des grossisteries et laboratoires de

fabrication;

- De délivrer les visas et autorisations de débit des produits

pharmaceutiques;

- De gérer une banque de données techniques et économiques sur les

médicaments [129].

La Direction est formée de deux divisions : La Division de la Pharmacie, et

le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM : accrédité ISO

17025 en 2007 [130]) comme le montre l’organigramme suivant :


110

Pour avoir l’autorisation de mener un essai clinique (Annexe 8), un dossier

de demande doit être déposé auprès de la Direction du Médicament et de la

Pharmacie au niveau du service des visas, Autorisation et Homologation.

Dans le cadre de la protection des personnes se prêtant à la recherche, la

Direction exige que le promoteur soit un établissement pharmaceutique autorisé

conformément à la loi Marocaine, et que la demande soit déposée au nom du

pharmacien responsable.


111

La DMP a connue l’autorisation de 64 demandes entre 1999 et 2007 qui

sont réparties selon les années comme suit :

Tableau 6 : Nombres d’autorisations délivrées par la DMP entre 1999-2007 [38]

Années 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Nombres 7 8 8 5 6 10 5 6 9

C’est un chiffre très faible si on le compare à la France, qui en 6 mois (28

août 2006 au 28 février 2007) a autorisé 467 essais cliniques. [131]

IX- LE PROMOTEUR

L’initiative de la réalisation de l’essai clinique au Maroc appartient

généralement à l’industrie pharmaceutique qui joue le rôle de promoteur.

Cette industrie pharmaceutique est née dans les années soixante par la

volonté politique des plus hautes instances de l’état.

Ce secteur a été encadré par le Dahir de Février 1960 qui définit les

conditions d’exploitation d’un médicament : importation, fabrication,

distribution en gros, délivrance en détail.

Dès 1965, une circulaire du Ministère de la Santé impose la fabrication

locale progressive des différentes formes pharmaceutiques, ce qui a permis au

Maroc de passer de 8 unités de fabrications de produits pharmaceutiques à 35

unités actuellement.

De même le Maroc est passé de l’importation de presque la totalité des

médicaments au lendemain de l’indépendance, à la fabrication de 100 millions

d’unité en 1965, et à une production locale de plus de 192 millions unités en


112

2005. Cette fabrication couvre actuellement 70% des besoins nationaux en

médicaments, les 30% restants sont couverts par des importations.

C’est un secteur qui génère 35000 emplois directs et indirects, avec un

chiffre d’affaire global qui a atteint 4,9 milliards de Dh en 2005.

Le Maroc exporte en moyenne 8 à 10% de sa production vers l’Europe, les

pays Africains, Arabes et Asiatique, mais il reste dépendant de l’importation de

matières premières avec un pourcentage de 90% de ses besoins.

L’industrie pharmaceutique marocaine joue pleinement son rôle de

fournisseur de soins de qualité conforme aux normes internationales et à des prix

compétitifs.

Le Maroc est compte parmi les pays Africains ayant la plus importante

capacité locale de production, le second après l’Afrique du sud, il représente

0,13% du marché pharmaceutique mondial, et il investit annuellement 300

millions de Dh dans ce domaine.

Les firmes pharmaceutiques au Maroc se répartissent en 3 catégories :

- Les multinationales qui possèdent une filiale au Maroc ;

- Les entreprises marocaines fabriquant sous licence des médicaments pour

le compte d’entreprises étrangères qui présentent la majorité de la fabrication

locale ;

- Quelques firmes marocaines qui commercialisent leur propre gamme de

médicaments génériques.


113

Les firmes marocaines ou étrangères ayant une activité de production au

Maroc, sont pour la quasi-totalité regroupées au sein de l’Association Marocaine

de l’Industrie Pharmaceutique (AMIP).

Une autre organisation le MIS (Maroc Innovation Santé), a été crée en juin

2005 par les multinationales innovantes.

L’adoption du nouveau code de la pharmacie en Novembre 2006 a ouvert

le capital pharmaceutique de ces établissements. [132, 39, 133, 134]

X- REGLEMENTATION ET ETHIQUE

IV-5- Réglementation

La réglementation des essais cliniques au Maroc est en évolution, elle est

marquée par le respect des principes fondamentaux universel régissant ce

domaine.

Deux périodes sont à distinguer :

La première période est caractérisée par l’absence d’un cadre juridique

spécifique aux essais cliniques. L’administration et les praticiens ont eu recourt

aux différents textes internationaux régissant ce domaine (Le code de

Nuremberg, la déclaration universelle de droit de l’homme, la déclaration

d’Helsinki).

Pour autoriser les essais, le ministère de la Santé s’est servi de quelques

dispositions éparpillées qui constituent les bases de l’expérimentation au

Maroc :


114

Le droit commun : dont le droit pénal, et le Dahir des Obligations et contrat

qui reflètent la position du législateur marocain quant au respect du corps

humain, de la dignité…

Le droit reconnaît la personnalité juridique à tout être humain, et parmi ces

droits figure le droit à l’intégrité physique.

Des législations spécifiques :

La loi n° 23-98 relative à l’organisation et au fonctionnement des

établissements pénitentiaires qui consacre l’interdiction de pratiquer des essais

ou expérimentations sur les prisonniers.

Cette loi est promulguée par le Dahir nº 1-99-200 du 25 août 1999 dont

l’article 132 stipule que «il est interdit de soumettre les détenus à des

expérimentations médicales ou scientifiques» [40].

Des législations et réglementation pharmaceutiques :

- Le Décret n° 2-76-266 du 17 Joumada I. 1397 du 6 mai 1977 sur l’AMM

et la publicité, dans son article 25, dernier alinéa précise que :

«Les fabricants de produits pharmaceutiques peuvent fournir dans les

mêmes conditions des échantillons aux médecins pour leurs travaux ou

expérimentations de produits nouveaux dans les établissements hospitaliers

publics. Dans ce cas, les échantillons sont remis par l’intermédiaire du

pharmacien, du directeur ou du médecin-chef de l’hôpital après accord

préalable du ministre de la Santé publique».

- La circulaire nº3 portant création d’une Commission Nationale

Consultative de Pharmaco-Toxico-Réacto-Matériovigilance et Essais


115

Thérapeutiques du 28 janvier 1997. C’est une instance consultative siégeant à

la Direction de Médicament et de la Pharmacie, qui assure sa présidence. Elle

est chargée de recueillir et d’évaluer les informations sur les effets indésirables

des médicaments et autres produits pharmaceutiques et de donner un avis motivé

au Ministre de la Santé sur les mesures à prendre pour faire cesser, prévenir ou

réduire les risques liés à l’utilisation d’un médicament ou produit.

Selon cette circulaire, cette commission a pour mission, entre autre,

d’évaluer les risques encourus par les sujets participants à un essai thérapeutique

clinique suite à l’administration de médicament ou à l’utilisation d’un dispositif

médical, et de décider de la poursuite ou de l’arrêt de l’essai sur la base d’un

rapport périodique de pharmaco-toxico-matériovigilance, établi par le centre

antipoison du Maroc en relation avec l’équipe chargée de l’essai. Cette

commission se réunit à la diligence de son président et en cas de nécessité [38].

- la Loi nº17-04 portant code du médicament et de la pharmacie : publiée

en décembre dans le bulletin officiel n° 5480-15 Kaada 1427 (7-12-2006).

Cette loi a introduit pour la première fois les essais de bioéquivalence et

de biodisponibilité, dans son Article 2 alinéa 6 qui stipule : «La spécialité

générique d'une spécialité de référence qui est considérée comme une spécialité

qui a la même composition qualitative et quantitative des principes actifs et la

même forme pharmaceutique que la spécialité de référence, et dont la

bioéquivalence avec cette dernière a été démontrée par des études appropriées

de biodisponibilité. La spécialité de référence et la ou les spécialités qui en sont

génériques constituent un groupe générique».


116

Et pour la première fois, la loi 17/04 consacre dans son Article 7 le terme

essais cliniques, et spécifie le cas des médicaments destinés aux essais cliniques

en les soumettant à une autorisation spécifique [40].

«Tout médicament fabriqué industriellement, importé ou exporté, même

sous forme d'échantillons, doit faire l'objet avant sa commercialisation ou sa

distribution à titre gratuit ou onéreux, en gros ou au détail, d'une autorisation

délivrée par l'administration dans les formes ci-après :

● Soit sous la forme d'une autorisation de mise sur le marché dont le

numéro doit être porté sur le conditionnement secondaire de tout médicament

destiné à être commercialisé.

● Soit sous la forme d'une autorisation spécifique dans le cas

d'échantillons pour l'enregistrement des produits, pour essais cliniques, ou dans

le cas des médicaments prescrits et non enregistrés au Maroc, ou dans le cas

d'une utilisation temporaire de certains médicaments destinés à traiter des

maladies graves ou rares lorsqu'il n'existe pas de traitement approprié au

Maroc».

L’Article 8 précise que : «L'autorisation de mise sur le marché ne peut être

délivrée que si le médicament a satisfait au préalable à une expérimentation

appropriée visant à:

1. Mettre en évidence l'efficacité du médicament.

2. Garantir son innocuité dans les conditions normales d'emploi.

3. Démontrer son intérêt thérapeutique.

4. Etablir la bioéquivalence lorsqu'il s'agit d'un médicament générique».


117

En outre, le fabricant ou l’importateur doit justifier :

- qu’il a fait procéder à l’analyse qualitative et quantitative du

médicament ;

- qu’il dispose effectivement d’une méthode de fabrication et de procédés

de contrôle de nature à garantir la qualité du produit au stade de la fabrication

industrielle. [135]

L’accomplissement de ces formalités ne peut en aucun cas exempter le

fabricant et / ou le titulaire de l’A.M.M de la responsabilité que peuvent encourir

l’un ou l’autre ou les deux, en raison d’un défaut dans la fabrication du

médicament ou de la constatation d’effets imprévisibles après sa mise à

commercialisation. (Article 11 de la loi 17-04).

L’Article 16 de la loi 17-04 stipule que :

«Un établissement pharmaceutique industriel désirant mettre sur le marché

un médicament générique, peut se livrer à tout essai ou expérimentation sur la

spécialité pharmaceutique de référence avant l'échéance du brevet protégeant

cette dernière et ce, afin de constituer le dossier de mise sur le marché».

Cet article permet, aux producteurs de génériques de préparer leur produit

et d’effectuer les tests exigés par les autorités sanitaires afin d’obtenir leur

demande d’AMM. Ils peuvent ainsi commercialiser le générique dès l’expiration

du brevet.

D’autre part et dans le cadre de la mise en application de l’accord de libre-

échange signé avec les Etats-Unis en mars 2004, la protection pour 5 ans des

données issues des essais cliniques, interdisant la commercialisation de


118

versions génériques du produit pour lequel elles ont été générées, a été introduite

par décret du ministère de la santé en 2006.

En juin 1998, le premier séminaire international sur les Bonnes Pratiques

Cliniques (BPC) a été organisé, à Rabat, par le Ministère de la santé et les

laboratoires Hoechst Marion Roussel. Il a réuni le sénateur Huriet, des

médecins, des pharmaciens, l’industrie pharmaceutique, … Le but était de

mener une réflexion conjointe en vue de proposer un texte légal, ou du moins

sensibiliser les pouvoirs publics à faire aboutir rapidement les règles sur les

essais cliniques et former des comités d’éthique [41].

La deuxième période est caractérisée par la genèse d’un projet de loi de

portée générale relative aux recherches biomédicales et à la protection des

personnes qui s’y prêtent, et qui est initié par le ministère de la santé.

Ce projet est actuellement en cours d’approbation au niveau du parlement,

il reprend à son actif les principes universels admis, ainsi que l’esprit de la loi

Française Huriet de 1998.

Parmi les impératifs qui ont abouti à l’élaboration de ce projet :

- La nécessité de mettre en place un cadre juridique adéquat;

- Le souci de protéger les personnes qui se prêtent aux essais;

- La réponse aux attentes de l’industrie pharmaceutique et des groupes

internationaux en les encourageant à mener des essais au Maroc dans un

environnement réglementaire favorable [40].

D’autres réalités importantes appellent une loi concernant l’éthique au

Maroc.


119

D’abord la constitution de 1992 qui stipule, dans son préambule que le

Royaume du Maroc adhère à la Déclaration Universelle des Droits de l’Homme,

il affirme que « conscient de la nécessité d’inscrire son action dans le cadre des

organismes internationaux, dont il est membre actif et dynamique, le Royaume

du Maroc souscrit aux principes, droits et obligations découlant des Chartes des

dits organismes et réaffirme son attachement aux droits de l’homme tels qu’ils

sont universellement reconnus». Ensuite l’existence depuis plus de neuf ans du

Comité National des Droits de l’Homme, ainsi que d’autres associations

défendant les Droits de l’Homme. [136]

Les plus importants axes de ce projet de loi se résument en :

- Définition du champ d’intervention de la loi: les recherches biomédicales,

les différents acteurs de la recherche, ainsi que l’établissement de santé.

- Les conditions de réalisations des recherches biomédicales, notamment :

● Le lieu de déroulement de la recherche : établissements de santé publique

ou privé agréés par l’administration.

● L’exigence d’un protocole qui doit définir la phase de la recherche et sa

soumission au comité d’éthique.

- Les obligations et responsabilité du promoteur :

● L’autorisation préalable de l’administration.

● La souscription à une assurance garantissant la responsabilité civile du

promoteur.

- Les dispositions relatives aux personnes qui se prêtent aux recherches

biomédicales.


120

● L’exigence du consentement libre, éclairé et exprès, par écrit.

● L’information de la personne sur ses droits, l’objectif de la recherche, les

bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles, la durée….

● L’exigence d’un examen clinique avec exploration médicale…

● La gratuité de la recherche hormis le remboursement des frais engagés et

dans le cas d’une recherche sans bénéfice thérapeutique, indemnité en

compensation des contraintes subies.

● Les conditions spécifiques aux mineurs ou majeurs faisant l’objet d’une

protection légale, femmes enceintes…

- Les dispositions pénales conçues pour les différentes infractions à la loi.

En attendant l’aboutissement de ce projet, et pour répondre aux besoins des

industriels, des CRO et des cliniciens réalisant des essais cliniques au Maroc,

une procédure confortée par le rôle des comités d’éthique a été mise en place par

la Direction du Médicament et de la Pharmacie du Ministère de la Santé, cette

procédure a été établie dans le respect des principes internationaux admis dans le

domaine des essais cliniques et sur la base des différentes dispositions précitées :

Le dossier de demande d’autorisation de mener un essai clinique doit

comporter les pièces suivantes :

- L’avis favorable d’un comité d’éthique ou de protection des personnes

pour la recherche biomédicale agréé par le Ministère de la Santé.

- Le consentement éclairé des patients participants, écrit en Arabe.

- Une demande du promoteur adressée au Ministre de la Santé, dument

signée par le pharmacien responsable de l’établissement autorisé.


121

- Une lettre d’engagement des investigateurs ou coordonnateurs

accompagné de leurs curriculum vitae.

- Le protocole du déroulement de l’essai clinique présenté en Arabe ou en

Français (s’il est formulé en une autre langue, le promoteur doit s'engager à

produire l'exemplaire original accompagné de sa traduction en Arabe ou en

Français). Il doit être établi dans le respect des règles universelles

communément admises en matière d’éthique et de respect de l’être humain. Un

exemplaire du cahier d'observation doit être adjoint au protocole.

- Un document attestant que le promoteur a souscrit une assurance

garantissant sa responsabilité civile pour couvrir l'essai en question durant toute

la durée de la recherche et les dix années qui suivent.

- L'approbation du Conseil National de l'Ordre National des Médecins pour

mener l'essai clinique pour tout praticien exerçant dans un établissement de

soins privé ou en cabinet médical, garantissant le respect des règles de

déontologie et d'éthique.

- Une liste du ou des centre(s) ou l’essai va se dérouler.

Pour l’importation des médicaments destinés à l’essai, une demande

d’autorisation de mise à la consommation d’un médicament d’origine étrangère,

doit être établie pour chaque spécialité pharmaceutique, sous forme de deux

exemplaires adressés à la division de la pharmacie (Annexe 9).

L’obligation de notifier tout incident ou accident survenu lors du

déroulement de l’essai ainsi que tout changement intervenant dans le protocole.

L’obligation de communiquer les résultats de l’étude.


122

Toutes les suspicions d’effets indésirables graves inattendus sont notifiées

aux autorités compétentes ainsi qu’au comité d’éthique concerné le plus

rapidement possible, ainsi les effets indésirables graves inattendus, déclarés à

l’administration de tutelle, sont présentés à la Commission Nationale

Consultative de Pharmaco-Toxico-Réacto-Matériovigilance et Essais

Thérapeutiques et ce selon les dispositions de la circulaire No 3 /DMP du 28

janvier 1997 [40].

On ne peut cependant parler de loi éthique sans parler du comité d’éthique.

Au Maroc, Pour la protection des personnes qui se prêtent à ces recherches,

et en absence d’un comité d’éthique national qui est en projet, les chercheurs

marocains se sont regroupés dans des comités d’éthiques locaux à Rabat,

Casablanca, et récemment à Fès.

IV-6- Le comité d’éthique de Casablanca : CERBC

Le comité d’éthique pour la recherche biomédicale de Casablanca a été

constitué en décembre 1989, à l’initiative du service de Pharmacologie Clinique

de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Casablanca [101].

Il s’agit d’un comité qui n’a aucun caractère administratif ou juridique.

Il est constitué des médecins chercheurs, des personnalités de la société

civile et d’un théologien.

Sa mission principale est de donner son avis sur tout le protocole de

recherche clinique lui étant été soumis. Pour pérenniser l’existence et le travail

de ce comité, une procédure de fonctionnement non contraignante a été mise en

place. Chaque protocole soumis au comité est envoyé à cinq de ses membres,

désignés par tirage au sort.


123

Chacun d’entre eux doit donner son avis sur une fiche préétablie, et ce dans

un délai ne dépassant pas trois semaines. Si les avis ne soulèvent pas d’objection

éthique, le secrétaire général adresse à l’investigateur l’avis favorable du comité.

Si, au contraire, une objection au moins est soulevée, le comité se réunit

pour débattre du protocole et délibérer. L’avis peut être «favorable»,

«défavorable» ou «proposer des modifications».

Au courant de l’année 1993, le comité d’éthique de Casablanca a organisé

une journée de réflexion sur son fonctionnement et sur ses missions. Cette

journée de réflexion a réuni des enseignants chercheurs de différentes spécialités

médicales, des médecins et des pharmaciens, un avocat, un homme de la chariaa,

un infirmier, quelques responsables de l’industrie pharmaceutique et enfin, en

tant qu’invité, le président du Comité Consultatif de Protection des Personnes

qui se Prêtent à la Recherche Biomédicale de l’hôpital Cochin de Paris.

Les débats ont porté sur le cadre juridique du Comité d’éthique de

Casablanca et sur plusieurs points concernant l’éthique de la recherche

biomédicale au Maroc, comme le consentement, l’assurance, les investigateurs

en recherche clinique, le contenu du dossier à présenter au comité d’éthique.

Au terme de cette journée, quelques recommandations ont été adoptées par

les participants : [136]

- la nécessité de rattacher le comité d’éthique de Casablanca à un cadre

juridique. Dans ce sens, une commission se penchera pour proposer aux

pouvoirs publics des textes légiférant l’institution d’un comité d’éthique national

et deux comités d’éthiques régionaux pour la recherche biomédicale.

- Le consentement des sujets inclus dans les projets de recherches doit être

libre et éclairé, révocable à tout moment.


124

- Les modalités de demande du consentement doivent être écrites et

présentées au comité d’éthique.

- L’assurance des personnes incluses dans les essais et des investigateurs

qui les dirigent doit être obligatoire.

- Les frais d’instructions des projets de recherches émanant de l’industrie

pharmaceutique doivent être versés à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de

Casablanca.

- La composition du comité doit être élargie à d’autres personnes dont le

nombre, la qualification et mode de désignation seront précisés par un règlement

interne au comité.

- La saisie du comité d’éthique ne peut émaner que de l’investigateur du

projet de recherche et non du promoteur.

- Le curriculum vitae de l’investigateur et la description de l’endroit de

recherche doivent être mentionnés dans le dossier de demande d’instruction

présenté au comité.

- Le dossier de demande d’instruction présenté au comité d’éthique, outre

le protocole du projet de recherche, doit comporter l’ensemble des données

scientifiques concernant le produit expérimenté.

- Le comité doit établir un programme d’information et de formation du

corps médical au sujet des problèmes éthiques.

- Le comité d’éthique aura la possibilité de demander l’avis d’un expert à

chaque fois qu’il le jugera nécessaire, notamment concernant l’aspect

scientifique ou l’aspect religieux du projet.


125

Depuis 1993, la majorité de ces recommandations auraient été mises en

œuvre. Les investigateurs les auraient respectées, car le comité reçoit des

protocoles qui réservent à l’éthique une place de plus en plus importante. [136]

Une étude a fait le point en 2006 sur l’activité du comité d’éthique de

Casablanca, elle se basait sur une approche analytique des protocoles

d’évaluation des essais cliniques ayant été soumis au comité, depuis sa création

en 1989 jusqu’à octobre 2005. [26]

Durant 16 ans d’activité, 156 protocoles thérapeutiques ont été traités par le

comité d’éthique.

Figure 19 : Evolution du nombre de dossiers annuels traités par le comité

de Casablanca entre 1990-2004 [137].

Il s’agit surtout d’essais de l’industrie pharmaceutique multinationale,

réalisés sur des médicaments et dont la majorité a été accomplie dans des centres

publics. En faisant la comparaison avec les comités d’éthiques en France, le

nombre de protocoles soumis par les firmes pharmaceutiques est prédominant

avec 60%.


126

90%

9% 1%

Médicaments Etudes épidémiologiques Dispositifs médicaux

65%13%

22%

Secteur public Secteur privé Les deux Secteurs

Figure22 : Répartition des protocoles selon leur nature (CERBC) [26]

Figure 23 : Répartition des protocoles selon les différents secteurs [26]

Figure 20 : Répartition des protocoles

selon leurs origines (CERBC) [26] Figure 21 : Répartition des protocoles selon leurs promoteurs, comite France

(1997-1999) [138]


127

Les essais internationaux dominent dans le comité CERBC à raison de 64

%, tandis que les nationaux ne représentent que 36 %.

Ces essais sont effectués surtout chez des sujets adultes (86 %) de sexe

masculin ou féminin, tandis que les essais qui portent sur des enfants ne

dépassent pas les 10 %.

Figure 24 : Nombre de protocoles par classe thérapeutique [137]

Parmi 140 protocoles de recherche sur les médicaments : les anti-infectieux

représentent 24 %, les anticancéreux et les médicaments d’endocrinologie 14 %

chacun. [26]


128

Figure 25 : Essais en France par spécialité [42]

Si au Maroc les essais sur les anti-infectieux sont les plus fréquent, en

France et en raison du nombre de patients et de la rapidité de recrutement, les

cancers et les maladies cardio-vasculaire ou liées à l’âge représentent la plupart

des essais cliniques.

Les protocoles soumis sont majoritairement de phase IV (50 %), ils

s’effectuent généralement sur une durée d’essai moyenne de 16 semaines pour la

phase I, 62 semaines pour la phase II, 79 semaines pour la phase III et 41

semaines pour la phase IV.

1%22%

27%

50%

Phase I Phase II PhaseIII Phase IV

Figure 26 : Répartition des protocoles selon les quatre phases [26]

Les essais ouverts sont majoritaires, bien que les comparatifs occupent

toujours une place assez importante. L’évaluation des essais se fait le plus

souvent de façon objective.


129

Les critères de jugement sont particulièrement cliniques et biologiques, et

rarement radiologiques ou histologiques.

Enfin, les avis émis par le comité sont dans la plupart des cas favorables

(62%), mais souvent assortis de modifications.

Tableau 7 : Tableau comparatif du nombre de protocoles soumis au

CERBC et au comité d’éthique en France [137, 138, 26]

Les modifications proposées par ce comité portent surtout sur :

- Allégement des examens biologiques;

- L’ininterruption du traitement après la fin de l’essai;

- Le changement de libellé de l’information des patients ou les modalités du

consentement;

- La suppression d’examens paracliniques non justifiés;

- La diminution du nombre d’investigateurs et de centre;

Le refus est dû généralement à :

- L’insuffisance des données scientifiques.

- Méthodologie inappropriée de l’étude.

Dossiers traités

Avis favorables

Modifications demandées

Avis défavorables

Maroc

CERBC France

(1989/2005)

156

93 (62%)

49 (32%)

9 (6%)

(1997/1999)

5895

3486 (95%)

2309 (39%)

100 (2%)


130

- Présence de risques disproportionnés avec le bénéfice escompté de l’essai.

[26]

IV-7- Le comité d’éthique de Rabat (CERB)

Rabat vient de renouveler son comité d’éthique, et un nouveau comité a été

ainsi mis en place officiellement sous le non de CERB en juillet 2006.

Le premier comité s’intitulait : « Comité d’éthique, de déontologie et de

responsabilité médicale et pharmaceutique », il a été crée dans les années 80, à

l’initiative du Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.

Il était présidé par le Doyen, était composé de cinq personnes. Il tenait ses

réunions, chaque fois que son avis était sollicité, sur convocation du président.

De l’année universitaire 1997 /1998 et jusqu’en janvier 2001, ce comité n’a

examiné que 15 projets, dont 10 ont reçu un avis favorable.

Pour les essais réalisés au niveau du centre hospitalier universitaire de

Rabat, le directeur du CHU était membre de droit, et son accord était impératif

après celui du chef de service et du chef de département concerné [41].

Le nouveau Comité d’Ethique de Recherche Biomédicale (CERB) de

Rabat, a une composition appropriée et représentative de divers groupes. Ainsi

selon le règlement interne du comité, il doit réunir au moins 11 membres dont au

moins 1/3 d’enseignants de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.

Ce comité multidisciplinaire et multisectoriel, compte actuellement 14

membres constitués d’un spécialiste en droit, un spécialiste dans le domaine

religieux, d’un membre relevant du corps paramédical, de membres spécialisés

en philosophie, psychologie et santé publique, un représentant de la société


131

civile, ainsi que d’autres membres possédant une vaste connaissance du domaine

de recherche de la science pharmaceutique et la santé (médecine, et médecine

dentaire).

C’est un comité qui assume essentiellement :

- Une fonction consultative sur tout projet de recherche impliquant des

êtres humains, émanant des chercheurs affiliés ou non à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat. Il s’agit de veiller, essentiellement, au respect des

pratiques d’expérimentation et des normes en matière d’éthique, notamment :

● Le consentement éclairé de tous les participants actuels ou potentiels à un

projet de recherche.

● La sauvegarde de la dignité, des droits, de la sécurité et du bien-être de

tous les participants d’une recherche.

● La prise en considération du principe de justice qui exige que les

bénéfices et les inconvénients de la recherche soient répartis de manière

équitable entre tous les groupes et classes de la société, en tenant compte de

l’âge, du sexe, du statut économique et de la culture.

Le comité assure le suivie éthique des protocoles de recherche et la

réévaluation d’un protocole en cours lors :

● D’une modification du protocole susceptible d’affecter les droits, la

sécurité et/ ou le bien-être des participants ou la conduite de la recherche.

● D’un événement indésirable, grave ou inattendu lié à la conduite de la

recherche ou au produit testé.


132

● De tout événement ou information nouvelle susceptible de modifier le

rapport bénéfice/ risque de la recherche.

- Une fonction d’accompagnement et de conseil concernant les aspects

éthiques de la pratique des soins : il s’agit ici d’émettre un avis, à la demande

des acteurs ou des responsables, sur des aspects strictement éthiques liés au

fonctionnement et aux pratiques de soins.

- Une fonction d’avis sur la qualité éthique des contenus des études et des

stages à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat dans le cadre des

structures institutionnelles.

- Une fonction de participation à la réflexion sur l’enseignement de

l’éthique.

La Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, a la responsabilité de

fournir au CERB tous les moyens nécessaires à l’accomplissement de son

mandat et particulièrement en ce qui concerne les locaux, le soutien

administratif, financier et la formation.

Les différents membres du CERB sont nommés par le Doyen de la Faculté,

sur proposition du comité, pour 3 années renouvelables, et après approbation par

le comité d’éthique. Le CERB peut avoir recours à des experts externes en tant

que consultants, mais sans droit au vote.

Toutes les recherches comportant des considérations éthiques, impliquant

les enseignants chercheurs de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat,

voire de la Faculté de Médecine Dentaire de Rabat, doivent être soumises au

CERB, dans les autres cas la consultation est vivement souhaitée.


133

Le comité ne peut tenir ses réunions qu’en présence de plus de la moitié

des membres incluant au moins un membre dont le domaine d’expertise

principal n’est pas médical. [44, 43]

De 2004, date de naissance du nouveau comité d’éthique, jusqu’en

décembre 2007, le comité a examiné 34 dossiers. Il veille au traitement des

dossiers dans un délai réglementaire de 15 jours.

Il se charge du traitement urgent de certains dossiers en rapport avec la

pratique de soins, dont un dossier sur une greffe de rein. [43]

Le comité d’éthique CERB prend ces décisions et fonctionne en toute

indépendance de la Faculté.

IV-8- Le comité d’éthique de Fès

Dans le cadre de renforcement de la protection des individus impliqués

dans la recherche biomédicale effectuée au Maroc, un nouveau comité d’éthique

de la recherche biomédicale intitulait le comite d’éthique hospitalo-universitaire

vient d’être crée à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès.

Officiellement fonctionnel depuis Janvier 2007, c’est un comité qui compte

11 membres, dont: un réanimateur, un épidémiologiste, deux neurologues, un

cardiologue, un juriste, deux théologiens (un professeur de charia et un Fkih),

une pharmacienne, un anatomopathologiste également biologiste, et un

neurochirurgien pédiatre.

Comme tout comité d’éthique de recherche biomédicale, la mission

principale du comité est de donner son avis consultatif sur les projets de

recherche lui étant soumis et qui sont de type : épidémiologie, essais cliniques,


134

ainsi que des avis sur la pratique hospitalo-universitaire. Le délai d’examen des

dossiers est au maximum de un mois.

C’est un comité qui tient ses réunions au sein de la Faculté tout en

préservant son indépendance en matière d’avis émis.

Depuis sa création le comité a reçu 7 projets de recherche dont 5 dossiers

nationaux de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès et deux dossiers

internationaux. Le comité à également été consulté sur son avis médical, ainsi

que sur son avis sur l’interruption de la grossesse.

XI- LE LABORATOIRE DE BIOSTATISTIQUE DE RECHERCHE

CLINIQUE ET D’EPIDEMIOLOGIE (LBRCE)

Le Laboratoire de Biostatistique, de Recherche Clinique et

d’Epidémiologie (LBRCE) a été créé en Octobre 2001 à l’initiative du Doyen de

la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Il s’inscrit dans le souci

d’améliorer la qualité de la recherche au sein de l’université, en fournissant un

appui en méthodologie de recherche aux enseignants chercheurs.

Le laboratoire est constitué de trois équipes, dirigé par un directeur dont la

nomination se fait selon les modalités décrites dans le règlement intérieur de la

Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.


135

Le LBRCE a pour missions de fournir des prestations de service couvrant

différents domaines :

Soutien méthodologique à la recherche clinique:

Élaboration de protocoles, réalisation d’analyses statistiques, méthodologie

de rédaction des travaux de recherche, aide à la construction des bases de

données et travaux d’études épidémiologiques.

Organisation de séances de consultations et de conseils:

Réalisation des travaux de recherche pour les auteurs de thèse ou de

mémoire, les auteurs d’articles cliniques, biologiques et scientifiques et les

initiateurs de projets et de protocoles. Dans ce cadre 27 publications

internationales entre 2002-2003 ont été réalisées.

Réalisation des séminaires de formation:

Pour les enseignants-chercheurs de médecine, de pharmacie et des sciences

fondamentales et cliniques, les internes du CHU, les résidents et autres

concernés.


136

Autres activités:

Démarches statistiques de la validation des méthodes d’analyse, application

des logiciels statistiques, usage des méthodes statistiques en sciences

pharmaceutiques, élaboration de recommandations pour la rédaction des thèses

et mémoires. Le LBRCE fait également fonction de comité de rédaction de la

revue nationale « Maroc Médical ».

Une formation diplômante est également assurée dans le cadre de l’UFR de

Biostatistique et de Méthodologie de la Recherche Biomédicale.

Les axes de recherche

- Etudes de bioéquivalence des médicaments génériques commercialisés au

Maroc ;

- Estimation de l’irradiation chez le personnel médical et paramédical au

bloc opératoire ;

- Les essais cliniques dans les affections neurologiques inflammatoires et

dégénératives ;

- E-learning en bio statistique et recherche clinique et épidémiologique ;

- Evaluation et essai thérapeutique dans la pathologie osseuse ;

- Management par la qualité dans les systèmes de santé et la décision

clinique ;

- Démarche statistique de validation des méthodes analytiques et bio

analytiques, robustesse et transfert des méthodes et démarche statistique de la

validation des processus de fabrication ;

- Qualité de vie liée à la santé ;


137

- Les maladies héréditaires du métabolisme ;

- Infections nosocomiales au Maroc : état des lieux et stratégie de contrôle.

[139, 140, 141]

XII- LE CENTRE DE RECHERCHE EN EPIDEMIOLOGIE

CLINIQUE ET ESSAIS THERAPEUTIQUE (CRECET)

Ce centre est domicilié à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.

VI-6- La création du centre

Le Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et d’Essais

Thérapeutiques a été créé, en 2004 suite à un projet de recherche soumis par des

enseignants de la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat dans le cadre du

plan quadriannuel 2004-2007 de l’Université Mohammed V Souissi sous les

directives du Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Cette

création répond à une priorité dans le domaine des sciences de la santé en

général et dans le domaine de la recherche médicale en particulier. Elle découle

d’un certain nombre de constats :

- La faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat dispose de compétences

professionnelles en Médecine, pharmacie, sciences fondamentales et appliquées,

d’un niveau international dans les différentes spécialités permettant de réaliser

des progrès sensibles dans le domaine de la recherche en épidémiologie clinique.

- L’orientation des thématiques de recherche n’ayant souvent aucun rapport

avec les besoins et les demandes des priorités nationales dans le domaine des

sciences de la Santé.


138

- Le manque d’étude épidémiologique rigoureuse dans le domaine des

sciences de la santé en général et les problèmes de santé inhérents au malade

marocain en particulier.

- Le besoin impératif que la Faculté de Médecine et de Pharmacie réunisse

la majorité des services cliniques du CHU et les laboratoires dans la réalisation

d’essais cliniques attirant les investigateurs étrangers.

VI-7- Missions et objectifs

Les missions :

La mission principale du CRECET est de faire participer les enseignants de

la Faculté à la promotion de la recherche clinique aussi bien essais cliniques

qu’études descriptives ou analytiques en utilisant une méthodologie rigoureuse.

La deuxième mission du centre est de s’ouvrir vers le monde de l’industrie

pharmaceutique pour amener des protocoles de recherche clinique aux

enseignants chercheurs, en offrant aux établissements pharmaceutiques la

méthodologie nécessaire pour réussir leur protocole.

La troisième mission est d’inciter des industriels à sponsoriser des études

épidémiologiques et la conception de nouvelles molécules innovantes.

Les objectifs :

Ils sont de plusieurs ordres :

Les objectifs scientifiques :

- Conception et développement de projets scientifiques innovants ;

- Produire de nouvelles connaissances scientifiques et médicales dans le

respect des règles éthiques et juridiques ;


139

- Répondre à la demande de la communauté scientifique industrielle et aux

problèmes de santé ;

- Réaliser les projets de recherche dans un environnement optimal du point

de vue scientifique et logistique ;

- Proposer un soutien sur l’ensemble du processus de la phase préparatoire

des projets jusqu’à leur réalisation et leur suivi par :

● Un conseil méthodologique pour la formalisation des projets ;

● Une assistance technique pour les procédures réglementaires ;

● Un recrutement de sujets sains ou malades ;

● Un soutien méthodologique ;

● Une aide à la saisie des données et/ ou à l’analyse des résultats.

Les objectifs logistiques :

- Conseil et support en matière de méthodologie, de réglementation, de

budgétisation et d’organisation des essais cliniques, aux différentes étapes de

leur mise en œuvre ;

- Réalisation ou coordination de projets de recherche biomédicale chez des

patients ou des volontaires sains ;

- Conseil et support en matière de valorisation ;

- Gestion administrative et financière.


140

Les objectifs pédagogiques :

- Formation d’équipes cliniques à la pratique des essais, selon les Bonnes

Pratiques Cliniques ;

- Formation des investigateurs et des attachés de recherche clinique ;

- Accueil de stagiaires pour leur formation à la recherche.

Les études épidémiologiques :

Concernent les affections fréquentes posant des problèmes de la santé. Pour

ces dernière le CRECET a pour objectif :

- D’initier et d’encadrer les études épidémiologiques en collaboration

étroite avec l’Institut National d’Administration Sanitaire et le Ministère de la

Santé ;

- De réduire la fossé existant entre la réalité sur le terrain et la pratique dans

les grands Centres Hospitalo-Universitaires, permettant de mieux adapter la

formation du futur praticien pour le traitement et la prise en charge des

affections spécifiques au milieu marocain. [45].

VI-8- Structuration et fonctionnement

Le CRECET conçu pour la réalisation de projets de recherche clinique, est

ouvert aux investigateurs et aux industriels souhaitant réaliser des recherches sur

des volontaires sains ou malades, avec ou sans bénéfice individuel direct.

Sa situation au sein de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat,

lui permet de constituer l’interface entre la recherche fondamentale et la

recherche médicale. Il assure aux sujets sains ou malades se prêtant à des


141

recherches biomédicales, toutes les garanties d’accueil, de sécurité, du respect

de l’éthique et des bonnes pratiques cliniques et de laboratoire.

Le fonctionnement du centre de recherche est assuré par une équipe de

professionnels de recherche permanents et d’autres temporaires, qui se

regroupent en deux comités :

Le comité de soutien qui comporte : (Figure 26)

Le Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat

Le Vice Doyen à la Recherche et à la coopération

Le Vice Doyen à la Pharmacie.

Le comité Directeur qui comporte :

Le Directeur du centre : qui est un praticien hospitalier, proposé par

l’équipe des chercheurs et désigné par le Président de l’Université Mohammed

V Souissi.

Les chefs des équipes :

Le centre est composé de six équipes de chercheurs et de professionnelles

dirigées par des Professeurs de l’enseignement supérieur (PES) :

E1 Equipe des sciences du médicament (ESM) :

Composé d’un PES : ingénieur polytechnicien spécialiste en applications

pharmaceutiques, et de deux autres PES spécialisés en pharmacologie dont l’un

dirige l’équipe.

E2 Equipe des investigateurs (EIV) dont les fonctions sont :

- La formation des investigateurs à la recherche clinique.


142

- La formation des attachés de recherche cliniques aux bonnes pratiques

cliniques.

- L’évaluation médicale et la formation à la démarche qualité.

Cette équipe est composée de deux PES dont l’un dirige l’équipe,

spécialistes dans la formation des investigateurs, d’un professeur agrégé, d’un

professeur assistant et d’une attachée de recherche clinique.

E3 Equipe de l’interface avec l’entreprise (EIE) dirigé par un PES et

composée d’un PES et d’un professeur assistant. Elle a pour rôle de s’ouvrir sur

le monde socioéconomique et de créer un partenariat avec l’industrie

pharmaceutique.

E4 Equipe de méthodologie et de recherche clinique (EMRC) dont les rôles

sont :

- La conception des protocoles et l’aide à la méthodologie ;

- La rédaction des protocoles ;

- Le suivi des études fondamentales, cliniques et épidémiologiques ;

- L’analyse des données.

Elle est composée de deux professeurs agrégés et d’un professeur assistant.

E5 Equipe de monitoring (EMO) : composée de deux PES experts dans le

domaine du Monitoring et de l’assurance qualité dont l’un dirige l’équipe, d’un

professeur assistant, et d’une attachée de recherche clinique : ARC,

Le rôle de cette équipe est d’assurer le bon déroulement de tous les

protocoles du centre et de veiller à l’assurance qualité.


143

E6 Equipe de gestion de l’administration, de promotion et de valorisation

(EGAV): cette équipe assure la gestion administrative des protocoles et la

valorisation des résultats des travaux scientifiques réalisés au sein du centre. Elle

est composée de 2 PES et d’un professeur agrégé.


144

Figure 27


145

VI-9- Examen des projets d’essai clinique par le CRECET

Lorsque des projets d’essai clinique, sous forme de protocoles, sont

présentés au Centre, l’équipe d’interface se charge de les étudier en vue de faire

une sélection selon l’apport scientifique du projet, ainsi que son applicabilité sur

le terrain Marocain.

Une fois le projet retenu, le Centre fait appel à un expert qui peut être l’un

de ses membres, pour analyser le projet et donner son avis et les suggestions

éventuelles de modifications à apporter.

Le centre procède à l’étude de faisabilité, en collaboration avec l’expert et

fait ses propositions :

Il propose les Centres capable de gérer et de mener l’étude dans de bonnes

conditions, l’effectif des malades nécessaires pour l’étude, l’applicabilité,

appareillage nécessaire, la proposition d’investigateurs qualifiés.

Le promoteur se charge de la préparation du dossier qui sera soumis au

comité d’éthique : CV, protocole, résumé du protocole, amendement, assurance,

avis favorable du comité d’éthique, information pour le malade, carte malade.

Si l’avis est favorable, les différents investigateurs se réunissent pour la

mise en place du projet : initiation et formation des investigateurs.

L’équipe du CRECET assure le monitoring avec la CRO : il supervise les

services, les CRF, les queries. Ce monitoring se fait tout au long de l’étude, et à

la fin, c’est le coordinateur de chaque essai choisi parmi les membres du

CRECET qui s’assure de la clôture de l’étude (Figure 27). Le CRECET peut

gérer les essais cliniques, de la conception jusqu’à la production des résultats.


146

Figure : 28


147

VI-10- Activités du Centre

En général les travaux du CRECET sont centrés sur :

- L’organisation de séminaires de formation spécifiques au protocole,

destinés aux enseignants chercheurs dans le domaine des essais

cliniques et des études épidémiologiques ;

- L’amélioration et l’aide à la rédaction des protocoles d’essais

cliniques ;

- La recherche des fonds et des sponsors à ces études ;

- La formation des investigateurs et des attachés de recherche clinique ;

- Le monitoring des essais cliniques et des études en épidémiologie

clinique ;

- L’action et la réalisation des idées conçues par les enseignants

chercheurs ;

- Le développement de nouvelles molécules innovantes pour le

traitement de certaines affections.

Depuis sa création l’activité du Centre est en pleine croissance :

En 2006 cinq études sur la qualité de la vie réunissant la dermatologie, la

neurologie, la réanimation et la rhumatologie ont été menées, ainsi qu’une étude

sur la prévalence du papillomavirus dans le cancer du col de l’utérus, faisant

intervenir les gynécologues, les anatopathologistes, les biologistes et les

biologistes moléculaires.

Au cours de la même année, quatre essais cliniques ont été initiés dont une

étude multinationale en rhumatologie. Trois Publications indexées dans une


148

revue de Pharmacie, de Neurologie et de Chirurgie ont été réalisées.

L’élaboration d’un partenariat avec deux Laboratoires pharmaceutiques

Multinationaux et un Laboratoire de biotechnologie, qui s’ajoute au partenariat

déjà mis en place avec des partenaires nationaux (Institut National

d’Administration Sanitaire, Le Laboratoire de Biostatistique, de Recherche

Clinique et d’Epidémiologie, Laboratoire National de Contrôle des

Médicaments, Ministère de la Santé, autres services…) et d’autres

internationaux ont été mis en place.

Dans le cadre de la formation des ARCs : le Centre a assuré la formation de

deux rhumatologues, pour l’année universitaire 2006-2007.

L’activité du centre en 2007 a été caractérisée par son adhésion à

l’association of Clinical Research Professional. [45]

Actuellement cinq essais thérapeutiques répartis entre la phase II b et la

phase III sont en cours.

149

Conclusion

Conclusion

150

Les essais cliniques représentent l'une des étapes les plus coûteuses du

développement d'un produit pharmaceutique. Pour y faire face, l’industrie

pharmaceutique fait appel aux nouvelles technologies de l’information, dont

l’Internet qui permet de gagner un temps inestimable dans la course à la

commercialisation des nouveaux produits, et offre plusieurs avantages aux

différents acteurs de la recherche clinique.

Le nombre d’essais cliniques au Maroc est limité, il est annuellement de

l’ordre de 10 essais, pour une population de plus de 30 millions d’habitants.

Ceci est dû à l’absence d’une loi spécifique qui encadre cette pratique.

Pour la protection des personnes qui se prêtent à ces recherches, et en absence

d’un comité d’éthique national, les chercheurs marocains se sont regroupés dans

des comités d’éthiques locaux à Rabat, Casablanca, et récemment à Fès. Le

comité d’éthique de Rabat à une composition appropriée et représentative de

divers groupes.

Le développement de la recherche médicale occupe une place importante

au sein de la Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat, cela s’est

caractérisé par la création du Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et

Essais Thérapeutiques (CRECET), afin de proposer aux investigateurs un

soutien logistique et informatique garantissant la qualité de leur travail.

Ce centre de recherche accrédité par l’Université Mohammed V, doté de

professionnels et de chercheurs qualifiés, est une expérience nouvelle au Maroc.

La Faculté s’inscrit ainsi dans le cadre de l’axe de développement de la

recherche adopté par le Ministère de la santé. [142]

Une nouvelle piste de la modélisation numérique dans la recherche

clinique se prépare pour le futur. Ainsi après l’in vivo et l’in vitro, viendrait l’ère

Conclusion

151

des tests in sillico. La prise en compte des paramètres biologiques pertinents

permettrait de simuler les essais sur ordinateur, sans recruter de patients. De tels

modèles informatiques sont parfois utilisés lors de la conception des essais

cliniques, mais s’affranchir de l’expérimentation chez les malades relève encore

de la science-fiction [42].

152

Résumés

Résumés

153

L’essai clinique représente l’étape la plus couteuse et la plus importante

dans le développement de nouvelles thérapeutiques. Il apporte la preuve de

l’efficacité et de la fiabilité conditionnant la commercialisation de tout produit

pharmaceutique, et participe ainsi à l'avancée de la recherche qui est la base du

progrès de toute pratique médicale.

Ce travail a pour objectif de souligner l’apport de l’Internet dans la gestion des

essais cliniques et de faire l’état des lieux des essais cliniques au Maroc.

Toute étude chez l’homme, doit être fondée éthiquement sur le dernier

état des connaissances scientifiques in vitro et chez l’animal. La réalisation se

fait en 4 phases successives s'étendant, en général, sur plusieurs années. Elle fait

appel à une méthodologie rigoureuse dont des essais : prospectif, comparatif,

randomisé, en double aveugle. Ces essais se pratiquent selon un cadre

réglementaire et éthique strict assurant la protection des volontaires (sains ou

malade) qui s’y prêtent. Ils requièrent également l’intervention des nouvelles

technologies de l’information, dont l’Internet, qui permet de gagner un temps

inestimable dans la course à la commercialisation des nouveaux produits.

Au Maroc, les essais cliniques s’effectuent en absence d’une loi

spécifique. Un projet de loi relative aux recherches biomédicales et à la

protection des personnes qui s’y prêtent est actuellement en cours d’approbation

au niveau du parlement.

En raison de son importance, la recherche médicale occupe une place

privilégiée au sein de la Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat. Pour

répondre à cette priorité un Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et

Essais Thérapeutiques (CRECET) a été créé en 2004.

Résumés

154

SUMMARY

The clinical trial represents the most expensive and most important stage

in the development of new therapeutic. It demonstrates the effectiveness and the

reliability conditioning the marketing of any pharmaceutical product, and thus

contributes to advancing research which is the basis of the progress of medical

practice.

This work aims to highlight the contribution of the Internet in the

management of the clinical trials and to give the state of the clinical trials in

Morocco.

Any study in humans, must be ethically based on the latest state of

scientific knowledge in vitro and in animals. The achievement is done in 4

successive phases stretching, in general, over several years. It uses a rigorous

methodology including tests: prospective, comparative, randomized, in double-

blind. These tests are performed according to a strict regulation and ethic

frameworks ensuring the protection of the volunteers (healthy or sick) who lend

themselves to it. They also require the intervention of new information

technologies, including the Internet, which saves valuable time in the race for

the marketing of new products.

In Morocco, the clinical trials are performed in absence of a specific law.

A bill relating to biomedical research and the protection of the people who lend

themselves to it is currently in the course of approval at the Parliament.

Because of its importance, the medical research occupies a privileged

place within the Faculty of Medicine and Pharmacy of Rabat. To answer this

priority, a Research centre in Clinical Epidemiology and Therapeutic Trials

(CRECET) was created in 2004.

Résumés

155

هلخص

على تبرىن ذر كلفة وأهمية في تطوير الطرق العلاجية الجديدة، إتمثل التجارب السريرية المرحلة الأكثأساس كل ىوالبحث الذي دعمساىم في كما ت منتوج صيدلاني، كلتسويق التي تحدد المصداقيةفعالية و ال

.تقدم في الممارسة الطبية ا تشخيصذوكالتجارب السريرية، تدبير الإنترنت فيلى إبراز ما مدى مساهمة هدف ىذا العمل إي

المغرب.بوضعية ىذه التجارب أخلاقيا على آخر المعارف العلمية المنجزة داخل الأنابيب يجب أن تنبني الإنسان ن كل دراسة علىإ

تستدعي أكثر من سنة ، كما على ممتدةعلى أربع مراحل متتالية التجارب هذيتم انجاز ى إذوعلى الحيوان، تمارس ىذه العشوائية ومزدوجة التعمية. قيبية، التشبيهية المقارنة،التن : التجارب مضبوطة خلالمنهجية (. مرضى)معافين أو لها حماية الأشخاص المتطوعين مضبوط يضمنوأخلاقي قانونيإطار في التجاربكبير ربح وقت ب سمحالإنترنت التي ت بينها تكنولوجية معلوماتية حديثة مناستخدام وسائل أيضا ويتطلب

الجديدة. المنتجاتويق سباق تسفي مشروع ىناكفي الوقت الحالي، خاص. أي إطار قانونيالتجارب السريرية في المغرب في غياب ارستم

.المتطوعين لهامتعلق بالأبحاث الطبية الحيوية وحماية الأشخاص ينتظر المصادقة عليو بالبرلمان قانونستجابة لهذه ، وللاالرباطبالطب والصيدلة كلية في ىامةنظرا لأهميتو، يحتل البحث الطبي مكانة

.4002الأوبئة السريرية و التجارب العلاجية و ذلك سنة علم لبحث في لمركز إحداثتم الأولوية،

156

Annexes

Annexes

157

ANNEXE 1 : Les phases du processus de recherche et de

développement d'un nouveau médicament [52]

Annexes

158

ANNEXE 2-1 : rechercheclinique.com

ECRAN 1 : Page d’information pour le grand public qui désire

participer à la recherche clinique

ANNEXE 2

Annexes

159

ECRAN 2 : Page pour enregistrement réservé aux volontaires patients

Annexes

160

ANNEXE 2-2 : orpha.net

ECRAN 1 : Page d’accueil du site Orphanet

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=FR

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=FR

Annexes

161

ECRAN 2 : Le choix de la maladie

ECRAN 3 : Renseignement sur l’essai clinique sélectionné

Annexes

162

ANNEXE 2-3 : Page http://www.ifpma.org/clinicaltrials.html

ANNEXE 2-4 : Page http://www.who.int/trialsearch/

http://www.who.int/trialsearch/

Annexes

163

ANNEXE 2-5: Page http://afssaps.sante.fr/htm/5/repec/repec0.htm

ANNEXE 2-6 : Page d’accueil de Web Trial de Medcost

www.webtrial.net

http://www.webtrial.net/

Annexes

164

ANNEXE 2-7 : Page d’accueil du site de Phase Forward




Annexes

165

Le Code de Nuremberg identifie le consentement éclairé comme préalable absolu à la

conduite de recherche mettant en jeu des sujets humains.

1. Le consentement volontaire du sujet humain est absolument essentiel. Cela veut dire

que la personne intéressée doit jouir de capacité légale totale pour consentir : qu'elle doit être

laissée libre de décider, sans intervention de quelque élément de force de fraude, de

contrainte, de supercherie, de duperie ou d'autres formes de contraintes ou de coercition. Il

faut aussi qu'elle soit suffisamment renseignée, et connaisse toute la portée de l'expérience

pratiquée sur elle, afin d'être capable de mesurer l'effet de sa décision. Avant que le sujet

expérimental accepte, il faut donc le renseigner exactement sur la nature, la durée, et le but de

l'expérience, ainsi que sur les méthodes et moyens employés, les dangers et les risques

encourus; et les conséquences pour sa santé ou sa personne, qui peuvent résulter de sa

participation à cette expérience.

L'obligation et la responsabilité d'apprécier les conditions dans lesquelles le sujet donne son

consentement incombent à la personne qui prend l'initiative et la direction de ces expériences

ou qui y travaille. Cette obligation et cette responsabilité s'attachent à cette personne, qui ne

peut les transmettre à nulle autre sans être poursuivie.

2. L'expérience doit avoir des résultats pratiques pour le bien de la société impossibles à

obtenir par d'autres moyens : elle ne doit pas être pratiquée au hasard et sans nécessité.

3. Les fondements de l'expérience doivent résider dans les résultats d'expériences

antérieures faites sur des animaux, et dans la connaissance de la genèse de la maladie ou des

questions de l'étude, de façon à justifier par les résultats attendus l'exécution de l'expérience.

4. L'expérience doit être pratiquée de façon à éviter toute souffrance et out dommage

physique et mental, non nécessaires.

5. L'expérience ne doit pas être tentée lorsqu'il y a une raison a priori de croire qu'elle

entraînera la mort ou l'invalidité du sujet, à l'exception des cas où les médecins qui font les

recherches servent eux-mêmes de sujets à l'expérience.

6. Les risques encourus ne devront jamais excéder l'importance humanitaire du

problème que doit résoudre l'expérience envisagée.

7. On doit faire en sorte d'écarter du sujet expérimental toute éventualité, si mince soit-

elle, susceptible de provoquer des blessures, l'invalidité ou la mort.

ANNEXE 3 : Le Code de Nuremberg-1947

Annexes

166

8. Les expériences ne doivent être pratiquées que par des personnes qualifiées. La plus

grande aptitude et une extrême attention sont exigées tout au long de l'expérience, de tous

ceux qui la dirigent ou y participent.

9. Le sujet humain doit être libre, pendant l'expérience, de faire interrompre

l'expérience, s'il estime avoir atteint le seuil de résistance, mentale ou physique, au-delà

duquel il ne peut aller.

10. Le scientifique chargé de l'expérience doit être prêt à l'interrompre à tout moment,

s'il a une raison de croire que sa continuation pourrait entraîner des blessures, l'invalidité ou la

mort pour le sujet expérimental.

(Extrait du jugement du TMA, Nuremberg, 1947 (trad. française in F. Bayle, Croix

gammée contre caducée. Les expériences humaines en Allemagne pendant la Deuxième

Guerre Mondiale, Neustadt, Commission scientifique des crimes de guerre, 1950.)

Annexes

167

Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains

Adoptée par la 18ème Assemblée générale, Helsinki, Juin 1964 et amendée par les :

29ème Assemblée générale, Tokyo, Octobre 1975

35ème Assemblée générale, Venise, Octobre 1983

4lème Assemblée générale, Hong Kong, Septembre 1989

48ème Assemblée générale, Somerset West (Afrique du Sud), Octobre 1996

52ème Assemblée générale, Edimbourg, Octobre 2000 l'Assemblée générale de l'AMM,

Washington 2002 (addition d'une note explicative concernant le paragraphe 29) et

l'Assemblée générale de l'AMM, Tokyo 2004 (addition d'une note explicative concernant le

paragraphe 30)

A. INTRODUCTION

1 . La Déclaration d'Helsinki, élaborée par l'Association médicale mondiale, constitue une

déclaration de principes éthiques dont l'objectif est de fournir des recommandations aux

médecins et autres participants à la recherche médicale sur des êtres humains. Celle-ci

comprend également les études réalisées sur des données à caractère personne ou des

échantillons biologiques non anonymes.

2. La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l'être humain. Il

exerce ce devoir dans la plénitude de son savoir et de sa conscience.

3. Le Serment de Genève de l'Association médicale mondiale lie le médecin dans les termes

suivants : "La santé de mon patient sera mon premier souci" et le Code international d'éthique

médicale énonce que "le médecin devra agir uniquement dans l'intérêt de son patient lorsqu'il

lui procure des soins qui peuvent avoir pour conséquence un affaiblissement de sa condition

physique ou mentale".

4. Les progrès de la médecine sont fondés sur des recherches qui, in fine, peuvent imposer de

recourir à l'expérimentation humaine.

5. Dans la recherche médicale sur les sujets humains, les intérêts de la science et de la société

ne doivent jamais prévaloir sur le bien-être du sujet.

6. L'objectif essentiel de la recherche médicale sur des sujets humains doit être l'amélioration

des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention, ainsi que la compréhension des

causes et des mécanismes des maladies. Les méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de

ANNEXE 4 :

DECLARATION D'HELSINKI DE L'ASSOCIATION MEDICALE MONDIALE

Annexes

168

prévention, même les plus éprouvées, doivent constamment être remises en question par des

recherches portant sur leur efficacité, leur efficience et leur accessibilité.

7. Dans la recherche médicale comme dans la pratique médicale courante, la mise en oeuvre

de la plupart des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention expose à des

risques et à des contraintes.

8. La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui visent à garantir le respect de

tous les êtres humains et la protection de leur santé et de leurs droits. Certaines catégories de

sujets sont plus vulnérables que d'autres et appellent une protection adaptée. Les besoins

spécifiques des sujets défavorisés au plan économique comme au plan médical doivent être

identifiés. Une attention particulière doit être portée aux personnes qui ne sont pas en mesure

de donner ou de refuser elles-mêmes leur consentement, à celles qui sont susceptibles de

donner leur consentement sous la contrainte, à celles qui ne bénéficieront pas personnellement

de la recherche et à celles pour lesquelles la recherche est conduite au cours d'un traitement.

9. L'investigateur doit être attentif aux dispositions éthiques, légales et réglementaires

applicables à la recherche sur les sujets humains dans son propre pays ainsi qu`aux règles

internationales applicables. Aucune disposition nationale d'ordre éthique, légal et

réglementaire ne doit conduire à affaiblir ou supprimer les mesures protectrices énoncées dans

la présente déclaration.

B. PRINCIPES FONDAMENTAUX APPLICABLES A TOUTE FORME DE

RECHERCHE MEDICALE

10. Dans la recherche médicale, le devoir du médecin est de protéger la vie, la santé, la dignité

et l'intimité de la personne.

11. La recherche médicale sur des êtres humains doit se conformer aux principes scientifiques

généralement reconnus. Elle doit se fonder sur une connaissance approfondie de la littérature

scientifique et des autres sources pertinentes d'information ainsi que sur une expérimentation

appropriée réalisée en laboratoire et, le cas échéant, sur l'animal.

12. Des précautions particulières doivent entourer les recherches pouvant porter atteinte à

l'environnement et le bien-être des animaux utilisés au cours des recherches doit être préservé.

13. La conception et l'exécution de chaque phase de l'expérimentation sur des sujets humains

doivent être clairement définies dans un protocole expérimental. Ce protocole doit être soumis

pour examen, commentaires, avis et, le cas échéant, pour approbation, à un comité d'éthique

mis en place à cet effet. Ce comité doit être indépendant du promoteur, de l'investigateur ou

de toute autre forme d'influence indue. Il doit respecter les lois et règlements en vigueur dans

le pays où s'effectuent les recherches. Il a le droit de suivre le déroulement des études en

cours. L'investigateur a l'obligation de fournir au comité des informations sur le déroulement

de l'étude portant en particulier sur la survenue d'événements indésirables d'une certaine

Annexes

169

gravité. L'investigateur doit également communiquer au comité, pour examen, les

informations relatives au financement, aux promoteurs, à toute appartenance à une ou des

institutions, aux éventuels conflits d'intérêt ainsi qu'aux moyens d'inciter des personnes à

participer à une recherche.

14. Le protocole de la recherche doit contenir une déclaration sur les implications éthiques de

cette recherche. Il doit préciser que les principes énoncés dans la présente déclaration sont

respectés.

15. Les études sur l'être humain doivent être conduites par des personnes scientifiquement

qualifiées et sous le contrôle d'un médecin compétent. La responsabilité à l'égard d'un sujet

inclus dans une recherche doit toujours incomber à une personne médicalement qualifiée et

non au sujet, même consentant.

16. Toute étude doit être précédée d'une évaluation soigneuse du rapport entre d'une part, les

risques et les contraintes et d'autre part, les avantages prévisibles pour le sujet ou d'autres

personnes. Cela n'empêche pas la participation à des recherches médicales de volontaires

sains. Le plan de toutes les études doit être accessible.

17. Un médecin ne doit entreprendre une étude que s'il estime que les risques sont

correctement évalués et qu'ils peuvent être contrôlés de manière satisfaisante. Il doit être mis

un terme à la recherche si les risques se révèlent l'emporter sur les bénéfices escomptés ou si

des preuves consistantes de résultats positifs et bénéfiques sont apportées.

18. Une étude ne peut être réalisée que si l'importance de l'objectif recherché prévaut sur les

contraintes et les risques encourus par le sujet. C'est particulièrement le cas lorsqu'il s'agit d'un

volontaire sain.

19. Une recherche médicale sur des êtres humains n'est légitime que si les populations au sein

desquelles elle est menée ont des chances réelles de bénéficier des résultats obtenus.

20. Les sujets se prêtant à des recherches médicales doivent être des volontaires informés des

modalités de leur participation au projet de recherche.

21. Le droit du sujet à la protection de son intégrité doit toujours être respecté. Toutes

précautions doivent être prises pour respecter la vie privée du sujet, la confidentialité des

données le concernant et limiter les répercussions de l'étude sur son équilibre physique et

psychologique.

22. Lors de toute étude, la personne se prêtant à la recherche doit être informée de manière

appropriée des objectifs, méthodes, financement, conflits d'intérêts éventuels, appartenance de

l'investigateur à une ou des institutions, bénéfices attendus ainsi que des risques potentiels de

l'étude et des contraintes qui pourraient en résulter pour elle. Le sujet doit être informé qu'il a

la faculté de ne pas participer à l'étude et qu'il est libre de revenir à tout moment sur son

Annexes

170

consentement sans crainte de préjudice. Après s'être assuré de la bonne compréhension par le

sujet de l'information donnée, le médecin doit obtenir son consentement libre et éclairé, de

préférence par écrit. Lorsque le consentement ne peut être obtenu sous forme écrite, la

procédure de recueil doit être formellement explicitée et reposer sur l'intervention de témoins.

23. Lorsqu'il sollicite le consentement éclairé d'une personne à un projet de recherche,

l'investigateur doit être particulièrement prudent si le sujet se trouve vis-à-vis de lui dans une

situation de dépendance ou est exposé à donner son consentement sous une forme de

contrainte. Il est alors souhaitable que le consentement soit sollicité par un médecin bien

informé de l'étude mais n'y prenant pas part et non concerné par la relation sujet-investigateur.

24. Lorsque le sujet pressenti est juridiquement incapable, physiquement ou mentalement hors

d'état de donner son consentement ou lorsqu'il s'agit d'un sujet mineur, l'investigateur doit

obtenir le consentement éclairé du représentant légal en conformité avec le droit en vigueur.

Ces personnes ne peuvent être inclues dans une étude que si celle-ci est indispensable à

l'amélioration de la santé de la population à laquelle elles appartiennent et ne peut être réalisée

sur des personnes aptes à donner un consentement.

25. Lorsque le sujet, bien que juridiquement incapable (un mineur par exemple), est

cependant en mesure d'exprimer son accord à la participation à l'étude, l'investigateur doit

obtenir que cet accord accompagne celui du représentant légal.

26. La recherche sur des personnes dont il est impossible d'obtenir le consentement éclairé,

même sous forme de procuration ou d'expression préalable d'un accord, ne doit être conduite

que si l'état physique ou mental qui fait obstacle à l'obtention de ce consentement est une des

caractéristiques requises des sujets à inclure dans l'étude. Les raisons spécifiques d'inclure des

sujets dans une étude en dépit de leur incapacité à donner un consentement éclairé doivent

être exposées dans le protocole qui sera soumis au comité pour examen et approbation. Le

protocole doit également préciser que le consentement du sujet ou de son représentant légal à

maintenir sa participation à l'étude doit être obtenu le plus rapidement possible.

27. Les auteurs et les éditeurs de publications scientifiques ont des obligations d'ordre éthique.

Lors de la publication des résultats d'une étude, les investigateurs doivent veiller à l'exactitude

des résultats. Les résultats négatifs aussi bien que les résultats positifs doivent être publiés ou

rendus accessibles. Le financement, l'appartenance à une ou des institutions et les éventuels

conflits d'intérêt doivent être exposés dans les publications. Le compte-rendu d'une étude non

conforme aux principes énoncés dans cette déclaration ne doit pas être accepté pour

publication.

C. PRINCIPES APPLICABLES A LA RECHERCHE MEDICALE

CONDUITE AU COURS D'UN TRAITEMENT

28. Le médecin ne peut mener une recherche médicale au cours d'un traitement que dans la

mesure où cette recherche est justifiée par un possible intérêt diagnostique, thérapeutique ou

Annexes

171

de prévention. Quand la recherche est associée à des soins médicaux, les patients se prêtant à

la recherche doivent bénéficier de règles supplémentaires de protection.

29. Les avantages, les risques, les contraintes et l'efficacité d'une nouvelle méthode doivent

être évalués par comparaison avec les meilleures méthodes diagnostiques, thérapeutiques ou

de prévention en usage. Cela n'exclut ni le recours au placebo ni l'absence d'intervention dans

les études pour lesquelles il n'existe pas de méthode diagnostique, thérapeutique ou de

prévention éprouvée.

30. Tous les patients ayant participé à une étude doivent être assurés de bénéficier à son terme

des moyens diagnostiques, thérapeutiques et de prévention dont l'étude aura montré la

supériorité.

31. Le médecin doit donner au patient une information complète sur les aspects des soins qui

sont liés à des dispositions particulières du protocole de recherche. Le refus d'un patient de

participer à une étude ne devra en aucun cas porter atteinte aux relations que le médecin

entretient avec ce patient.

32. Lorsqu'au cours d'un traitement, les méthodes établies de prévention, de diagnostic ou de

thérapeutique s'avèrent inexistantes ou insuffisamment efficaces, le médecin, avec le

consentement éclairé du patient, doit pouvoir recourir à des méthodes non éprouvées ou

nouvelles s'il juge que celles-ci offrent un espoir de sauver la vie, de rétablir la santé ou de

soulager les souffrances du malade. Ces mesures doivent, dans toute la mesure du possible,

faire l'objet d'une recherche destinée à évaluer leur sécurité et leur efficacité. Toute nouvelle

information sera consignée et, le cas échéant, publiée. Les autres recommandations

appropriées énoncées dans la présente déclaration s'appliquent.

NOTE EXPLICATIVE CONCERNANT LE PARAGRAPHE 29

L'AMM note avec préoccupation que le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki (Octobre

2000) est l'objet d'interprétations diverses et de possibles malentendus. Elle réaffirme par

ailleurs que les essais avec témoins sous placebo ne doivent être utilisés qu'avec de grandes

précautions et, d'une façon générale, lorsqu'il n'existe pas de traitement éprouvé. Toutefois,

même s'il existe un traitement éprouvé, les essais avec témoins sous placebo peuvent être

éthiquement acceptables dans les conditions suivantes:

- lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides, il

n'existe pas d'autres moyens qui permettent de déterminer l'efficacité ou l'innocuité d'une

méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique ; ou

- lorsqu'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique est mise à l'essai pour

une affection bénigne et que la participation à l'essai n'expose pas à des risques

supplémentaires de dommages significatifs ou durables. Toutes les dispositions

Annexes

172

énoncées dans la Déclaration d'Helsinki doivent être respectées, en particulier la nécessité

d'un examen éthique et scientifique approfondi.

NOTE EXPLICATIVE CONCERNANT LE PARAGRAPHE 30

Par la présente, l'AMM réaffirme la nécessité d'identifier, lors de la planification d'une étude,

l'accès post-étude pour les participants aux procédures prophylactiques, diagnostiques et

thérapeutiques considérées comme bénéfiques par cette même étude ou un accès à d'autres

soins appropriés. Les dispositions prises pour un tel accès ou pour d'autres soins doivent être

décrites dans le protocole d'étude afin que le comité de révision éthique puisse étudier ces

dispositions. La déclaration d'Helsinki (Document 17.C) est un document officiel de

l'Association médicale mondiale, représentante des médecins dans le monde. Adoptée en

1964 à Helsinki (Finlande), elle fut révisée en 1975 à Tokyo (Japon), en 1983 à Venise

(Italie), en 1989 à Hong Kong, en 1996 à Somerset West (Afrique du Sud), en 2000 à

Edimbourg (Ecosse), par l'Assemblée générale de l'AMM, Washington 2002 (addition d'une

note explicative concernant le paragraphe 29), et par l'Assemblée générale de l'AMM, Tokyo

2004 (addition d'une note explicative concernant le paragraphe 30).

Annexes

173

Elaborées par le conseil des Organisations internationales des Sciences médicales

(CIOMS) avec la collaboration de l’organisation mondiale de la santé (OMS).

Ligne directrice 1

Justification éthique et validité scientifique de la recherche biomédicale impliquant des

sujets humains

La justification éthique de la recherche biomédicale impliquant des sujets humains réside dans

la perspective de découvrir de nouveaux moyens d'améliorer la santé de chacun. Pareille

recherche ne peut être éthiquement justifiable que si elle est conduite d'une manière qui

respecte et protège les sujets de la recherche, qui soit équitable et qui soit moralement

acceptable dans les communautés où la recherche est effectuée. En outre, sachant qu'une

recherche scientifiquement caduque serait contraire à l'éthique dans la mesure où elle

exposerait les sujets à des risques sans aucune contrepartie bénéfique, chercheurs et

promoteurs doivent veiller à ce que les études proposées impliquant des sujets humains se

conforment à des principes scientifiques généralement acceptés et reposent sur une

connaissance adéquate de la littérature scientifique pertinente.

Ligne directrice 2

Comités d'éthique

Toute proposition de recherche impliquant des sujets humains doit être soumise pour

évaluation de sa validité scientifique et de son acceptabilité éthique à au moins un comité

scientifique et un comité d'éthique. Ces comités doivent être indépendants de l'équipe de

recherche et tout avantage financier direct ou autre avantage matériel qu'ils pourraient retirer

de la recherche ne doit pas dépendre du résultat de leur évaluation. L'investigateur doit obtenir

leur assentiment ou autorisation avant d'entreprendre la recherche. Le comité d'éthique

procèdera aux évaluations qui lui semblent nécessaires au cours de la recherche, y compris le

suivi du déroulement de l`étude.

ANNEXE 5 :

LES LIGNES DIRECTRICES INTERNATIONALES D’ETHIQUE POUR LA

RECHERCHE BIOMEDICALE IMPLIQUANT DES SUJETS HUMAINS

Annexes

174

Ligne directrice 3

Evaluation éthique de la recherche promue par un organisme extérieur

L'organisme promoteur extérieur et les investigateurs individuels doivent soumettre le

protocole de recherche à une évaluation éthique et scientifique dans le pays de l'organisme

promoteur, et les normes éthiques applicables ne doivent pas être moins strictes que celles qui

seraient appliquées à la recherche dans le pays de l'organisme en question. Les autorités

sanitaires du pays hôte ainsi qu'un comité d'éthique local ou national doivent s'assurer que la

recherche proposée correspond aux besoins et priorités sanitaires du pays et soit conforme aux

normes éthiques en vigueur.

Ligne directrice 4

Consentement éclairé individuel

Pour toute recherche biomédicale impliquant des êtres humains, l'investigateur doit obtenir le

consentement libre et éclairé du sujet pressenti ou, si celui-ci n'est pas en mesure de le donner,

l'autorisation d'un représentant dûment mandaté à cet effet conformément au droit applicable.

La dispense de consentement éclairé doit être considérée comme inhabituelle et

exceptionnelle et doit, dans tous les cas, être approuvée par un comité d'éthique.

Ligne directrice 5

Obtention du consentement éclairé : Information essentielle pour les sujets pressentis

Avant de solliciter le consentement d'une personne à participer à une recherche, l'investigateur

doit, en usant d'un langage ou de toute autre forme de communication intelligible, lui indiquer

ce qui suit :

1) Qu'elle est invitée à participer à la recherche en tant que sujet, les raisons pour lesquelles

elle remplit les conditions requises et que la participation est volontaire;

2) Qu'elle est libre de refuser de participer et peut à tout moment mettre fin à sa participation

sans pour autant être pénalisée ou perdre un quelconque avantage auquel elle aurait

normalement eu droit;

3) Quel est l'objet de la recherche et quelles sont les procédures à employer par l'investigateur

et le sujet, et en quoi la recherche s'écarte des soins médicaux habituels;

4) Pour les essais contrôlés, quelles sont les modalités de la recherche (randomisation, double

aveugle, par exemple) et que le sujet ne sera informé du traitement assigné que lorsque l'étude

aura été achevée et que la procédure en double aveugle aura pris fin;

Annexes

175

5) La durée prévue de la participation (y compris le nombre et la durée des visites au centre de

recherche et la durée totale en découlant) et la possibilité d'un arrêt anticipé de l'essai ou de la

participation du sujet à cet essai;

6) Si de l'argent ou d'autres types de gratification matérielle seront donnés en contre-partie de

la participation du sujet et, dans l'affirmative, leur nature et leur montant;

7) Que, après l'achèvement de l'étude, les sujets seront informés des conclusions de la

recherche en termes généraux et qu'ils seront informés individuellement de toute conclusion

ayant trait à leur état de santé personnel;

8) Que les sujets pourront accéder, sur demande, aux données les concernant même si ces

données n'ont pas d'utilité clinique immédiate (à moins que le comité d'éthique ait autorisé la

non-divulgation temporaire ou permanente des données, auquel cas le sujet doit être informé

des raisons de cette non-divulgation);

9) Tous risques, toute douleur ou tout inconfort ou tout désagrément prévisible pour le sujet

(ou autres personnes) découlant de la participation à la recherche, y compris les risques pour

la santé ou le bien-être du conjoint ou partenaire du sujet;

10) Le cas échéant, les bénéfices directs que les sujets peuvent escompter de leur participation

à la recherche;

11) Les bénéfices escomptés de la recherche pour la communauté ou la société, ou les

contributions de cette recherche à la connaissance scientifique;

12) Si, quand et comment tous produits ou toutes interventions dont la recherche a démontré

qu'ils étaient sûrs et efficaces seront mis à la disposition des sujets après que ces derniers

auront cessé de participer à la recherche, et s'ils devront payer pour en bénéficier;

13) Toute intervention ou tout traitement alternatif actuellement disponible;

14) Les dispositions qui seront prises pour assurer le respect de la vie privée des sujets et de la

confidentialité des dossiers où les sujets sont identifiés;

15) Les limites, juridiques ou autres, de la capacité des investigateurs à préserver la

confidentialité, et les conséquences éventuelles de violations de la confidentialité;

16) Les règles applicables en ce qui concerne l'utilisation des résultats des tests génétiques et

de l'information génétique familiale, et les précautions prises pour empêcher la divulgation

des résultats de tests génétiques d'un sujet à la famille proche ou à des tiers (compagnies

d'assurance ou employeurs, par exemple) sans le consentement du sujet;

Annexes

176

17) Les promoteurs de la recherche, l'établissement dont relèvent les investigateurs et la

nature et les sources du financement de la recherche;

18) Les utilisations possibles, directes ou secondaires, du dossier médical du sujet et de ses

échantillons biologiques prélevés dans le cadre des soins cliniques (voir aussi les

commentaires sur les Lignes directrices 4 et 18);

19) Si l'on prévoit que les échantillons biologiques prélevés dans la recherche seront détruits

lorsque la recherche aura pris fin, et, dans la négative, une description détaillées de la manière

dont ils seront préservés (où, comment, pendant combien de temps, et comment il en sera

disposé) et les utilisations futures envisagées, et si les sujets ont le droit de décider de ces

utilisations futures, de refuser la conservation, et d'exiger la destruction du matériel en

question (voir le commentaire sur la Ligne directrice 4);

20) Si des produits commerciaux peuvent être dérivés d`échantillons biologiques, et si le

participant recevra des avantages pécuniaires ou autres du fait de la mise au point de pareils

produits;

21) Si l'investigateur a pour seule fonction d'être investigateur ou s'il est à la fois investigateur

et médecin traitant du sujet;

22) L'étendue de la responsabilité de l'investigateur en matière de prestations médicales à

dispenser au participant;

23) Qu`un traitement sera dispensé gratuitement pour certains types spécifiés de préjudices

corporels liés à la recherche ou pour des complications liées à la recherche, la nature et la

durée de ce traitement, le nom de l'organisme ou de l'individu qui dispensera le traitement, et

s'il y a des incertitudes quant au financement du dit traitement;

24) Comment et par quel organisme le sujet ou la famille, ou les personnes à la charge du

sujet, seront indemnisés pour toute invalidité ou tout décès résultant de pareils préjudices

corporels (ou, le cas échéant, que rien n'est prévu à cet effet);

25) Si, dans le pays où le sujet pressenti est invité à participer à la recherche, le droit à

indemnisation est garanti par la loi;

26) Qu'un comité d'éthique a approuvé ou autorisé le protocole de recherche.

Annexes

177

Ligne directrice 6

Obtention du consentement éclairé : Obligations des promoteurs et des investigateurs

Les promoteurs et les investigateurs ont le devoir :

- De s'abstenir de tromperie non justifiée, de tentative d'exercer une influence indue ou de

manœuvre d'intimidation;

- De ne solliciter le consentement qu'après s'être assurés que le sujet pressenti a bien compris

les tenants et les aboutissants d'une participation et qu'il lui a été loisible d'y réfléchir;

- En règle générale, d'obtenir auprès de chaque sujet pressenti une déclaration signée attestant

son consentement éclairé – les investigateurs doivent justifier toute exception à cette règle

générale et obtenir l'approbation du comité d'éthique (voir la section Documentation du

consentement du commentaire sur la Ligne directrice 4);

- D'obtenir de nouveau le consentement éclairé de chaque sujet en cas de modification

importante des modalités ou procédures de la recherche, ou si de nouveaux éléments

d'information apparaissent qui risquent d'avoir une incidence sur la volonté des sujets de

continuer à participer;

- De solliciter à intervalles pré-detérminés le renouvellement du consentement éclairé de

chaque sujet dans les études à long terme même s'il n'y a pas de modification de la conception

ou des objectifs de la recherche.

Ligne directrice 7

Incitation à participer à la recherche

Les sujets peuvent prétendre au remboursement du manque à gagner, des frais de déplacement

et d'autres dépenses encourues par eux du fait de leur participation à l'étude. Ils peuvent aussi

bénéficier de prestations médicales gratuites. Les sujets, en particulier ceux qui ne retirent

aucun bénéfice direct de la recherche, peuvent également être rémunérés ou recevoir toute

autre forme de dédommagement pour le dérangement causé par l'étude ou pour le temps qu'ils

lui auront consacré. Les sommes en jeu ou l'étendue des prestations médicales ne devront

toutefois pas être telles que les sujets puissent être tentés de consentir à participer à la

recherche contre leur intime conviction («incitation indue»). Paiements, remboursements et

prestations médicales devront être approuvés par un comité d'éthique.

Annexes

178

Ligne directrice 8

Bénéfices et risques de la participation à l'étude

Pour toutes les recherches biomédicales impliquant des sujets humains, l'investigateur doit

s'assurer que les bénéfices et les risques potentiels s'équilibrent raisonnablement et que les

risques sont réduits au minimum.

irect sur les plans

diagnostique, thérapeutique ou préventif pour le sujet lui-même ne sont justifiées que si elles

sont censées être au moins aussi bénéfiques pour le sujet, compte tenu des risques et des

bénéfices prévisibles, que toute autre alternative disponible. Les risques que font courir ces

interventions ou procédures "bénéfiques" doivent se justifier par rapport aux bénéfices

escomptés pour le sujet lui-même.

plans diagnostique, thérapeutique ou préventif pour le sujet doivent être justifiés par rapport

aux bénéfices attendus pour la société (connaissance généralisable). Les risques que

présentent ces interventions doivent être raisonnables par rapport à l'importance des

connaissances que l'on compte acquérir.

Ligne directrice 9

Limitations spécifiques du risque lorsque la recherche implique des personnes

incapables de donner un consentement éclairé

Lorsque des recherches impliquant des personnes incapables de donner un consentement

éclairé se justifient d'un point de vue éthique et scientifique, le risque lié aux interventions qui

ne laissent pas escompter de bénéfice direct pour le sujet lui-même ne doit pas être plus

probable et plus important que le risque afférent à un examen médical ou psychologique de

routine de ces personnes. Une augmentation légère ou mineure de ce risque peut être autorisée

si cela est justifié par un intérêt scientifique ou médical majeur et qu'un comité d'éthique y a

consenti.

Ligne directrice 10

Recherche auprès de populations et communautés ayant des ressources limitées

Avant d'entreprendre une recherche auprès d'une population ou d'une communauté ayant des

ressources limitées, le promoteur et l'investigateur doivent n'épargner aucun effort pour

s'assurer que :

- la recherche correspond aux besoins sanitaires et aux priorités de la population ou de la

communauté dans laquelle elle doit être menée;

Annexes

179

- toute intervention ou produit mis au point ou toute connaissance obtenue sera

raisonnablement mis à la disposition pour le bénéfice de cette population ou communauté.

Ligne directrice 11

Choix du témoin dans les essais cliniques

En règle générale, les sujets appartenant au groupe témoin dans l'essai d'une intervention

diagnostique, thérapeutique ou préventive doivent faire l'objet d'une intervention efficace

avérée. Dans certains cas, il peut être acceptable d'un point de vue éthique d'utiliser un autre

comparateur tel qu'un placebo ou «aucun traitement».

Un placebo peut être utilisé :

- Lorsqu'il n'existe aucune intervention efficace avérée.

- Lorsque le fait de ne pas réaliser une intervention efficace avérée entraînerait au pire un

malaise passager chez les sujets ou un retard dans l'atténuation des symptômes.

- Lorsque l'utilisation en tant que comparateur d'une intervention efficace avérée ne donnerait

pas de résultats scientifiquement fiables et que le recours à un placebo n'aggraverait pas le

risque d'effets nocifs graves ou irréversibles sur les sujets.

Ligne directrice 12

Répartition équitable des contraintes et des bénéfices dans le choix des groupes de sujets

de recherche

Les groupes ou communautés invités à participer à des recherches doivent être sélectionnés de

manière à ce que les contraintes et les bénéfices de la recherche soient répartis de manière

équitable. L'exclusion de groupes ou communautés qui pourraient tiré parti d'une participation

à l'étude doit être justifiée.

Ligne directrice 13

Recherche impliquant des personnes vulnérables

Une justification particulière est nécessaire pour inviter des personnes vulnérables à être

sujets d`une recherche et, si elles sont choisies, les mesures visant à protéger leurs droits et

leur bien-être doivent être strictement appliquées.

Ligne directrice 14

Recherche impliquant des enfants

Avant d'entreprendre une recherche impliquant des enfants, l'investigateur doit s'assurer :

Annexes

180

- qu'il n'est pas possible de l'effectuer tout aussi bien sur des sujets adultes;

- que la recherche a pour objet d'acquérir des connaissances pertinentes pour les besoins des

enfants en matière de santé;

- qu'un parent ou que le représentant légal de chaque enfant a donné son accord;

- que l'accord (assentiment) de l'enfant, dans la mesure où celui-ci est capable de le donner, a

été obtenu;

- que le principe selon lequel l'enfant peut refuser de participer ou de continuer à participer à

la recherche sera respecté.

Ligne directrice 15

Recherche impliquant des personnes qui en raison de troubles mentaux ou

comportementaux ne sont pas capables de donner un consentement suffisamment éclairé

Avant d'entreprendre une recherche impliquant des personnes qui, en raison de troubles

mentaux ou comportementaux, ne sont pas capables de donner un consentement suffisamment

éclairé, l'investigateur doit s'assurer :

- que ces personnes ne seront pas impliquées dans une recherche qui pourrait être faite avec

des personnes qui, elles, sont aptes à donner un consentement suffisamment éclairé;

- que la recherche a pour objet d'acquérir des connaissances pertinentes pour les besoins en

matière de santé propres aux personnes atteintes desdits troubles;

- que le consentement des dites personnes, dans la mesure où celles-ci sont capables de le

donner, a été obtenu et que le refus des sujets pressentis de participer à une recherche est

toujours respecté, sauf si, à titre exceptionnel, il n'y a pas d'autre solution médicale

raisonnable et que la législation locale permet de passer outre à leur objection;

- que lorsqu'un sujet pressenti est incapable de donner son consentement, l'autorisation a été

obtenue auprès d'un membre de la famille responsable ou du représentant légal dûment

habilité conformément à la législation applicable.

Ligne directrice 16

Les femmes en tant que sujets de recherche

Les investigateurs, les promoteurs et les comités d'éthique ne doivent pas exclure les femmes

en âge de procréer des recherches biomédicales. La possibilité d`une grossesse au cours de

l'étude ne doit pas en soi servir de raison pour les exclure ou limiter leur participation.

Annexes

181

Toutefois, il est indispensable de procéder à une discussion approfondie des risques encourus

par la femme enceinte et le fœtus pour que la personne puisse rationnellement décider de

participer à l`essai clinique. Lors de cette discussion, s'il apparaît que la participation à la

recherche risque de mettre en danger le fœtus ou la femme en cas de survenue de grossesse,

les promoteurs/investigateurs doivent veiller à ce que le sujet pressenti passe un test de

grossesse et ait accès à des méthodes efficaces de contraception avant le début de la

recherche. Si cela n'est pas possible pour des raisons juridiques ou religieuses, les

investigateurs ne doivent pas impliquer dans une recherche potentiellement dangereuse des

femmes susceptibles de devenir enceinte.

Ligne directrice 17

Les femmes enceintes en tant que sujets de recherche

Les femmes enceintes doivent être considérées comme pouvant participer à la recherche

biomédicale. Les investigateurs et les comités d'éthique doivent s'assurer que, dans le cas de

femmes enceintes, les personnes pressenties sont suffisamment informées des risques et des

bénéfices pour elles-mêmes, leur grossesse, leur fœtus et leur progéniture future, et pour leur

fécondité.

La recherche dans cette population ne doit être effectuée que si elle est pertinente pour les

besoins de santé particuliers d'une femme enceinte ou de son fœtus, ou aux besoins de santé

des femmes enceintes en général et, le cas échéant, si elle se fonde sur des expériences fiables

réalisées sur des animaux, notamment quant aux risques de tératogénicité et mutagénicité.

Ligne directrice 18

Préserver la confidentialité

Les investigateurs doivent établir un système sécurisé de protection de la confidentialité des

données relatives aux sujets de recherche. Les sujets doivent être avisés des limites, juridiques

ou autres, de la capacité de l'investigateur à préserver cette confidentialité et des éventuelles

conséquences d'une violation de cette confidentialité.

Ligne directrice 19

Droit au traitement et au dédommagement des sujets ayant subi un préjudice

Les investigateurs doivent s'assurer que les sujets de recherche qui subissent un préjudice du

fait de leur participation ont droit à un traitement médical gratuit pour réparer ce préjudice et à

une aide financière ou autre qui les dédommage équitablement pour toute invalidité, toute

incapacité ou tout handicap résultant de leur participation. En cas de décès résultant de la

participation à la recherche, les personnes à charge ont droit à indemnisation. Il ne faut pas

demander aux sujets de renoncer à leur droit au dédommagement.

Annexes

182

Ligne directrice 20

Renforcement des compétences en matière d'évaluation éthique et scientifique et de

recherche biomédicale

Nombre de pays ne sont pas en mesure d'évaluer ou de garantir la qualité scientifique ou la

conformité éthique des recherches biomédicales proposées ou effectuées sur leur territoire.

Pour les recherches menées en collaboration par des promoteurs extérieurs, les promoteurs et

les investigateurs ont l'obligation éthique de veiller à ce que les projets de recherche

biomédicale qu'ils sont chargés d'effectuer dans ces pays contribuent efficacement à renforcer

les compétences nationales ou locales pour élaborer et conduire des recherches biomédicales,

et d'assurer l'évaluation scientifique et éthique et le contrôle de ces recherches.

Le renforcement des compétences peut inclure, sans s'y limiter, les activités suivantes :

es et des comités d'éthique indépendants et compétents;

biomédicale;

●

Ligne directrice 21

Obligation éthique des promoteurs extérieurs de fournir des prestations de santé

Les promoteurs extérieurs ont l'obligation éthique de veiller à ce que soient assurés :

- les prestations de santé qui sont essentiels à la conduite de la recherche dans de bonnes

conditions de sécurité;

- un traitement pour les sujets subissant un préjudice du fait d'interventions réalisées dans le

cadre de la recherche;

- les prestations faisant partie intégrante de l'engagement pris par le promoteur de mettre

raisonnablement à disposition de la population ou communauté concernée les interventions ou

produits bénéfiques issus de la recherche

Annexes

183

ANNEXE 6 :

ICH- Conférence Internationale d’Harmonisation [117, 118]

Annexes

184

Annexes

185

ANNEXE 7 :

EudraCT : http://eudract.emea.europa.eu/

Annexes

186

ANNEXE 8

Annexes

187

Annexe 10-1

Annexe 10-2

ANNEXE 10

Annexes

188

Annexe 10-3

Annexe 10-4

Annexe 10-5

Evolution de la production scientifique : 1992-2001

189

Références Bibliographiques

Bibliographie

190

[1] ALEXANDRE L, DE SAINT-JORRE N,

Les essais cliniques en ligne,

La Lettre du Pharmacologue, septembre-octobre 2001 ; vol. 15, n° 7-8,

[2] LOWY I,

Essais cliniques des thérapies nouvelles : une approche historique,

Médecine/Sciences 1998 ; n° 1, vol. 14: 122-7.

[3] MOLINIER-JASSSON M, LECHAT P,

Essais cliniques des médicaments,

Encyclopédie Pratique de Médecine, 1998 ; 1-0150

[4] BOUVENOT G, VRAY M,

Essais cliniques : Théorie, pratique et critique,

Edition Flammarion, 2006.

[5] JAILLON P,

Les essais cliniques de phase 1,

La Presse Médicale, 2001 ; n° 19, vol. 30

[6] CHAMRIN M,

Particularités des essais cliniques en cancérologie : place du pharmacien,

Annales Pharmaceutiques Françaises, 2006 ; 64 : 36-42.

[7] ADIB N,

Les essais cliniques sur l’homme

Espérance Médicale, septembre 2004 ; Tome 11, n° 108 : 417-419.

[8] KLEIST P,

Randomisée. Contrôlée. En double aveugle. Pourquoi?

Forum Med Suisse, 2006 ; 6: 46–51.

[9] HEIKEL J

Interprétation des outils statistiques dans les essais cliniques,

Espérance Médicale, septembre 2004, Tome 11, n° 108 : 428-432.

Bibliographie

191

[10] GIRAUDEAU B,

L’essai clinique randomisé par grappes,

Médecine Sciences, Mars 2004 ; Vol. 20, n° 3.

[11] CUCHRAT M,

L’essai croisé,

La Lettre du Pharmacologue, septembre-octobre 2001 ; vol. 15, n° 7-8.

[12] BOISSEL J-P,

La méta-analyse des essais cliniques : son utilité et ses pièges,

Bulletin de l’Académie Nationale de Médecine, 2007, Vol. 191, n° 4-5: 759-

771.

[13] SPRIET A, DUPIN-SPRIET T,

Bonne pratique des essais cliniques des médicaments,

KARGER, 3e édition, 2004.

[14] JABAUD G, TRINQUART L, CHATELIER G, PROGNON P,

SABATIER B,

Service pharmaceutique rendu dans les essais cliniques 1re

partie :

développement et analyse d’un questionnaire de satisfaction patient de 12

questions,

Journal de pharmacie clinique, mars 2007, Vol. 26, n° 1: 53-59.

[15] JABAUD G, TRINQUART L, CHATELIER G, PROGNON P,

SABATIER B,

Service pharmaceutique rendu dans les essais cliniques 2e partie :

Enquête de satisfaction auprès des investigateurs et promoteurs,

Journal de pharmacie clinique, mars 2007, Vol. 26, n° 1: 61-67

[16] FAUVEL J-P,

Lecture critique d’un essai thérapeutique,

La Presse Médicale, 2007, Vol. 36, n° 3: 551-555

Bibliographie

192

[17] LAPORT S, CUCHERAT M, MISMETTI P,

Méthodologie des essais cliniques : une perspective critique,

Médecine Thérapeutique, juillet-aout 2007, Vol. 13, n° 4: 240-249

[18] KIEFFER A,

Les études cliniques en ligne,

Magazine, Mai 2004 ; n°10.

[19] BEATRICE M,

Les essais cliniques et internet, Thèse pharmacie, n° 151

Université René Descartes (Paris 5), 2005.

[20] Essais cliniques et éthique,

Espérance Médicale, septembre 2004 ; Tome 11, n° 108, P : 421

[21] SISTI D, CAPLAN A,

History of bioethics.

Bioethics Brief, High School Bioethics Project, 2004.

[22] LEFOR AT,

Scientific misconduct and unethical human experimentation:

Historic parallels and moral implications.

Nutrition, 2005 ; 21(7-8), 878-882.

[23] DEMAREZ J P,

La déclaration d’Helsinki : origine, contenu et perspectives,

La Lettre du Pharmacologue, octobre 2000 ; vol.14, n°8.

[24] HAKKOU F,

Historique des comités d’éthiques,

Acte du 1er

Colloque National de bioéthique, 2001 : 75-79.

[25] ROBERT V, CARLSON, KENNETH MB, WEBB DJ,

The revision of the declaration of Helsinki: past, present and future,

British Journal of Clinical Pharmacology, 2004; 57(6), 695-713.

Bibliographie

193

[26] MOSTATHA M,

La bioéthique dans les pays en développement: situation au Maroc,

Thèse n° 52, 2006, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Casablanca.

[27] DUBRAY C, MAILLERE P, SPRIET A,

Conduite des essais cliniques de médicament au niveau européen depuis la

directive européenne essais cliniques. Revue des aspects réglementaires et

pratiques dans des différents pays,

Thérapie, 2007 Mai-Juin, vol.62, n°3 : 193-197.

[28] FRIJA-ORVOEN E,

Nouvelle Directive Européenne et essais cliniques,

Médecine /Sciences 2005 ; 21(n° spécial) : 73-6

[29] DEMAREZ J-P

Variations culturelles autour des bonnes pratiques cliniques,

La Lettre du Pharmacologue, 2007, Vol. 21, n° 1-2: 11-16.

[30] BERTOYE P-H, DUPLANTIER S-C, BEST N,

Adaptation de la mise en ouvre des bonnes pratiques cliniques en fonction des

caractéristiques de certaines recherches,

Thérapie, 2006, Vol. 61, n° 4: 271-277.

[31] PERRIN P, KREDER A,

Contraintes éthiques et législatives de la recherche chez l’homme. Application

aux sciences de la vie en STAPS.

Science & Sports, 2006 ; 21 : 113-115.

[32] LEMAIRE F,

La recherche avec bénéfice individuel direct existe-t-elle ?

Médecine /Sciences, 2004 ; 20 : 244-7.

[33] BRION N, DEMAREZ J-P, BELORGEY C,

Comité de Protection des Personnes,

Thérapie, 2005 ; 60 (40) : 319-328.

Bibliographie

194

[34] BERETERBIDE F :

Le consentement libre et éclairé aux essais cliniques dans les pays en

développement, Mémoire de l’Ecole Nationale de la Santé Publique (ENSP),

Rennes, 2005.

[35] CHIPPAUX J-Ph,

Médicaments sans scrupules : L’Afrique, cobaye de Big Pharma,

Le Monde diplomatique, juin 2005 ; Page 14

[36] BENOMAR A, ALLALI F, ABOUQAL R,

Clinical trials in Morocco,

New Visions for Risk Management in Clinical Research, ACRP European

Conference and Exhibition, September 2006

[37] HAKKOU F,

Lecture critique d’un essai clinique,

Cahiers du Médecin, 1997 ; 1(1) : 32-5.

[38] EL BAGHDADI M,

Procédures d’autorisation pour mener un essai clinique,

Symposium sur la recherche clinique, Marrakech 09 janvier 2008.

[39] GAEILLE K,

Evolutions récentes de la législation sur la propriété intellectuelle au Maroc et

accès aux médicaments, KEStudies vol 1, 2007.

[40] MOUHSSINE N,

La réglementation des essais cliniques au Maroc,

Séminaire-Atelier sur les essais cliniques, Faculté de Médecine et de Pharmacie

de Rabat, le 9 février 2007.

[41] BOUHMOUCH N,

L’essai clinique : impératifs scientifiques et éthiques,

Thèse médecine, Faculté de Médecine et de Pharmacie Rabat, 2001; n°34.

Bibliographie

195

[42] SCHALCHLI L, BAZIN B, CUCHRAT M,

Les essais cliniques,

La Recherche, septembre 2007, n° 411 : 75-78.

[43] N FIKRI B,

Le Comité d’Ethique de Recherche Biomédicale de la FMPR (CERB)

2éme Journées de la Recherche, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.

09 février 2007.

[44] Règlement interne et fonctionnement du Comité d’Ethique de Recherche

Biomédicale de la FMPR

[45] BENOMAR A,

Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et Essais Thérapeutiques,

2éme Journées de la Recherche, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.

08 février 2007.

196

Webographie

Webographie

197

[46] IFPMA: International Federation of Pharmaceutical Manufactures &

Associations. Les essais cliniques - Qu’est-ce qu’un essai clinique? juillet

2005 ;

http://clinicaltrials.ifpma.org/.

[47] Association Institut La Conférence Hippocrate : Essais clinique – Principes

méthodologiques et aspects éthiques de l’évaluation des thérapeutiques.

http://www.laconferencehippocrate.com/conhipp/expharma.asp

[48] Journal officiel des communautés européennes Directive 2001/20/CE du

parlement Européen et du conseil du 4 avril 2001.

http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2001:121:0034:0044:FR

:PDF

[49] CHABOT J-M,

Historique : COCHRANE et SEMMELWEIS,

La revue du praticien, 2004 : 54.1-2

http://www.necker.fr/Information/chroniques/rdp2_chabot.pdf

[50] ROBINSON J,

Les phases des essais cliniques et méthodes adaptées

Service de Pharmacologie, Inserm U644 CHU Rouen U.E. 14, 2007.

http://www.univ-rouen.fr/servlet/com.univ.utils.LectureFichierJoint?CODE=

1183043894203&LANGUE=0

[51] PANNATIER A,

Médicaments, essais cliniques et éthique, cours IASP 13 /11/2003.

http://www.chuv.ch/pha/pha_medicaments_ethique.pdf

[52] La recherche pharmaceutique, un investissement à haut risque dans la santé

http://www.pharma.be/data/File/brochures/fr/recherche_juni2003.pdf.

[53] Question de recherche clinique et grands types d’études, Mai 2007, page 13

http://www.medramo.ac.ma/fmp/docm/guidethese.pdf

http://clinicaltrials.ifpma.org/wps/portal/%21ut/p/_s.7_0_A/7_0_9L?cID=6_1_9F&nID=7_0_9H#CTs:What

http://clinicaltrials.ifpma.org/

http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2001:121:0034:0044:FR:PDF

http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2001:121:0034:0044:FR:PDF

http://www.necker.fr/Information/chroniques/rdp2_chabot.pdf

http://www.univ-rouen.fr/servlet/com.univ.utils.LectureFichierJoint?CODE

http://www.pharma.be/data/File/brochures/fr/recherche_juni2003.pdf

Webographie

198

[54] HENRY-AMAR M,

Études de cohorte, essais cliniques randomisés, méta-analyse: quelle méthode

pour quel résultat? 27 éme

journées de la SFSPM, Deauville, novembre 2005,

http://documents.irevues.inist.fr/bitstream/2042/9721/1/SFSPM_2005_03_40.pdf

[55] Les essais de médicaments,

http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Methodes_detude3.php

[56] BOUVENOT G, VILLANI P,

L’essai clinique de médicament,

http://apnet.univ-

lille2.fr/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=20

[57] La méta-analyse,

http://www.fovea-group.com/cro/fr/pdf/fms11.pdf

[58] Lecture critique des méta-analyses, Qu’est la méta-analyse, quels sont ses

objectifs ?

http://www.spc.univ-lyon1.fr/LECTURE

CRITIQUE/METAANALYSE/FRAME1.HTM

[59] Université de Liège, Définition des principaux types d'études,

Méta-analyse ("meta-analysis"), 20 octobre 2002.

http://www.ebm.lib.ulg.ac.be/prostate/typ_etud.htm#m%E9ta

[60] LAUNAY J,

Mieux comprendre les essais cliniques,

Association Amylose_Infos, 2005.

www.amylose.net

[61] Journal officiel de la république Française, Décision du 24 novembre 2006

fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales

portant sur les médicaments à usage humain.

http://pharmacoclin.hug-ge.ch/recherche_clinique/joe_20061130_0277_0064.pdf

http://documents.irevues.inist.fr/bitstream/2042/9721/1/SFSPM_2005_03_40.pdf

http://apnet.univ-lille2.fr/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=20

http://apnet.univ-lille2.fr/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=20

http://www.fovea-group.com/cro/fr/pdf/fms11.pdf

http://pharmacoclin.hug-ge.ch/recherche_clinique/joe_20061130_0277_0064.pdf

Webographie

199

[62] Le Glossaire: Contract Research Organization (CRO), 2003.

http://www.medcost.fr/asp/glossaire/recherchemot.asp?mot=cro&libelerub=0&ok.x=5

7&ok.y=15

[63] MARIN C,

Principaux organismes de recherche sous contrat (CRO)

Le monde diplomatique, Mai 2007.

http://www.monde-diplomatique.fr/2007/05/MARIN/14737

[64] PEGGY R,

La recherche sous contrat dans le domaine de la découverte de médicaments :

promesses d'un marché fleurissant pour l'année 2007.

http://www.info-veillebiotech.com/index.php?annee=2006&mois=

12&recherche=ok&rubrique=business

[65] Bonnes Pratiques Cliniques en Tunisie

http://www.maghrebmed.com.tn/contenupage.php?identifiant=11111&imagetitre=ima

ges/fond_center3.jpg

[66] http://www.drrc.aphp.fr/lexique/tout_lexique.php

[67] Ligne directrice à l’intention de l’industrie,

Les bonnes pratiques cliniques: Directives consolidées ICH thème E6, 2004

http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-

ld/ich/efficac/e6_f.html

[68] Bonnes pratiques cliniques pour les essais de médicaments dans la

Communauté européenne,

http://www.arcat-sante.org/essais/annexes/bonne.html

[69] CUCHERAT M,

La lecture critique des essais cliniques,

Faculté Laennec- Lyon, Version 1, 23/10/2006

ftp://ftp2.aaems.org/aaems1/internat/lca/petit_manuel_lca_lyon.pdf.

http://www.medcost.fr/asp/glossaire/recherchemot.asp?mot=cro&libelerub=0&ok.x=57&ok.y=15

http://www.medcost.fr/asp/glossaire/recherchemot.asp?mot=cro&libelerub=0&ok.x=57&ok.y=15

http://www.monde-diplomatique.fr/2007/05/MARIN/14737

http://www.info-veillebiotech.com/index.php?annee=2006&mois

http://www.arcat-sante.org/essais/annexes/bonne.html#1

http://www.arcat-sante.org/essais/annexes/bonne.html#1

ftp://ftp2.aaems.org/aaems1/internat/lca/petit_manuel_lca_lyon.pdf

Webographie

200

[70] CUCHERAT M,

La lecture critique des essais thérapeutiques,

La Lettre du Pharmacologue, 2002, 16 : 130-134,

http://www.chups.jussieu.fr/polys/certifopt/saule_coxib/theme/6lecturecritiquetap.pdf

[71] ANGELMAR R,

Les réseaux mondiaux d’innovation dans l’industrie pharmaceutique

Synthèse de la deuxième conférence du programme ANRT-IFRI, mars 2006

http://www.anrt.asso.fr/fr/pdf/synthese_RMI_160306.pdf

[72] Médicaments, Des budgets de recherche et développement qui s'envolent

http://www.jakouiller.com/index.php/2006/04/20/120-medicaments-2-des-budgets-de-

recherche-et-developpement-qui-s-envolent

[73] VASMANT D,

De l’idée à la molécule à la mise à disposition auprès des patients, Mécanisme

des décisions en R&D des produits de santé, Hôpital Armand Trousseau –AP-

HP, PARIS, 2005

http://lertim.timone.univ-mrs.fr/Ecoles/infoSante/2005/supports_ppt/vasmant.pdf

[74] Le coût d'un essai clinique.

http://www.rechercheclinique.com/fr/informations/?v=3&art=a01f

[75] Médicament 2007 : Processus de découverte des médicaments,

Dossier Paris développement juin 2007

http://www.parisdeveloppement.com/fileadmin/user_upload/pole/bio/Actualit_s/medic

ament/2007/pdf/Processus_de_decouverte_des_medicaments_2007.pdf

[76] http://www.rechercheclinique.com/newsletter/?180

[77] ALEXANDRE L,

Conférence : les essais cliniques en ligne,

CPA management, janvier 2001.

http://www.cpa-asso.org/cpa/pdf?id=382

http://www.chups.jussieu.fr/polys/certifopt/saule_coxib/theme/6lecturecritiquetap.pdf

http://www.anrt.asso.fr/fr/pdf/synthese_RMI_160306.pdf

http://lertim.timone.univ-mrs.fr/Ecoles/infoSante/2005/supports_ppt/vasmant.pdf

http://www.parisdeveloppement.com/fileadmin/user_upload/pole/bio/Actualit_s/medicament/2007/pdf/Processus_de_decouverte_des_medicaments_2007.pdf

http://www.parisdeveloppement.com/fileadmin/user_upload/pole/bio/Actualit_s/medicament/2007/pdf/Processus_de_decouverte_des_medicaments_2007.pdf

http://www.rechercheclinique.com/newsletter/?180

Webographie

201

[78] LAYANI G, DE SAINT JORRE N, LOBEL E,

Le recrutement en ligne de patients pour des essais thérapeutiques est-il

possible en France ? 31 octobre 2000.

http://www.medcost.fr/html/essais%5Fcliniques/essais%5Fes/es%5F021100.htm

[79] LAYANI G, ALEXANDRE L,

Recrutement des patients en ligne et confidentialité des données, Mars 2000.

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/essais_es/es_230300.htm

[80] BOUCHET C, BEGUIN C,

Les essais thérapeutiques et l'Internet : les patients sont prêts, Octobre 1999.

http://www.medcost.fr/html/essais%5Fcliniques/essais%5Fes/es%5F081099.htm

[81] BEME D, ALEXANDRE L,

Les sites américains de santé en ligne…de mire des défenseurs de la vie privée,

2000 Mars.

http://www.medcost.fr/html/internet_medical_si/si_060300.htm

[82] http://www.rechercheclinique.com

[83] http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/home.php?Lng=FR

[84] DE SAINT JORRE N,

Le recrutement des patients dans le cadre des maladies rares et orphelines,

2001 Février.

http://www.medcost.fr/html/essais%5Fcliniques/essais%5Fes/es_230101.htm

[85] Orphanet Maroc,

http://www.medramo.ac.ma/fmp/docm/op.pdf

[86] SCHEIDECKER GILLES C,

Lancement du premier portail mondial dédié aux essais cliniques pour une plus

grande transparence des données biomédicales, 27 octobre 2005,

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/essais_es/mag_30/ifpma.htm

http://www.rechercheclinique.com/

Webographie

202

[87] Nouvel outil en ligne de l'OMS pour améliorer la transparence des essais

cliniques

http://www.who.int/mediacentre/news/notes/2007/np22/fr/index.html

[88] Répertoire des essais cliniques de médicaments,

http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/orphec/orphec.php4?strMain=./orphec/about

&intIdTypeEssai=-1&strTitle=About%20&strPgn=about

[89] Quels sont les types d'essais adaptés à une gestion par l'Internet ? 2003.

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/33_questions/quest26.htm

[90] le cahier d'observation électronique

www.fovea-group.com/cro/fr/pdf/fiche3.pdf

[91] http://www.clinsight.fr/Clinsight/FR/CS/CRFonLINE/FicheCRFonLINE.htm

[92] ALEXANDRE L, LOBEL E,

Une solution intégrée pour les essais thérapeutiques sur le Web, Janvier 2003.

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/essais_es/es_101199.htm

[93] http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/essais_es/es_081099b.htm

[94] Quels sont les avantages d'un essai sur l'Internet pour le laboratoire promoteur ?

2003.


[95] Quels sont les avantages d'un essai sur l'Internet pour les centres investigateurs

? 2003.


[96] Le métier d'A.R.C. va-t-il changer ?


[97] Comment garantir la signature de l'investigateur ? 2003.

http://www.medcost.fr/html/essais%5Fcliniques/33%5Fquestions/quest21.htm


L'avènement de la signature électronique, Avril 2001.

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/essais_es/mag_17/signature_elec_2.htm

http://afssaps-prd.afssaps.fr/php/orphec/orphec.php4?strMain=./orphec/about

Webographie

203

[99] THOMAS P,

La révolution Internet sur les pratiques des acteurs de santé 1999-2002, Thèse

n°27, 2003, Université Claude Bernard- Lyon I : Faculté de Pharmacie.

http://ispb.univ-lyon1.fr/theses/these_integ/thomas/thomas.pdf


CDISC : Harmoniser les essais cliniques, Mars 2002.

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/essais_es/mag_23/cdisc.htm

[101] l’éthique de la recherche biomédicale, Historique

http://membres.lycos.fr/bioethiccasablanca/Hist%20Com%20Eth.htm

[102] BENAROYO L,

Le jugement éthique en situation: une approche de l'éthique clinique,

L’Ecrit 2002 ; n°39, 1-9.

http://files.chuv.ch/internet-docs/dpc/bibliotheque/dpc_bpul_ecrit39.pdf

[103] Serment d'Hippocrate réactualisé

http://fr.wikipedia.org/wiki/Serment_d'Hippocrate_r%C3%A9actualis%C3%A9

[104] FARBER.J,

L'éthique médicale dans les pays anglo-saxons

http://anw-soft.combell.net/web-Fr/fr/a028/a028001f.htm

[105] FAURIEL I,

Historique de l'éthique de la recherche en France. Février 2005.

http://infodoc.inserm.fr/ethique/Ethique.nsf/397fe8563d75f39bc12563f60028ec43/202

1bcb360f3b32fc12566600044aceb

[106] JACQUEMIN D,

Exposé des textes ayant statué sur la recherche biomédicale, Conférence

d’initiation à la bioéthique (Génopole Lille), 2003.

http://www.genopole-

lille.fr/domaines_transverses/ethique/DJ_conference_genopole_mai_2002.html

http://files.chuv.ch/internet-docs/dpc/bibliotheque/dpc_bpul_ecrit39.pdf

Webographie

204

[107] DORIENCOURT F,

Ethique et recherche dans les pays en voie de développement,

Adsp, juin 2000 ; n° 31, 75-7.

http://www.hcsp.fr/hcspi/explore.cgi/ad317577.pdf.

[108] Lignes directrices internationales d'éthique pour la recherche biomédicale

impliquant des sujets humains CIOMS, Genève, 2003

http://www.cioms.ch/frame_french_text.htm

[109] BENAROYO L,

Les outils de l'éthique,

Séminaire Interfacultaire d'Ethique Biomédicale (SIEBM), Nov 2005.

http://www.unil.ch/webdav/site/fbm/shared/EM_enseignement_medecine/ethique-

biomedicale/Outils.1rv_05-06_L.Benaroyo.pdf

[110] Lignes Directrices Opérationnelles pour les Comités d’Ethique chargés de

l’évaluation de la Recherche Biomédicale

Organisation Mondiale de la Santé, Genève, 2000

www.who.int/tdr/publications/publications/pdf/ethicsfr.pdf

[111] Ligne directrices relatives au BPC pour l’essai des médicaments.

OMS, 1995.

http://www.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2957f.5.2#Jh2957f.5.2

[112] LIEVRE A, MOUTEL G,

Consentement et essais thérapeutiques : Enjeux, limites entre soins et recherche

et perspectives d’une démarche éthique. Septembre 2003.

http://infodoc.inserm.fr/ethique/Ethique.nsf/397fe8563d75f39bc12563f60028ec43/202

1bcb360f3b32fc12566600044aceb

[113] GUERRIER M,

Aspects éthiques du consentement éclairé

Séminaire Fès-Juin 2005.

http://www.emro.who.int/morocco/docs/fr/consentementJ2mg.pdf

http://www.hcsp.fr/hcspi/explore.cgi/ad317577.pdf

http://www.unil.ch/webdav/site/fbm/shared/EM_enseignement_medecine/ethique-biomedicale/Outils.1rv_05-06_L.Benaroyo.pdf

http://www.unil.ch/webdav/site/fbm/shared/EM_enseignement_medecine/ethique-biomedicale/Outils.1rv_05-06_L.Benaroyo.pdf

http://www.emro.who.int/morocco/docs/fr/consentementJ2mg.pdf

Webographie

205

[114] Parlement européen l’observatoire législatif,

http://www.europarl.europa.eu/oeil/file.jsp?id=109002&noticeType=null&language=fr

[115] GILLES C.S,

Recherche biomédicale en France : Révision globale du dispositif législatif en

août 2004, 18 novembre 2004.

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/essais_es/mag_29/lois2004.htm

[116] ICH- International Conference of Harmonization

http://www.chu-toulouse.fr/ich-international-conference-of

[117] http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-

ld/ich/index_f.html

[118] ICH Guidelines

http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html

[119] Agence européenne des médicaments (EMEA), 2007

http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_fr.htm

[120] Informations concernant EudraCT, la base de données des essais cliniques de la

Communauté européenne, 2004.

http://agmed.sante.gouv.fr/htm/5/essclin/indesscl.htm

[121] Recherche clinique ? 28 mai 2007

http://www.drrc.aphp.fr/encadrement_juriregl/introduction.php

[122] GILLES C.S,

Recherche biomédicale en France : Révision globale du dispositif législatif en

août 2004, 18 novembre 2004.

http://www.medcost.fr/html/essais_cliniques/essais_es/mag_29/lois2004_2.htm

[123] Connaître l'Afssaps, 30 juillet 2007,

http://agmed.sante.gouv.fr/htm/1/afssaps.htm

http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_fr.htm

Webographie

206

[124] KLEICHE M, DRAY,

La recherche scientifique au Maroc,

Evaluation des Capacités Scientifiques Techniques et d’innovation des Pays

Méditerranéens, Rabat et Paris, Septembre 2007.

http://www.estime.ird.fr/IMG/pdf/Estime_synthese_Maroc_v2.pdf

[125] Historique : Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.

http://www.medramo.ac.ma/fmp/historique.shtml

[126] MOULIN A-M,

La recherche au Maroc en biomédecine et santé,

Rapport d’expertise, 2005

http://www.cedej.org.eg/article.php3?id_article=438

[127] ZAYYOUN A, MAAROUFI A, KHYATI M,

Rapport de recherche : Analyse du système de recherche en santé,

Ministère de la santé, Décembre 2003.

http://doc.abhatoo.net.ma/DOC/IMG/pdf/Raport_20RSS.pdf

[128] BELLAKHDAR A,

Défaillances académiques et production du savoir dans l’Université marocaine,

Colloque mondial du Forum de l’UNESCO sur l’enseignement supérieur, la

recherche et la connaissance (Paris, 29 novembre - 1er décembre 2006).

http://unesdoc.unesco.org/images/0015/001530/153073f.pdf

[129] TAOUFIK J, AGOUMI A,

La politique pharmaceutique du Maroc,

http://www.sante.gov.ma/smsm/cmm_web/POLITIQUE_PHARMACEUTIQUE.htm

[130] La démarche qualité : le Laboratoire National de Contrôle de Médicaments

Accrédité par le Conseil de l’Europe,

http://www.medramo.ac.ma/fmp/docm/acreditation.pdf

http://unesdoc.unesco.org/images/0015/001530/153073f.pdf

Webographie

207

[131] VELLA Ph,

Mise en place du dispositif d’autorisation d’essais cliniques : Bilan quantitatif,

Journées de l’Afssaps – 13 juin 2007,

http://agmed.sante.gouv.fr/pdf/1/essais-cliniques-med-autorisation.pdf

[132] AMIP :

Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique,

Historique du secteur pharmaceutique, Chiffres clés, l’export,

http://www.amip.ma/dynamicdata/Secteur_Historique.aspx?langid=5

[133] MIS :

Maroc innovation et santé,

http://www.mis.ma/presentation.asp

[134] CHEIKH LAHLOU J :

Rôle de l’industrie pharmaceutique dans le système de soins au Maroc.

http://www.sante.gov.ma/smsm/cmm_web/Role_de_l%E2%80%99industrie.htm

[135] BULLETIN OFFFICIEL N° 5480

15 kaada 1427 (7-12-2006),

Loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie

http://pharmacies.ma/pharmacie/index.php?file=Textes_de_loi&name=loi_17-

04_code_du_medicament_

[136] HAKKOU F,

L'éthique biomédicale dans les pays en développement (Expérience du Maroc)

http://membres.lycos.fr/bioethiccasablanca/Prem%20Colloque.htm

[137] TAZI A,

Les Comités d’Éthique au Maroc et dans la région: États des lieux et enjeux

Faculté de Médecine et de Pharmacie Casablanca

http://www.emro.who.int/morocco/docs/fr/EL.pdf

Webographie

208

[138] HURIET C,

Le fonctionnement des comités consultatifs de protection des personnes dans la

recherche biomédicale, Rapport d’information : N° 267, session de 2000-2001,

http://www.senat.fr/rap/r00-267/r00-267.html

[139] Nouvelle FMPR, le Laboratoire de Biostatistique, Année 1, No1, Janvier-

Février 2004,

http://www.medramo.ac.ma/fmp/docm/nouv1.pdf

[140] Laboratoire de Biostatistique, Recherche clinique et Epidémiologie (LBRCE),

http://www.medramo.ac.ma/fmp/lbrce.shtml

[141] Laboratoire de Bio statistique, de Recherche Clinique et d’Epidémiologie,

http://www.um5s.ac.ma/um5s_fr/site/images/docs/abouqual_redouane-fait.doc

[142] Santé, Vision 2020, 2007

http://www.sante.gov.ma/Vision/Sante-Vision%202020.pdf

http://www.senat.fr/rap/r00-267/r00-267.html

http://www.sante.gov.ma/Vision/Sante-Vision%202020.pdf

SSeerrmmeenntt ddee GGaalliieenn

JJee jjuurree eenn pprréésseennccee ddeess mmaaîîttrreess ddee cceettttee ffaaccuullttéé :: DD’’hhoonnoorreerr cceeuuxx qquuii mm’’oonntt iinnssttrruuiitt ddaannss lleess pprréécceepptteess ddee mmoonn aarrtt eett

ddee lleeuurr ttéémmooiiggnneerr mmaa rreeccoonnnnaaiissssee eenn rreessttaanntt ffiiddèèllee àà lleeuurr rreennsseeiiggnneemmeenntt..

DD’’eexxeerrcceerr mmaa pprrooffeessssiioonn aavveecc ccoonnsscciieennccee,, ddaannss ll’’iinnttéérrêêtt ddee llaa ssaannttéé

ppuubblliicc,, ssaannss jjaammaaiiss oouubblliieerr mmaa rreessppoonnssaabbiilliittéé eett mmeess ddeevvooiirrss eennvveerrss llee mmaallaaddee eett ssaa ddiiggnniittéé hhuummaaiinn..

DD’’êêttrree ffiiddèèllee ddaannss ll’’eexxeerrcciiccee ddee llaa pphhaarrmmaacciiee àà llééggiissllaattiioonn eenn

vviigguueeuurr aauuxx rrèègglleess ddee ll’’hhoonnnneeuurr,, ddee llaa pprroobbiittéé eett dduu ddééssiinnttéérreesssseemmeenntt..

DDee nnee ppaass ddéévvooiilleerr àà ppeerrssoonnnnee lleess sseeccrreettss qquuii mm’’aauurraaiieenntt ééttéé ccoonnffiiééss

oouu ddoonntt jj’’aauurraaiiss eeuu ccoonnnnaaiissssaannccee ddaannss ll’’eexxeerrcciiccee ddee mmaa pprrooffeessssiioonn,, ddee nnee jjaammaaiiss ccoonnsseennttiirr àà uuttiilliisseerr mmeess ccoonnnnaaiissssaanncceess eett mmoonn ééttaatt ppoouurr ccoorrrroommpprree lleess mmœœuurrss eett ffaavvoorriisseerr lleess aacctteess ccrriimmiinneellss..

QQuuee lleess hhoommmmeess mm’’aaccccoorrddeenntt lleeuurr eessttiimmee ssii jjee ssuuiiss ffiiddèèllee àà mmeess

pprroommeesssseess,, qquuee jjee ssooiiss mméépprriisséé ddee mmeess ccoonnffrrèèrreess ssii jjee mmaannqquuaaiiss àà mmeess eennggaaggeemmeennttss..

قسن الصيدليقسن الصيدلي

بسن الله الزحواى الزحينبسن الله الزحواى الزحين

أ أزاقة الله ف يهرأ أزاقة الله ف يهر

أ أتجم أساذرذ انر ذعهد عهى أدهى يثادئ يهر وأعرسف نهى تانجم أ أتجم أساذرذ انر ذعهد عهى أدهى يثادئ يهر وأعرسف نهى تانجم

وأتقى دويا وفا نرعانهى.وأتقى دويا وفا نرعانهى.

أ أشاول يهر تىاشع ي ظسي نا ف صانح انصحح انعىيح، وأ لا أ أشاول يهر تىاشع ي ظسي نا ف صانح انصحح انعىيح، وأ لا

ذجا انسط وكساير الإساح. ذجا انسط وكساير الإساح.أقصس أتدا ف يسإونر وواجثاذأقصس أتدا ف يسإونر وواجثاذ

أ أنرصو أثاء يازسر نهصدنح تانقىا انعىل تها وتأدب انسهىك أ أنرصو أثاء يازسر نهصدنح تانقىا انعىل تها وتأدب انسهىك

وانشسف، وكرا تالاسرقايح وانرسفع.وانشسف، وكرا تالاسرقايح وانرسفع.

أ لا أفش الأسساز انر قد ذعهد ئنى أو انر قد أغهع عهها أثاء انقاو أ لا أفش الأسساز انر قد ذعهد ئنى أو انر قد أغهع عهها أثاء انقاو

لاق أو ذشجع لاق أو ذشجع تهاي، وأ لا أوافق عهى اسرعال يعهىياذ لإفساد الأختهاي، وأ لا أوافق عهى اسرعال يعهىياذ لإفساد الأخ

الأعال الإجسايح.الأعال الإجسايح.

لأحعى ترقدس اناض ئ أا ذقدخ تعهىدي، أو أحرقس ي غسف شيلائ ئ لأحعى ترقدس اناض ئ أا ذقدخ تعهىدي، أو أحرقس ي غسف شيلائ ئ

أا نى أف تانرصاياذ.أا نى أف تانرصاياذ.

"والله عهى يا أقىل شهد""والله عهى يا أقىل شهد"

أقسن بالله العظينأقسن بالله العظين

السويسي - امسخلا دمحم عةماج صيدلة بالرباطلاو بطلا ةيلك

60 :زوحة رقنطأ 2008 ة : ـس

التجارب السريريح:التجارب السريريح: الجىانة التنظيويحالجىانة التنظيويح ،،الإطار العام، فىائد الانترنيتالإطار العام، فىائد الانترنيت

والتجرتح الوغرتيحوالتجرتح الوغرتيح

وحةر طأ :..............................ت ووقشت علاية يوم هدق

طرف نم

الآنسح : حليوح صثار بالدار البيضاء 5191يونيو 51 :فية زدادلما

ـي الصيدلحـج فراـىتــدكال دجـاشـه نـيـللـ

انهف –انازساخ انسسسح انجدج –انثحث انطث انحىي –انرجازب انسسسح :حهاخ الأساسكنا

. الأخلاقاخ -الإقساز تانىافقح تسؤح شايهح -انطث الإنكرسو

تحت إشزاف اللجة الوكوة هي الأساتذة س يئر يحيى الشزاح يد: سلا

ف عهى انصدنح اذرسأ فزشه جوال توفيقيد: سلا

ف انكاء انعلاجح اذرسأ علي بي عوز يد:سلا

ف الايساض انعصثحاذ رسأ :رضواى أبو قاليدسلا ف الإعاش انطث اذرسأ :هصطفى بي هيووى يدسلا ععى شسف

اءضعأ

ANNEE: 2008 THESE N°: 60 - ao.um5s.ac.ma

Documents

Transcript of ANNEE: 2008 THESE N°: 60 - ao.um5s.ac.ma