Les anti-Cox-2Les anti-Cox-2

Le risque cardio-vasculaire.Le risque cardio-vasculaire.

Une affaire de famille?Une affaire de famille?

R. Niamane.Hôpital Militaire Avicenne.

Marrakech.

Naissance d’une nouvelle classe Naissance d’une nouvelle classe d’anti-inflammatoiresd’anti-inflammatoires

En 1998, naissance de la classe des inhibiteurs En 1998, naissance de la classe des inhibiteurs spécifiques de la Cox-2. spécifiques de la Cox-2.

En 1999, lancement au Maroc de 2 représentants de En 1999, lancement au Maroc de 2 représentants de cette classe: Celebrexcette classe: Celebrex® ® (Pfizer)(Pfizer) et Vioxx et Vioxx® ® (Merck)(Merck)

Leurs avantagesLeurs avantages: une : une même efficacitémême efficacité que les anti- que les anti-inflammatoires classiques inflammatoires classiques avec une avec une meilleure meilleure tolérance gastro-intestinaletolérance gastro-intestinale..

30 septembre 2004: Merck retire Rofecoxib du marché 30 septembre 2004: Merck retire Rofecoxib du marché internationalinternational début d’une polémique sur la tolérance début d’une polémique sur la tolérance CVx des coxibs.CVx des coxibs.

Historique de la polémiqueHistorique de la polémique Février 1999:Février 1999: commercialisation du commercialisation du

celecoxib (Celebrex, Pfizer) aux USA.celecoxib (Celebrex, Pfizer) aux USA. Juin 1999:Juin 1999: commercialisation du rofecoxib commercialisation du rofecoxib

(Vioxx, Merck) en Angleterre.(Vioxx, Merck) en Angleterre. Septembre 2000:Septembre 2000: Publication de l’étude Publication de l’étude

CLASSCLASS : Celecoxib Long-term Arthritis : Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. Safety Study. Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284:1247-1255.Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284:1247-1255.

11Novembre 2000:11Novembre 2000: publication de l’étude publication de l’étude VIGORVIGOR:  Vioxx Gastrointestinal Outcomes :  Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Research. Bombardier C, et al. Bombardier C, et al. N Engl J MedN Engl J Med 2000; 343:1520-1528. 2000; 343:1520-1528.

Août 2001:Août 2001: Risk of cardiovascular Risk of cardiovascular events associated with selective events associated with selective COX-2 inhibitors.COX-2 inhibitors.Mukherjee D, et al..Mukherjee D, et al..JAMAJAMA 2001; 286:954-959. 2001; 286:954-959.

Mars 2002:Mars 2002: Commercialisation du Commercialisation du parecoxib (Dynastat, Pfizer) en parecoxib (Dynastat, Pfizer) en Angleterre, Norvège, et Islande.Angleterre, Norvège, et Islande.

Avril 2002: La FDA met en garde sur un possible risque CVx du

rofecoxib (Vioxx, Merck). Commercialisation de l’etoricoxib (Arcoxia, Merck) en

Angleterre. Commercialisation du valdecoxib (Bextra, Pfizer) aux

USA. Septembre 2004: Etude APPROVe (Adenomatous

Polyp Prevention on Vioxx) montre que les malades qui prennaient Vioxx étaient deux fois exposés à des événements CVx.

30 Septembre 2004: Merck retire rofecoxib (Vioxx) du marché international.

Décembre 2004: Pfizer annonce la mise en évidence d’une augmentation

du risque CVx avec le celecoxib (Celebrex) dans l’étude APC ( Adenoma Prevention with Celecoxib). Une autre étude, PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps) ne montre aucun risque CVx.

NIH arrête l’étude ADAPT ( Anti Inflammatory Prevention Trial) à cause d’une augmentation du risque CVx avec le Naproxène (Alève, Bayer).

FDA recommande des limites dans l’usage des coxibs. 21 Janvier 2005: L’Agence Européenne des

Médicaments fait une mise au point sur les coxibs. Février 2005: Meeting FDA pour étudier la balance

risque – bénéfice des coxibs et AINS. 7 Avril 2005: FDA et Agence Européenne demandent à

Pfizer de retirer le Valdecoxib (Bextra).

Les inhibiteurs de la Les inhibiteurs de la Cox 2Cox 2

Mécanismes d’actionMécanismes d’action

La “Cascade”

ac. arachidonique

prostaglandines (PGG2)

cyclo-oxygénase

prostaglandines (PGH2)

PGE PGF PGD PGI TXA

Stimulus Physiologique

Autres médiateurs de l’inflammation

Stimulus Inflammatoires

Macrophages / autre cellules

COX-1 constitutive COX-2 inductible

Thromboxane A2

( plaquettes)

Prostacyclin (endothelium ,

muqueuse gastrique )

Prostaglandins E2

(rein)Protéases Prostaglandines

Inflammation

COX-1 & COX-2COX-1 & COX-2

Toutes les cellules

GroupeGroupe A.I.N.S.A.I.N.S.

anti-COX 1 préférentielanti-COX 1 préférentiel AspirineAspirineIndométacineIndométacine

anti-COX non sélectifanti-COX non sélectif DiclofenacDiclofenacIbuprofèneIbuprofèneNaproxèneNaproxène

anti-COX 2 préférentielanti-COX 2 préférentiel MéloxicamMéloxicamNimesulideNimesulide

anti-COX 2 sélectif

Piret et al 1997; Patrignani et al 1997; Bejarano 1999

Classification / sélectivité

MoléculesMolécules SpécialitéSpécialité RemarquesRemarquesCélécoxibCélécoxib

PfizerPfizerCelebrexCelebrex

100. 200. 400100. 200. 400PR. Arthrose. Douleur aiguë. PR. Arthrose. Douleur aiguë.

RofécoxibRofécoxib

MerckMerck VioxxVioxx

12,5. 25. 5012,5. 25. 50PR. Arthrose. Douleur aiguë. DysménorrhéePR. Arthrose. Douleur aiguë. Dysménorrhée

EtoricoxibEtoricoxib

MerckMerckArcoxiaArcoxia

30. 60. 9030. 60. 90PR. Arthrose . Goutte. Douleur chronique. PR. Arthrose . Goutte. Douleur chronique.

Arthrose. HémophiliqueArthrose. Hémophilique

ParecoxibParecoxib

PfizerPfizerDynastatDynastat

20. 40 mg IV20. 40 mg IVDouleur post-opératoire.Douleur post-opératoire.

ValdecoxibValdecoxib

PfizerPfizerBextraBextra

10. 2010. 20PR. Arthrose. DysménorrhéePR. Arthrose. Dysménorrhée

LumiracoxibLumiracoxib

NovartisNovartisPrexigePrexige

100. 200. 400100. 200. 400PR. ArthrosePR. Arthrose

6 molécules développées 6 molécules développées

Effets cardio-vasculairesEffets cardio-vasculaires

le retrait du Vioxxle retrait du Vioxx®® (rofécoxib ), le début (rofécoxib ), le début d’une polémique… d’une polémique…

Le 30 septembre 2004 , les laboratoires Merck Le 30 septembre 2004 , les laboratoires Merck annoncent annoncent le retrait mondial du Vioxxle retrait mondial du Vioxx®® dont les dont les risques sont jugés supérieurs aux bénéfices. risques sont jugés supérieurs aux bénéfices.

Lors d’une étude clinique (ApproVe) évaluant le Lors d’une étude clinique (ApproVe) évaluant le Rofecoxib à 25 et 50 mg dans la prévention des Rofecoxib à 25 et 50 mg dans la prévention des polypes colorectaux pendant polypes colorectaux pendant 1818 mois de traitement mois de traitement continu les résultats ont montré continu les résultats ont montré uneune augmentation augmentation du risque cardiovasculairedu risque cardiovasculaire (crise cardiaque, ou (crise cardiaque, ou accident cérébro vasculaire)accident cérébro vasculaire)

Etude APPROVe: Etude APPROVe: Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma

Chemoprevention Trial.

Etude contrôlée en double aveugle. Rofecoxib vs placebo. 2586 patients > 59 ans. Durée : 3 ans. Intérêt de 25 mg de rofecoxib dans la prévention ntérêt de 25 mg de rofecoxib dans la prévention

des polypes colorectaux. des polypes colorectaux. Les deux groupes étaient comparables en Les deux groupes étaient comparables en

termes de terrain vasculaire ou de prise termes de terrain vasculaire ou de prise d’aspirine.d’aspirine.

Robert S. N Engl J Med 2005;352:1092-102.

Fréquence des événements CVx et cérébro- vasculaires dans l’étude APPROVe.

Robert S. N Engl J Med 2005;352:1092-102.

Fréquence de l’HTA, oedèmes et insuffisance cardiaque.

Robert S. N Engl J Med 2005;352:1092-102.

Retrait du Rofecoxib.Effet classe ?

Etude VIGOREtude VIGOR

Etude randomisée et contrôlée dans la polyarthrite rhumatoïde.

Rofecoxib ( 50 mg/j) vs Naproxène (1000 mg / j.

8076 patients ne prenant pas d’aspirine à visée cardiovasculaire.

Bénéfice digestif était confirmé. Augmentation significative des infarctus du

myocarde.

Bombardier C et al. N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528Bombardier C et al. N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528

(IDM) dans le groupe rofecoxib (0,4 versus 0,1 %) dans le groupe naproxène.

VIGOR : ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRESVIGOR : ÉVÉNEMENTS CARDIOVASCULAIRES

Décès toutes causes confondues

Décès d’originecardiovasculaire

Infarctus du myocarde- ensemble population (100 %)

- population sans nécessité de prophylaxie secondaire cardiovasculaire par aspirine (96 %)

Accident Vasculaire Cérébralischémique

Rofécoxib50 mg/j (n=4047)

0,5 %

0,2 %

0,4 %

0,2 %

0,2 %

p

NS

NS

< 0,05

NS

NS

Naproxène1000 mg/j

(n=4029)

0,4 %

0,2 %

0,1 %

0,2 %

0,1 %

4 % des patients dans VIGOR avaient une

indication à l’aspirine en prévention secondaire.

38 % des IDM sont survenus chez ces 4 % de

patients

Deux hypothèses: Effet « aspirine-like » du naproxène par le biais de

son activité anti-agrégeante déjà démontrée.

Action d’inhibition sélective de la COX-2 : déséquilibre

dans la synthèse des PG (excès de synthèse de

thromboxane plaquettaire).

1.701.70

11

0.930.930.910.91

1.031.03

0.960.96 0.940.94

00

11

22

33

Non-useNon-use naproxennaproxen celecoxibcelecoxib

>>300mg300mgrofecoxibrofecoxib

>25mg>25mg

Re

lati

ve

ris

kR

ela

tiv

e r

isk

Ray et al. Lancet 2002; 360:1071-73Ray et al. Lancet 2002; 360:1071-73

All usersAll users

ibuprofenibuprofen celecoxibcelecoxib

< 300mg< 300mgrofecoxibrofecoxib

<< 25mg 25mg

Relative Risk of Relative Risk of MI/Coronary DeathMI/Coronary Death: : Use of COXIBs or NSAIDs vs. Non-useUse of COXIBs or NSAIDs vs. Non-use

Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older

adults.

Étude cas-témoins: Comparer risque d’IDM chez des utilisateurs de rofecoxib, celecoxib et AINS classiques.

10895 patients âgés de plus de 65 ans, victime d’IDM entre 1999 et 2000. Évaluation du risque relatif d’IDM selon la nature de l’AINS. OR d’IDM:

Rofecoxib vs celecoxib (OR = 1,24). Rofecoxib vs AINS classiques (OR= 1,14). Risque de développer un IDM entre 1° et 3 mois de traitement:

• Rofecoxib OR = 1,40.

• Pas de différence au delà de 3 mois. 3 biais:

Prise d’aspirine interdite. Naproxène a un effet anti- plaquettaire. Étude cas témoins.

Solomon DH et al. Circulation. 2004;109:2068-2073.

Risk for Myocardial Infarction in Risk for Myocardial Infarction in NSAID and Coxib Users NSAID and Coxib Users ≥65 Years, All Doses≥65 Years, All Doses11

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

Nonusers Rofecoxib Celecoxib0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

Naproxen Rofecoxib Celecoxib0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

Ibuprofen Rofecoxib Celecoxib

Ad

jus

ted

Od

ds

Ra

tio

(A

OR

)*

Reference Population:Nonusers

Reference Population:Nonusers

Reference Population:

Naproxen Users

Reference Population:

Naproxen Users

Reference Population:

Ibuprofen Users

Reference Population:

Ibuprofen Users

Reference AOR=1.0

1.14 .93 1.17 .95 1.21 .98

Solomon DH et al. Circulation. 2004;109:2068-2073.

Risk of Acute Myocardial Infarction and Sudden Cardiac Death with Use of COX-2 Selective and Non-

Selective NSAIDs.

Etude sponsorisée par FDA. Bases de données : Kaiser Permanente health system (

Californie). Patients de 18 à 84 ans ( AINS ) / Contrôles. De Janvier 1999 à Décembre 2001. Déterminer le risque de décès par événement CVx chez

des patients traités par celecoxib, ibuprofène, naproxène, rofecoxib ou autres AINS.

1,394,764 patients inclus. 8199 cas d’IDM.

Graham. The International Society for Pharmacoepidemiology, 2004, Bordeaux, France. Abstract 571 at http://www.oroalliance.com/CHARLES/ispe2004.ppt.

0.861,09 1,18 1,29

3,15

• Rofecoxib (>25 mg/j) augmente le risque de décès CVx.• Celecoxib: meilleur profil de tolérance.• AINS classiques risque CVx.

COX-2s vs. Nonspecific NSAIDs: COX-2s vs. Nonspecific NSAIDs: Rates of Congestive Heart Failure Among Elderly Rates of Congestive Heart Failure Among Elderly

PatientsPatients T

ime-

to-E

ven

tA

dju

ste

d R

ate

Ra

tio

s

Control ns-NSAIDs Rofecoxib Celecoxib0

1

2 **

(n=100,000) (n=5391) (n=14,583) (n=18,908)

*Statistically significant vs. control and celecoxib (P<0.05); error bars represent comparison vs. control.

Rates of Hospital Admissions for CHF1 (April 2000 to March 2001)

1.01.4

1.8

1.0

1. Mamdani M, Juurlink D et al. Lancet 2004; 363:1751-1756.

Qu’en est-il des autres inhibiteurs de la Cox-2?

Toutes les études réalisées sur 12 mois avec le Celecoxib n’ont jamais démontré de problème cardiovasculaire.

2 études contradictoires dans la prévention du cancer du côlon:

L’étude APC:• réalisée à 2 et à 4 fois les doses usuelles a révélé

une augmentation du risque cardio-vasculaire. L’étude PreSap:

• Réalisée à 2 fois la dose usuelle n’a associé le Celecoxib a aucune augmentation du risque cardiovasculaire.

Sporadic Adenomatous Polyps Sporadic Adenomatous Polyps trials (SAP)trials (SAP)

Colonic Adenomatous Polyps. Colonic Adenomatous Polyps.

Deux essais cliniques avec celecoxib:Deux essais cliniques avec celecoxib: APC (005) & preSAP (018)APC (005) & preSAP (018) Etude contrôlée versus placebo sur 3 ans. Etude contrôlée versus placebo sur 3 ans. Hypothèse: réduction du taux de récidive des polypes Hypothèse: réduction du taux de récidive des polypes

(> 35 %) chez des patients de plus de 30 ans.(> 35 %) chez des patients de plus de 30 ans.

Cardiovascular Risk Associated with Celecoxib in a Clinical Trial for Colorectal Adenoma Prevention

(APC).• Étude à long terme dans la prévention du cancer sponsorisée

par le National Cancer Institute (NCI).• La durée moyenne de traitement était de 33 mois. 2035 malades ayant un cancer colorectal. Deux doses de celecoxib (200 mg ou 400 mg deux fois/j). Résultats:

Nombres de patients

% d’incidents CV

OR

placebo 7 / 679 1.0

celecoxib

200 mg x 2/j.

16/ 685 2.3 2.3

celecoxib

400 mg x 2/j

23 / 671 3.4 3.4

Scott D. et al N Engl J Med 2005;352:1071-80.

L’étude PreSap L’étude PreSap ((Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyposis)Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyposis)

Durée moyenne de traitement = 32 mois.Durée moyenne de traitement = 32 mois. Posologie = 400 mg/j.Posologie = 400 mg/j. Les événements CV étaient évalués par le même comité de Les événements CV étaient évalués par le même comité de

pharmacovigilance que APC.pharmacovigilance que APC. RésultatsRésultats

Nombres Nombres de patientsde patients

Nombres Nombres d’incidents d’incidents

CVCV

% de patients% de patients

PlaceboPlacebo 628628 1111 1,8%1,8%

Celecoxib 400 Celecoxib 400 mgmg

933933 1616 1,7%1,7%

Celecoxib est comparable au placebo

Alzheimer’s Disease Prevention Alzheimer’s Disease Prevention Trial (ADAPT)Trial (ADAPT)

Evaluation celecoxib 200 mg x 2/j ou naproxène (220 mg x 2/j) vs placebo.

Sujets âgés (>70 ans) ayant un risque de maladie d’Alzheimer.

FRCVx +++ Hypothèse: réduction de l’incidence de la maladie >30%.. Etude suspendue. Aucune augmentation dans risque pour le celecoxib. Augmentation apparente des événements CVx et cérébro-

VCx avec le naproxène.

Effets classe ?Effets classe ?

Effet intrinsèque: A- Sélectivité: déséquilibre dans la synthèse des PG:

TXA plaquettaire (médiateur pro-aggrégant). PGI2: vasodilatateur.

Moins un coxib est COX-2 spécifique, moins il risque de provoquer des accidents CVx. Célécoxib: le moins COX-2 selectif.(celecoxib: 30, rofecoxib: 276, valdecoxib: 261, lumiracoxib: 433,

etoricoxib: 344)

Widlansky et al. Hypertension Septembre 2003.

Thrombose et accidents CVx

B- Demi-vie:

demi-vie courte cc plasmatique diminue au

cours du nycthémère permettrait aux tissus

cibles, en particulier vasculaires, de retrouver

leur homéostasie:

• Celexocib: 11 heures.

• Lumiracoxib: 6 heures

• Rofecoxib: 17 heures.

C- Fonction endothéliale: Celecoxib: amélioration du dysfonctionnement endothélial mais non avec le rofecoxib.

Hermann M et al. Circulation. 2003;108:2308-11.

Celecoxib: Vasodilation , Stress oxydatif, CRP us et LDL oxydés chez des patients ayant plusieurs sténoses coronaires (2,6) serrées (>75%).

Rémy C et al. Circulation 2003; 107: 405-409.

Celecoxib: inhibe la prolifération des cellules endothéliales par apoptose.

Niederberger E et al. Biochem. Pharmacol 2004; 68: 341-50.

Rofecoxib: Peroxydation des LDL, formation de cellules spumeuses, instabilité de la plaque athéromateuse Thrombose.

Walter MF et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235-43.

Celecoxib se loge profondément et stabilise la Celecoxib se loge profondément et stabilise la membrane lipidique:membrane lipidique:

Walter M et al. Atherosclerosis Walter M et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235–243; 177: 235–243

Celecoxib

OxidativeOxidativeFree radicalsFree radicals

Diminue le stress oxydatifDiminue le stress oxydatif

Rofecoxib se loge près de la surface et interrompt la structure de la membrane lipidique :

Ro

feco

xib

Perméabilité de la membrane et libération des radicaux libres Perméabilité de la membrane et libération des radicaux libres Oxydation des LDL dans la membrane augmente l'instabilité de la plaqueOxydation des LDL dans la membrane augmente l'instabilité de la plaque

OxidativeOxidativeFree radicalsFree radicals

Oxidation ofOxidation ofmembrane lipids membrane lipids

and LDLand LDL

Walter M et al. Atherosclerosis Walter M et al. Atherosclerosis 2004; 177: 235–243; 177: 235–243

D- Structure moléculaire:Les Coxibs, une même famille ,mais structure moléculaire différente:Les Coxibs, une même famille ,mais structure moléculaire différente:

Structure moléculaire:

Rofecoxib = sulfone.

Celecoxib = sulfonamide.

Contrairement au rofecoxib, le celecoxib a un effet inhibiteur sur

l’anhydrase carbonique effet antihypertenseur. Weber A et al. J. Med. Chem 2004; 47:550-557.

Métabolisme différent:

Rofecoxib ionise un anion O2 avec formation d’un dérivé potentiellement

toxique ( Anhydride de l’acide maléique). Reddy and Corey* Tetrahedron Lett 2005

* 1990 Nobel Laureat in Chemistry

Hypertension artérielle: Les coxibs sont des AINS: la TA sys d’environ 3–5 mm Hg.

Rofecoxib: Etude « APPROVe » : TA de (+2,4 à +4 mm Hg).

Celecoxib: Etude CRESCENT (Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbities

Evaluation Trial):

Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys (à 6 sem.), chez des Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys (à 6 sem.), chez des sujets à la fois arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités par IEC. sujets à la fois arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités par IEC.

nn Déséquilibre TADéséquilibre TA

RofecoxibRofecoxib 138138 30 %30 %

CelecoxibCelecoxib 136136 16 %16 %

NaproxèneNaproxène 130130 19 %19 %Sowers JR et al. Arch Intern Med 2005;165:161-8

AINS et IDMAINS et IDM

RRRR

AINS vs non usersAINS vs non users 1,521,52

AINS + PR ou LupusAINS + PR ou Lupus 3,683,68

Arrêt récent d’un AINS Arrêt récent d’un AINS 2,602,60

AINS classiques et risque d’IDM. Étude cas témoins (8688 cas vs 33923 témoins).

Fischer M et al. Arch Intern Med 2004; 164: 2472-6.

•AINS:

•Aspirine:

Aspirine (325 mg/j) AVC et IDM. Baron et al. N Engl J Med 2003;348:891–9.

Et les autres ?Et les autres ?

Valdecoxib ( Bextra – Pfizer)Valdecoxib ( Bextra – Pfizer)

Raisons du retrait du valdecoxib ( FDA): Un manque de données adéquates sur la

sécurité cardio-vasculaire d'usage à long terme de valdecoxib.

Le risque augmenté d'événements CVx en cas de pontage coronaire ( Etude CABG).

Réactions cutanées potentiellement mortelles.

Manque d'avantages démontrés pour valdecoxib comparé avec d’autres AINS. .

Parécoxib (Dynastat- Pfizer)Parécoxib (Dynastat- Pfizer)

Analgésie post-opératoire: Chirurgie dentaire: ( 4 essais, n = 1 465). Chirurgie orthopédique: ( 2 essais, n = 412). Chirurgie gynécologique: ( 2 essais, n = 410). Epargne morphinique: ( 4 essais, n = 1 074).

Mais : Sur terrain à risque (Chirurgie de Sur terrain à risque (Chirurgie de revascularisation chez les coronariens) : revascularisation chez les coronariens) : Augmentation des effets indésirables Augmentation des effets indésirables cardiovasculaires / Placebocardiovasculaires / Placebo

Parexocib IV (3j) + Parexocib IV (3j) + Valdecoxib peros Valdecoxib peros

(10 j)(10 j)N = 555N = 555

Placébo IV+ Placébo IV+ Valdecoxib per os Valdecoxib per os

(10 j)(10 j)N= 556N= 556

Placebo IV (3 j) +Placebo peros

(10 j)N=560

OROR (placebo vs (placebo vs parecoxib + parecoxib + Valdecoxib)Valdecoxib)

Effets Effets indésirablesindésirables

40 (7,4 %)40 (7,4 %) 40 (7,4 %)40 (7,4 %) 22 (4 %)22 (4 %) 1,91,9

Evénements Evénements CVxCVx

11 (2 %)11 (2 %) 6 (1,1%)6 (1,1%) 3 (0,5)3 (0,5) 3,73,7

IDMIDM 1 (0,2)1 (0,2) 1 (0,2%)1 (0,2%) 00

Arrêt Arrêt cardiaquecardiaque

3 (0,6%)3 (0,6%) 2 (0,4%)2 (0,4%) 00

AVCIAVCI 1 (0,1%)1 (0,1%) 1 (0,2%)1 (0,2%) 00

Embolie Embolie pulmonairepulmonaire

2 (0,4%)2 (0,4%) 2 (0,4%)2 (0,4%) 1 (0,1 %)1 (0,1 %)

Décès Décès 4 (0,7 %)4 (0,7 %) 3 ( 0,6 %)3 ( 0,6 %) 1 (0,2 %)1 (0,2 %) 4,1

1671 malades, âge moyen 62 ans, +si FRCVx. Pontage coronarien. Fréquence d’événements cardio-vasculaires.

Complications of the COX-2 Inhibitors. Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery.

Nancy A. et al . N Engl J Med 2005;352:1081-91.

Lumiracoxib: PrexigeLumiracoxib: Prexige TARGET (The Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial).

Double dose pendant 12 mois ( < 18 mois).

18 325 patients [ Evaluation selon le critères IDM ].

Patients à risque cardiovasculaires = HTA et aspirine.

Demande d’AMM ajournée (2007). Schnitzer T.J et al. Lancet 2004; 364(9435):665–674.Farkouh ME et al. Lancet 2004; 364(9435):675–684.

Prexige vs naproxène

Prexige vs Ibuprofène

Événements CVx 40 vs 19 27 vs 21

Décès 11 vs 8 10 vs 8

Etoricoxib (Arcoxia)Etoricoxib (Arcoxia) Étude EDGE : (Etoricoxib Diclofenac Gastrointestinal Evaluation).

7111 patients arthrosiques [ 90 mg Etoricoxib / 150 mg Diclofenac]

Suivi de 12 mois. Pas d’augmentation de problème cardiovasculaire.

Étude MEDAL: (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac Arthritis

Long-term) En cours [ Sous contrôle d’un comité scientifique

indépendant] 20 000 malades souffrant d’arthrose et de PR. Période : 3 ans. Risque CVx ???

Herbert Presentation : 832 Poster Board Number: 212

RecommandationsRecommandations

Décision des autorités réglementaires Décision des autorités réglementaires Américaines et EuropéennesAméricaines et Européennes

17-18 février 200517-18 février 2005

Décision EMEA: ( Agence Européenne du Médicament)Décision EMEA: ( Agence Européenne du Médicament)Décision de l’AFSSAPS: (Agence Française de Sécurité Décision de l’AFSSAPS: (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé)Sanitaire des Produits de Santé)

Le bénéfice des Cox2 est supérieure au risque

Toute prescription d’inhibiteur sélectif de la Cox-2, devrait être basée sur l'évaluation faite par le médecin de l’ensemble des risques cardiovasculaires et gastro-intestinaux chez les patients.

Nouvelles CI : chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire ou une maladie cérébro-vasculaire

Nouvelle mise en garde: Les Coxibs doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une hypertension, un taux de cholestérol élevé, un diabète ou un tabagisme

Il convient de respecter les indications des coxibs, d'utiliser les doses les plus faibles et le traitement le plus court possible.

Décision du comité consultatif de la FDADécision du comité consultatif de la FDA

Le comité a réaffirmé que les inhibiteurs de la Cox-2 Le comité a réaffirmé que les inhibiteurs de la Cox-2 sont d’importantes options thérapeutiques pour la prise en charge des patients arthritiques aux Etats-Unis

31/ 32 membres du comité consultatif de la FDA ont voté 31/ 32 membres du comité consultatif de la FDA ont voté le maintien de Celebrex® sur le marchéle maintien de Celebrex® sur le marché

L’ensemble des données présentées par le laboratoire L’ensemble des données présentées par le laboratoire démontrent que le risque associé au Celebrex® est similaire à celui associé aux AINS classiques

Recommandations FDA Recommandations FDA (coxibs et AINS) 25 avril 2005(coxibs et AINS) 25 avril 2005

Inclure mise en garde sur boite qui alerte du risque cardio-vasculaire et gastro-intestinal.

CI en cas de pontage coronaire récent. Encouragez médecins à discuter avec les malades des

avantages et risque des coxibs et des autres AINS. Encouragez l'usage de la dose efficace la plus faible

pour la durée la plus courte. Encourager des études supplémentaires pour évaluer la

sécurité du celecoxib, naproxène et les autres AINS classiques.

RéflexionsRéflexions

Réduction possible de l’activité anti- agrégante plaquettaire de l’aspirine si co-prescription d’un AINS non sélectif et aspirine.

Blocage du site actif de la COX1 par l’AINS non sélectif est susceptible d’empêcher l’aspirine d’exercer son action anti agrégeante Risque thrombotique.

Deux études:Deux études:1 – 1 – Cohorte TAYSIDE:Cohorte TAYSIDE:

Taux de survie des patients / en prévention Taux de survie des patients / en prévention secondaire par l’aspirine.secondaire par l’aspirine.

Sur morbidité en cas de co-prescription AINS Sur morbidité en cas de co-prescription AINS non sélectif- aspirine ( p= 0,03).non sélectif- aspirine ( p= 0,03).

2 – 2 – PHS:PHS: Aspirine / placébo : réduction 1° IDM = 44 % à 5 Aspirine / placébo : réduction 1° IDM = 44 % à 5

ans chez l’homme sain.ans chez l’homme sain. Co prescription avec AINS pendant plus de 30 Co prescription avec AINS pendant plus de 30

jours jours perte du bénéfice Cardiovasculaire. perte du bénéfice Cardiovasculaire.

Mac Donald et al. Lancet 2003Kurth et al. Crculation 2003

Sujet âgé avec plusieurs FRCVx, sous aspirine: Coxibs: ?

• Recommandations: à éviter.• Perte du bénéfice digestif.

AINS classique + IPP: ?• Risque de perte de l’effet cardioprotecteur de

l’aspirine.• Majoration du risque CVx (AINS).

Quelle alternative?