Les Antalgiques

Pharmacologie

Les antalgiques

• Définition, Modes d’action– 1. Un analgésique supprime ou atténue la

douleur par action périphérique et / ou centrale, sans provoquer une perte de conscience

– 2. Trois moyens sont possibles :• Inhiber la production des substances algogènes• Renforcer le système de contrôle des afférences

douloureuses, au niveau de la moelle, du tronc cérébral, de la région thalamo-hypothalamique

• Modifier le psychisme

EnkGABA

Enk

GlutamateSubstance P

Centres supérieurs

Faisceau spino-

thalamique

Voies descendantes inhibitrices

+

+

+

–

– –

––

+

Corne postérieurede la moelle épinière

Fibres nociceptives Aλ-C

Fibres tactiles Aα-Aß

BHE

Recapture

Stimulationnociceptive

Libération de molécules algogènes

Sensation tactile

COX

Prostaglandines

COX

NA/5-HT

–

GateControl

Classification des antalgiques

• Sont répartis en deux groupes principaux– Antalgiques non opiacés

• Aspirine • AINS• Paracétamol• Néfopam

– Antalgiques opiacés• faibles : codéine, dextropropoxyphène, tramadol• forts :buprénorphine,nalbuphine, morphine,

péthidine, fentanyl,hydromorphone,oxycodone

Les antalgiques non opiacés

• Ils ont en commun leur capacité d’inhiber la cyclo-oxygénase– Antalgique pur : la floctafénine, le néfopam– Antalgiques- antipyrétiques :

• dérivés du para-aminophénol, le paracétamol– Antalgiques-Antipyrétiques-Anti-inflammatoires

• Acide acétyl-salicylique ou aspirine• AINS

Mécanismes de l’action centrale du paracétamol: quelles hypothèses?

1.Inhibition des cyclo-oxygénases (1)

Anderson BJ, Pediatric anesthesia, 2008

Acide arachidonique

PGG2

PGH2

COX

POX

PGH synthétase2 e-

• peroxydes présents dans les sites inflammatoires réduisent l’action inhibitrice du paracétamol vis-à-vis des COX

• effet inhibiteur plus marqué vis-à-vis des COX centrales que périphériques in vivo

Prostaglandines

PARACETAMOL

2- Action centrale via un mécanisme sérotoninergique

• Réduction de l’effet antinociceptif du paracétamol après lésions des voies sérotoninergiques bulbo-spinales ou après inhibition de la synthèse de sérotonine

• Inhibition de l’effet du paracétamol après administration intrathécale d ’antagonistes des récepteurs sérotoninergiques…

3.Activation indirecte des récepteurs cannabinoïdes

CB1

N-arachydonoylphénolamine = AM404

Paracétamol

p-aminophénol

Désacétylation / FOIE

Fatty Acid Amide Hydrolase / SNCAcide arachidonique

Renforcement de l’activation des voies sérotoninergiques bulbo-spinales

Inhibition de la recapture cellulaire de l’anandamide (ligand endogène des récepteurs cannabinoïdes) et diminution de la dégradation de l’anandamide

(par inhibition de la FAAH) ???

Le Paracétamol

• Pharmacocinétique– Faiblement lié aux protéines plasmatiques– Métabolisé par le foie en métabolites inactifs– Un métabolite mineur mais très actif (la N-

acétyl-p-benzoquinone) toxicité hépatique et rénale à fortes doses.

AINS

Stimulus physiologiqueStimulus inflammatoire

COX-1 constitutive

Action Anti-inflammatoireEffets indésirables des AINS

InhibitionCOX-2 inductible(macrophages, autres

cellulesde l ’inflammation)

TXA2plaquettes

PGI2Endothéliums

Muqueuse gastrique

PGE2Rein,... Protéases PGs

inflammatoires

Autres médiateurs inflammatoires

Fonctions physiologiquesInflammation

Caractéristiques principales des deux isoformes cox-1 et cox-2

COX-1 COX-2

Régulation Constitutive Inductible

Expression tissulaire Dans la plupart des tissus mais particulièrement dans :-muqueuse gastrique-plaquettes-rein

•Expression dans les sites inflammatoires•Expression constitutive possible:- cerveau- rein- autres

Rôle Régulation et homéostasie Inflammation

Aspirine et AINS

• Propriétés pharmacodynamiques- Antalgique- Antipyrétique.- Anti-inflammatoire (doses >3g/j)- Antiagréggant plaquettaire- Anti-Uricosurique

(aspirine,phénylbutazone)

Aspirine et AINS• Effets indésirables

– Digestifs• Gastralgie, pyrosis, ballonnements, flatulence,

nausées,vomissements• Ulcère, perforation digestive, hémorragie (0,5 à 3%)

– Complications cutanéo-muqueuses• Manifestations mineures : urticaire, prurit, purpura…• Manifestations majeures : dermatoses bulleuses

(Syndrome de Lyell, de Stevens Johnson)– Complications hématologiques

• Troubles de l ’hémostase (aspirine)• Accidents cytotoxiques (pyrazolés)

Aspirine et AINS

• Effets indésirables– Complications rénales

• Désordres électrolytiques : rétention sodée, hyperkaliémie• Insuffisance rénale : insuffisance rénale fonctionnelle,

néphropathie intersticielle (rare), nécrose papillaire (exceptionnel)

– Complications neurologiques• Céphalées, vertiges, acouphènes, pertes de connaissance,

éblouissements (surtout avec indométacine)– Réactions d ’hypersensibilité

• Rush cutané, urticaire, bronchospasme…choc anaphylactique

AINS

• Plusieurs AINS sont commercialisés comme antalgiques (et antipyrétiques)

• Leur caractéristique commune est une restriction des doses unitaires et quotidiennes

• Leur limitation posologique a pour conséquence une diminution du risque digestif et rénal

• Ces médicaments restent des AINS avec les effets indésirables, interactions médicamenteuses et contre-indications de leur classe.

LES ANTI-COX-2

Le célécoxib (Célébrex®)– AMM « Soulagement des symptômes dans le traitement

de l ’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylartrite ankylosante »

Le rofécoxib (Vioxx®)– AMM « Soulagement des symptômes dans le traitement

de l ’arthrose »Retiré du marché en 2005Le parécoxib (Dynastat®)– AMM « Traitement à cours terme des douleurs post-

opératoires »

Néfopam : Acupan®

• Actions pharmacologiques– Mécanisme d’action mal connu– In vitro, sur des synaptosomes de rat, une inhibition de

la recapture des catécholamines et de la sérotonine est évoquée.

– Légère action anticholinergique et sympathomimétique• Contre-indications

– Contre-indiqué chez l’enfant– Réduction de doses chez l’insuffisant hépatique

• Effets indésirables– Nausées, vomissements, transpiration, sensations

hébrieuses, vertige, bouche sèche, tachycardie, euphorie, convulsions.

Les opioïdes

• Mécanisme d’action– Fixation sur des récepteurs spécifiques liés à une proteine G– Ces récepteurs sont localisés essentiellement dans les régions cérébrales et

médullaires impliquées dans la transmission et la modulation du message douloureux.

– Il existe trois classes majeures de récepteurs opioïdes (µ,δ et κ). Ces 3 récepteurs ont été clonés.

– Au niveau moléculaire, ils sont couplés à une proteine G, ont ainsi deux effets distincts sur les neurones :

• Ils ferment les canaux du Ca diminuent la libération du neuromédiateur• Ils hyper-polarisent et de fait inhibent les neurones post-synaptiques en

ouvrant les canaux du K+

• Action spinale: corne postérieure de la moelle

• Action supraspinale:– Substance grise périaqueducale– Thalamus– Amygdale

•Action périphérique: effet antalgique en cas d’inflammation avec hyperalgésie

ACTION ANTALGIQUEsite d’action

Récepteurs Endomorphines Effets

µ

µ1

µ2

endorphines

Analgésie spinaleMyosisNausée et vomissementConstipation Rétention urinairePrurit Euphorie

ApnéeSédation MyosisDépression respiratoire bradycardie

k dynorphinesAnalgésie spinaleNausées et vomissementprurit

δ enképhalines

Analgésie spinaleSédationMyosisDépression respiratoire

Les récepteurs opioïdergiques

Propriétés pharmacologiques des opioïdes

• Activité antalgique• Action psychomotrice• Action respiratoire• Action vomitive• Action sur la musculature lisse• Effet cardiovasculaire• Action sur le système immunitaire

•Action sur la musculature lisse:tube digestif: diminution des contractions propulsives,

diminution du transit intestinal. Effet spastique pour le sphincter d’Oddi ou de l’uretère.

muscle ciliaire de l’iris entraîne un myosis

• Action cardiovasculaire:baisse tensionnelle, hypotension orthostatique

• Action sur le système immunitaire:déprime le système immunitaire en diminuant l’activité

des lymphocytes killer

Propriétés pharmacologiques des opioïdes

•Action psychomotrice: action psychodysleptiqueétat de bien être, euphoriehallucination, cauchemar, excitation

• Action respiratoire: dépressiondiminution de la sensibilité des centres respiratoires

à l’augmentation du CO2action antitussif (codéine)action histamino-libérateur avec bronchoconstriction

• Action vomitive: stimulation des récepteurs mu présents dans l’aréa postrema du plancher du IVème ventricule

Propriétés pharmacologiques des opioïdes

Les antalgiques opioïdes actuellement disponibles

Tramadol Codéine

Dextropropoxyphène

Morphine

Pethidine (Pethidine Renaudin®)Nalbuphine (Nalbuphine Renaudin®)

Buprenorphine (Temgésic®)Hydromorphone (Sophidone®)

Fentanyl (Durogésic®, Actiq®….)Oxycodone (Oxycontin®, Oxynorm®)

Les opioïdes faibles

•Dextropropoxyphène: dérivé de la méthadone•Métabolite: norpropoxyphène•1/2 vie longue (13h) : prudence chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal•peut induire des hypoglycémies•Utilisé surtout associé au paracétamol•En voie de suppression en France

• Codéine: alcaloïde de l’opium, produite à partir de la morphine actuellement

•Transformation hépatique en morphine sous action du cytochrome 2D6, variable selon les individus•Utilisé seule ou associée au paracétamol

Les opioïdes faibles

• Tramadol: double action centrale-Action opioïde-Action mono-aminergique :inhibe la recapture de la

sérotonine et de la noradrénaline-Transformé dans l’organisme en un métabolite actif l’o-desméthyltramadol, cependant cette transformation est dépendante du cytochrome P450 comme pour la codeine-Présente les effets indésirables des opioïdes et des médicaments mono-aminergiques-Posologie progressive ou forme LP

Association avec antidépresseurs sérotoninergiques

Les opioïdes forts

• Morphine: biodisponibilité orale de 20 à 40 %métabolisme hépatique selon 3 voies:

glucuro-conjugaison (M3G, M6G)sulfoconjugaisonN-déméthylation

M3G plus présente que la M6GM6G est un puissant analgésique

Les opioïdes actuellement disponibles

Leurs différences

• Récepteurs• Affinité• Activité intrinsèque• Durée d’action• Voie d’administration• Mode de délivrance

Nalbuphine

• Agoniste-antagoniste (agoniste κ, antagoniste µ)• Ne jamais associer aux agonistes des récepteurs opioïdes• N ’existe que sous forme injectable IM,IV,SC (SC douloureuse)• Peut-être utilisé chez l ’enfant de plus de 18 mois• Effets indésirables : nausées, vomissements, vertiges, sédation• Pas d ’indication dans la douleur chronique

Buprénorphine

• Agoniste µ partiel, dérivé du phénanthrène• Très lipophile• S’administre par voie sublinguale• Effet plafond au delà de 1mg par voie sublinguale et 0,6mg par voie IM• Ne pas associer avec d’autres opioïdes de niveau 2 ou 3 •Passage à un agoniste µ, faire une fenêtre thérapeutique de 8 heures

Péthidine

•Effets antimuscariniques : tachycardie•Effet inotrope négatif sur le coeur• N ’existe que sous forme injectable• Durée d ’action de 3 à 4 heures• Métabolite toxique : la norpéthidine (convulsivant)•Attention avec les fortes doses ou IR• N ’est pratiquement plus utilisé sauf cas de carcinoses péritonéales

Fentanyl

•Haute affinité pour le récepteur µ

•Passe mal la barrière intestinale : pas d’administration orale voie transdermique

•Il est métabolisé par le foie

•Elimination par voie rénale en majorité

Hydromorphone

• Agoniste des récepteurs µ• Puissance 5 à 7,5 fois supérieure à celle de la morphine•AMM : utilisée en 2ème intention si effets indésirables ou résistance à la morphine.

Oxycodone

• Agoniste des récepteurs µ• Analogue semi-synthétique• Biodisponibilité de 60 à 87%• Effet de premier passage hépatique faible• Peut être utilisé en 1er intention

Méthadone

• Mécanisme d’action original : agoniste des récepteurs des opioïdes de type µ et antagoniste des récepteurs NMDA

• Présente une biodisponibilité supérieure à la morphine

• Peut être administrée par voies orale IV, SC, IM et rectale

• Pharmacocinétique variable, longue demi-vie plasmatique

• En France, réservée au traitement de substitution des addictions aux opioïdes

Autres médicaments

• Deux familles principales de médicaments sont actuellement utilisées dans le traitement des douleurs neuropathiques– Les antidépresseurs– Les antiépileptiques

Les antidépresseurs

• Mécanisme d’action– Activité antalgique indépendante de l’activité

antidépressive– Action centrale– Inhibent la recapture de la sérotonine et/ou de la

noradrénaline– L’augmentation des taux de 5-HT et de la NA engendre

une augmentation de l’activité locale opioïde et diminue la transmission du message douloureux

Les antidépresseurs

• Imipraminiques (tricycliques)• Effet anticholinergique,sécheresse buccale,

constipation, troubles de l’accomodation, tachycardie, sueurs, troubles mictionnels.

• Effet adrénolytique, hypotension orthostatique, impuissance..

• Somnolence, excitation, prise de poids

• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la NA (IRSNA)

Les antidépresseurs

Antidépresseurs tricycliques :• Imipramine (Tofranil®)• Clomipramine (Anafranil®)• Amitryptiline (Laroxyl®)• Trimipipramine (Surmontil®)

Antidépresseurs d’action mixte :•Duloxétine (Cimbalta®)

Les antiépileptiques

• Plusieurs mécanismes d’action:Bloqueurs canaux Na+voltage dépendant

(carbamazépine, oxcarbazépine)

Modulation canaux calciques voltage dépendants (gabapentine, prégabaline)

Autres molécules

• Patch de lidocaïne : Versatis®- anesthésique local

• Ziconotide : Prialt®- bloqueur sélectif des canaux calciques présents au niveau des afférences primaires de la corne dorsale de la moelle épinière.- administré par vie intrathécale

EnkGABA

NA/5-HT

Enk

GlutamateSubstance P

+

+

+

–

– –

––

+

Stimulationnociceptive

Libération de molécules algogènes

Sensation tactile

COX

Prostaglandines

COX

ParacétamolMorphine

AINS – AspirineParacétamol

ADTIRSNA

Paracétamol

Morphine

Tramadol

–

3. Réduit la libération des neurotransmetteurs (Substance P, noradrénaline, glutamate) (2,3)

1. LYRICA® se fixe à la sous-unité α2δdu canal calcique présynaptique (1,2)

2. Réduit l’entrée du calcium dans la cellule sans la bloquer (3)

canal calcique

prégabaline

sous-unité α2δ

Ca2+

neurotransmetteurs

Prégabaline

Escargot marin : Conus magus

- Venin paralysant composé de conotoxines