Les AINS en gynécologie : Quels risques Drici - AINS en... · Les AINS en gynécologie ... Chez la...
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LesAINSengynécologie:Quelsrisques?
PrMilou-DanielDRICI
CentreRégionaldePharmacovigilanceetd’InformationsurleMédicamentNice– Alpes- Côted’AzurAvecl’aideéclairéed’APJonville-Bera
Déclaration d’intérêt• ANSM :
• Gpe de travail cardio• CT pharmacovigilance
• DSMB (aucun financement personnel)• SANOFI
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LesAnti-InflammatoiresNon-Stéroïdiens
Médicamentssymptomatiquesdel’inflammation• absencedestructurestéroïdienne• plusieursfamilleschimiques• mêmespropriétéspharmacologiques• antiplaquettaire• antipyrétique• analgésique• anti-inflammatoire
AINS inhibentlaproduction desPGsparinhibitiondelaCOX
phospholipases A2
COXperoxydase
réaction inflammatoiredouleur fièvre oedème
PGI2endothélium, rein
PGE2, PGD2, PGF2amuqueuse digestive
TXA2plaquettes
PGG2PGH2
acide arachidonique(AA)
phospholipidesmembranaires
AINS
Corticoïdes
Epidémiologie:trèsprescrits(4-9%)
• Nombreuxeffetsindésirables
• Danslemonde:• 260000hospitalisations• 26000décès/an• Facteursderisquesidentifiés
• âge,ATCD,co-médications…
• Rareschezlafemmejeune,maisàprévenir
PhysiologiedesCOXs
différentiation macrophage
protection gastriqueactivation plaquettes
fonction rénale
COX1 constutionnellehoméostasie
croissance : rein
physiologiereproduction
fonction rénalecardioprotection?
cicatrisation, angiogénèse
inflammationdouleurfièvre
prolifération
COX2 inductiblerégulée
Classification"transparence"
Gpe I : EIM +++ (hématologique)• pyrazolés = indications restreintes
Gpe II : EIM ++ (liste I)• affections rhumatologiques sévères• Indométacine (Indocid®), piroxicam (Feldène®)…
Gpe III : tolérance acceptable (liste II)• indications rhumatologiques et extra-rhumatologiques• Ibuprofène (Brufen®), diclofénac (Voltarène®), acide niflumique
(Nifluril®), acide tiaprofénique (Surgam®), flurbiprofène(Antadys®), naproxène (Naprosyne®), acide méfénamique(Ponstyl®), alminoprofène (Minalfène®), fénoprofène (Nalgesic®),dexkétoprofène (Ketesse®)
Gpe IV : tolérance satisfaisante (PMF)• indication comme antalgique/antipyrétique• Ibuprofène (Advil®)
TOXICITE
toxicité
LesAINSengynécologie
• Ibuprofène(Advil®…)• 200mg(Advil®)douleurstellesquerèglesdouloureuses• 400mg(Brufen®)dysménorrhées
• Diclofenac(12.5mgVoltarène®),fenoprofène(Nalgesic®)• Ttsymptomatiquedesaffectionsdouloureusesd'intensitélégèreàmodérée
• Flurbiprofene(Antadys®),naproxène (Apranax®),Dexkétoprofène(Ketesse®)• Dysménorrhées
• Acméfénamique(Ponstyl®)• dysménorrhées• ménorragies fonctionnelles(inexpliquéesaprèsenquêteétiologique)!
• Alminoprofène(Minalfène®)• périodedupostpartum• dysménorrhées
ÊDysménorrhées,affectionsdouloureusesd'intensitélégèreàmodérée
QuelleestlatolérancedesAINSengynécologie-obstétrique?
• Peud’essaiscliniques• pathologiesfréquentesmaisnongraves,ambulatoires• tailled’essaisouventinsuffisantepourdétecterunEIMrare• donnéessouventextrapoléesaulieuderesterinterprétées…• Recommandationsavecdesniveauxdepreuvevariables…
• ApartlesdonnéesdesCRPV,peuoupasd’étudesépidémiologiquessurlesEIM desAINSàdoseantalgique/antipyrétique
TolérancedesAINS
• Effets liés à la dose et à l'inhibition desprostaglandines• digestifs : hémorragie, ulcère gastro-duodénal• rénaux:rétentionhydrosodée,insuffisancerénale• pulmonaires : bronchoconstriction, asthme• hémorragiques: ↑ TS
• Effets indépendants de la dose• immuno-allergiques : urticaire, angioedème, néphropathie TI• complications infectieuses
EIdigestifsgraves• LesAINSsonttous« gastro-toxiques »mêmeàfaibleposologie• Etudescas-témoins:Risqued’hémorragiedigestivehaute
(HDH)/perforationassociéauxAINS:• augmenteavecladose:
dosefaible 2,4[1,9-3,1]versusdoseélevée4,9[4,1-5,8]• varieselonl’AINS:
ibuprofène 2[1,4- 2,8]versuskétoprofène23,7[7,6-74]• augmenteenassociationàunautreAINS
1AINS 4,1[3,7-4,7]versus2AINS11[3,9- 31,2]
F augmentechezlessujetssensibilisésantécédentd’HDH/perforation5,5[3,2- 9,6]
F augmentesiassociéàunIRS
SystematicreviewofobservationalstudiesonNSAIDsandupperGIbleeding/perforationpublishedbetween2000and2008.
EIdigestifsgraves
Arthritis Rheum. 2010 Jun;62(6):1592-601
AutresEIdesAINS• Hémorragiques :augmentationTS
méta-analyse(Elia2005):↑ saignementausiteopératoire(1,7%vs0,2%contrôle)avecconséquencescliniques(transfusion,réintervention).
• Cutanésurticaire++Steven-JonhsonetLyellraresavecvoiecutanée(Kétum®)photosensibilsation+++,eczéma
• Pulmonairesasthme(SyndromedeWidal)
• Hépatiques diclofénac(Voltarène®)
è cytolyse,cholestase,hépatite++sifortmétabolismehépatique
Chezlafemmejeune:Casclinique1
• Ariane,29ans,sansantécédent,consultepourdésirdegrossessedemandeconseilcarprendoccasionnellementdunaproxène pourdesmigraines.Pasd’autremédicament.
• Afaitdeuxfaussescouchescesdeuxdernièresannées.
• Onluiaditquelaprisedenaproxène pouvaitprovoquerunefaussecoucheetelles’inquièteparticulièrementdecerisque.
AINSetfertilité
• Pgimpliquéesdansrupturedufolliculedominantetlibérationdel’ovule
«syndromedufolliculelutéïnisénonrompu»=absenceouretarddelarupturedufolliculedominant
Donnéesexpérimentalesetétudescliniques:↓dutauxd’ovulation(femmesavecplacebovsAINS)Stone2002;Pall2001femmesavecpérioded’infertilité(8mà5a):grossesseouovulationdansles3semà6maprèsarrêtAINS
à incidenceréelleetniveauderisquedifficilesàétablir
Siinfertilité:éviterlaprised’AINSlorsdestentativesdeconception
AINSetavortementspontané
• Pgrôledansl’implantationdublastocytedansl’endomètre,etl’angiogenèseduplacenta.
Avortementsspontanés• 2études:AINSetrisqued’AS(Nielsen2001,2004;Li2003)
Sipriseautourdelaconceptionou>1semaineaprès
Sipriseponctuelled’AINSàT1:sansrisque,ced’autantquel’ons’éloignedelaconceptionSiprisechroniqueàT1:↑possibledurisqued’AS
AINSetgrossesseu 1er trimestre:• risqueé demalformationscardiaques?• sicerisqueexiste,ilestestiméentre1,4%à3,3%(vsrisquedebaseà1%)Rassurer encasd’exposition,possibilitédeprescrireponctuellement
u 2ème et3ème trimestre: Fœtotoxicité• Fermetureducanalartériel (maintenuouvertparlesPg)
• HTAP,insuffisancecardiaquedroite• risquex15siAINSàT3(siduréedett:2à3j)• âgegestationnel:rare<27SA;50-70%à32SA ;100%>34SA• constrictionpastoujourscompliquéedefermeture
• souventréversibleen2japrèsarrêt
• Insuffisancerénale(Pgvasodilatatrices¨ AINS↓débiturinaire,↓liquideamniotique)• débutnéphrogenèseentre12et14SA,achevéevers37SA• oligohydramniosparfoisirréversibleavecanuriesittdeplusieurssemaines• 70%à80%pdtla1er sem,réversibledanslesjourssuivantl’arrêt• anuriegénéralementtransitoirechezdesNNésexposéslaveilledeaccouchement
• hémorragieintra-ventriculaire,entérocolitenécrosante (++prèsduterme)Àpartirde14SA: jamaisdepriseprolongéeApartirdudébutdu6ème moisdegrossesse:contreindication formelleM
quellequesoitlavoied’administration
330questionnairesdistribuésàdesfemmesenceintesCHUSTEtienne318réponses:automédication:46%
Casclinique2
Léa17ansconsultepourdouleursabdominales,AEG,vomissementset38,5°C.
• sansATCDniallergie,• Régléedepuisl’âgede13ans,dysménorrhée• Asesrèglesactuellement• Pasdefrissons,pasdeSFU,pasd’angine,diurèseconservée• Bandeletteurinaire:hématurie+
Bilanenurgence:• Bio:Créat=231μmol/Lclairanceà40ml/min• LégèrehyperéosinophiliesanguineApris3joursd’Advil®,maisditenprendretouslesmois
Néphropathietubulo-interstitielle immuno-allergique
Réactionimmuno-allergique
Nondose-dépendante,aprèssensibilisationpréalableAtteinteinterstitium,glomérule
• débutbrutal:souventdouleursabdominales,fièvre,rash,arthralgies,éosinophilie
• IRA+/- hématurie,protéinurie,leucocyturie,« éosinophylurie »• biopsie:infiltratsinterstitielsavecéosino,plasmocytes,granulomes,...• récidiveàlareprisedumédicamentencause• Isoléeoudanslecadred’unDRESSTt:arrêtdumédicamentetcorticothérapie
contre-indiquelareprisedumédicament+++
Rare,maistouslesAINSsontconcernés,Contre-indiquelareprisedel’AINSencauseetceuxdelamêmefamille+++
FDR :priseintermittente+++(dysménorrhée)
EffetsindésirablesrénauxdesAINS
- Néphropathietubulo-interstitielleimmuno-allergique- Insuffisancerénaleaiguefonctionnelle
Régulation FG par résistances artériolaires pré- et post-glomérulaires
Maintien de la filtration glomérulaire par :- SRA intra-rénal : ↑ résistances post-glomérulaires- production de PGE2, PGI2 au niveau du glomérule
Insuffisancerénaleaigue«fonctionnelle»Siajoutd’unAINSÊ inhibitiondusystèmecompensateurparlePgÊ vasoconstrictionÊ chutebrutaledesdébitsdefiltrationglomerulaireÊ insuffisancerénalefonctionnelle
Donc↓ FGparhypo-perfusionrénalemaispasatteintelésionnellerénale
Clinique:IRaigueoligurique avecrétentionhydrosodéedosedépendante,aprèsquelquesjoursdettenthéorieréversiblerapidement(2à3j)
maisIRrésiduellepossible!
TouslesAINS,mêmeàfaibledose(Advil®)siterrainàrisque:âgés,déshydratés,…
• EIfréquent,avectouslesAINS,siFdR• autoriselareprisedel’AINS,quandFdRcorrigés
AutresmanifestationsrénalesassociéesauxAINS
• Rétentionhydrosodée• œdèmes,HTA,aggravationd’insuffisancecardiaque• PlusieursétudessurHTA/prééclampsieetAINSenpostpartum
↑ PA et HTA si ibuprofenenpost-partum avecpré-éclampsie
Casclinique3
Judith,25ansvientd’accoucher,sortiesansproblème• J+2:hyperthermie,prised’Advil®• J+4:fièvre+++,AEG,hospitalisation• hémoculturesetprélèvementspositifsàStreptoA• Endométriteetsepticémie=>antibiothérapieEvolutionfavorable
AINSetinfectionsbactériennes?Ê Chezl’enfantUSA1990:Casisolésd’infectionsinvasivesSBHAenPédiatrie compliquantla
varicelle++
Etudesdepharmaco-épidémiologieLaprised’unAINSaucoursdelavaricelleaugmentelerisque• d’infectiondelapeauettissusmous(IPTM) OR=4.9[2.1-11.4]• d’infectioninvasiveàSBHA OR=10.6[2.1-54.6]RR=39[16-90]• defasciitenécrosante RR =6,3[1,8-22]
MiseengardesurAINSetvaricelleUSA:1995France :2004
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AINSetinfectionsbactériennes?
Ê Adultes :Cas isolés d’infection bactérienne grave à SBHA (++) après prise
AINSnombreux+++ ORL, pulmonaires, cutanés et gynécologiques
Etudesdepharmaco-épidémiologie:laprised’unAINS• Zona:á risque d’IPTM
• OR : 1.6 [1.1-2.4])• Pneumopathie:á risque de complication suppurative
• OR 5.75 [1.9-16.9]
infection à Strepto A Béta Hémolytique gynécologique..ÊAINS favorisent évolution vers forme grave
Êobservations troublantes + études épidémiologiques + donnéesexpérimentales….
Ê AINS masquent les signes d'une infection débutanteÊretard diagnostic et thérapeutiqueÊfavorisent l'évolution vers une forme plus grave
ÊAINS augmentent le risque de dissémination (forme invasive)Êeffet inhibiteur de la fonction leucocytaireÊproduction accrue de cytokines inflammatoires
Mécanisme
CONCLUSIONS
Peu d’EI des AINS chez la femme jeune, mais parfois gravissimes
Dans la fièvre et la douleur :- JAMAIS en cas de suspicion d’infection bactérienne- Choisir un AINS disposant de cette indication
Informer les femmes enceintes des risques (automédication «encadrée »)- JAMAIS de prise itérative pendant la grossesse après 14 SA- CI formelle à partir du début du 6ème mois
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Pensezànousdéclarezleseffetsindésirablesmédicamenteux!Pournouscontacter:
0492034708Fax:0492034709
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Médecin/Pharmacienitinérantdevigilance
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