L'épidémiologie en appui de la compréhension des risques pour les professionnels. Applications...
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L'épidémiologie en appui de la compréhension des risques pour les professionnels.
Applications pour la toxicité chronique (Etude Agrican)
Pierre LebaillyInserm UMR1086, Caen
Plan de la présentation :Plan de la présentation :
• C’est quoi l’épidémiologie ?
• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?
• Quels risques en milieu agricole ?
• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?
• Perspectives
Plan de la présentation :
• C’est quoi l’épidémiologie ?
• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?
• Quel risque en milieu agricole ?
• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?
• Perspectives
DDééfinitionsfinitions
• EpidEpidéémiemieNombre inhabituel de cas dans une population
donnée à un moment donné
• Pas exclusivement infectieux
• EpidEpidéémiologiemiologie
« Etude de la distribution des déterminants (âge, habitudes de vie, sexe…) des problèmes de santé dans les populations humaines et application de cette étude à la prévention des problèmes de santé »
Etiologique/analytique
Epidémiologie d’observation
Descriptive(registres...)
Epidémiologie expérimentale(« exposition » contrôlée
par l’investigateur)
« Malades »(essais thérapeutiques)
« Population générale »Intervention en santé publique:
dépistage, prévention...)
Enquêtes épidémiologiques
Exposé au facteur de risque suspectéNon-exposé au facteur de risque
Malade de la maladie d’intérêt
6 Témoins (2 sur 6 sont exposés)appariés sur les cas…
« Risque » = (2 x 4) / (1 x 2) = 4
3 Cas (2 sur 3 sont exposés)
Enquêtes étiologiques de type cas-témoins ?(Enquêtes dites rétrospectives)
4
Facteur de risque ?
Risque = 4
1
Facteur de risque !
Risque = 4
14
Facteur protecteur !
Risque = 0,8
10,8
0,90,7
Interprétation de la valeur du « risque »
90,8
72
Interprétation de la valeur du « risque »
Risque Interprétation
Non différent de 1 Il n’y a pas d’association entre l’exposition et l’état de santé concerné
> 1
IC95% > 1
L’association est positive, le risque de maladie est plus fort chez les sujets exposés que chez les sujets non exposés = Facteur de risque
< 1
IC95% < 1
L’association est inverse, le risque le maladie est moins fort chez les sujets exposés = Facteur protecteur
Suivi des 9 sujets restant dont 5 exposésQui devient malade ? Quid de l’exposition ?
ExposéNon-exposé Malade
Inclusion : 12 sujetsQui est malade ?Exclusion des 3 maladesQui est exposé ?
Enquêtes étiologiques de type cohorte(ex: AGRICAN) ?
5 nouveaux malades sur la période de suivi(4 chez les exposés et 1 chez les non exposés)
Risque=(4/5) / (1/4) = 3,2
Validité et manque de précision
PrécisBiaisé
Non précisNon biaisé
PrécisNon biaisé
Non PrécisBiaisé
Notion de biais
• Etapes de survenue– Sélection des sujets : biais de sélection– Collecte de l'information : biais de classement– Analyse des données : biais de confusion
Un exemple ?
Epidémiologie : le bon sens suffit-il (Rothman, 2007) ?
Exemple « basique » :Cohorte de Whickman en GB, constituée en 1972-74
Rôle du tabac dans la mortalité féminine ?
Suivi après 20 ans selon le tabagisme à l’inclusion
Le tabac est un facteur protecteur !?
Fumeuses Non Fumeuses
Décédées 139 230
Vivantes 443 502
Total 582 732
Risque de décès 24% 31%
Risque chez les fumeuses ? Risque=0,77 !!!
Risque/Classe d’âge
Fumeuses Non Fumeuses
RR Risque % total Risque % total
18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8%
25-34 ans 1,3 0,04 21% 0,03 21%
35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17%
45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11%
55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 17%
65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%
75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 9%
Total 0,24 100% 0,31 100%
74%91%
Prise en compte de la structure d’âge ?
Prise en compte de la structure d’âge ?
Risque/Classe d’âge
Fumeuses Non Fumeuses
RR Risque % total Risque % total
18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8%
25-34 ans 1,3 0,04 21% 0,03 21%
35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17%
45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11%
55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 17%
65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%
75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 9%
Total 0,24 100% 0,31 100%L’âge était un facteur de confusion
du lien entre tabagisme et décès
Avantages/inconvénients des études cas-témoins et de cohorte
Cas-témoins Cohortes
Evènements de santé rares ?
Expositions rares ? Plus d’une exposition ? Plus d’un évènement de santé ?
Définition du statut malade/non-malade ?
(prospective)
(historique)
Définition du statut exposé/non-exposé ?
(mémoire) Sources de données existantes ?
(historique)
(d’après Sir AB Hill (1897-1991))
- Force de l’association
Pas de règle absolue (pas une check list !!!)et pas de critère statistique de causalité !
- La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible
- Arguments expérimentaux ;
- Spécificité ;
- Temporalité ;
- Relation dose-effet (gradient biologique) ;
- Plausibilité biologique ;
- Cohérence avec les connaissances actuelles ;
…
Petite histoire du lien entre cancer des poumonset tabagisme
(Richard Doll, 1912-2005)
Dès années 30 : début épidémie de cancers bronchopulmonairesScepticisme car cause inconnue :
tabac ? pollution automobile ? chauffages ? bitumes ?
Ta
ux d
e m
ort
alité
pa
r ca
nce
rs p
ulm
on
aire
s
Consom
mation de tabac
ANNEES
Petite histoire du lien entre cancer des poumonset tabagisme
-1ère enquête « cas-témoins » hospitalière de 1948-52 (Doll et Hill, 1950)« appariement » sur âge et sexe, contrôle de biais de classementTabac est le plus fort « facteur de risque »
Cohérence du déclaratif sur le tabagisme !?
Deuxième « interrogatoire » sur le tabagismePremierInterrog.Surtabagisme
-Enquête de cohorte prospective sur 35 000 médecins (initiée en 1951)
MortalitéPar cancer pulmonaire
MortalitéToutes causes
Suivi de la cohorte de 1951 à 2001
BMJ 2004
Plan de la présentation :
• C’est quoi l’épidémiologie ?
• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?
• Quel risque en milieu agricole ?
• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?
• Perspectives
Hommes (N=274.600) Femmes (N=264.483)
Total : Cancers : 158.848 décès / Mal Cardio. : 142.456 décès
Causes de décès en France Métropolitaine (Année 2010)N = 539.083 décès
,
Maladies cardiovasculaires
30,2%
Tumeurs
26,3%
;
Causes externes
5,9%
Maladies respiratoires
5,9%
Mal définis
9,6%
Maladies système nerveux
7,7%
Autres 14,4%
Autres 13,5%
Maladies
cardiovasculaires
24,7%
Tumeurs
34,6%
Causes externes
8,4%
Maladies respiratoires
6,4%
Mal définis
7,7%
Maladies système
nerveux 4,7%
Registres des cancers en France (en 2012)
Spécialisés (n=11)
Généraux (n=12)
En faisabilité (n=2)
+ Registres Nationaux (enfants, n=2)
25 registres des cancers 20% population
1982 1986
1997
1997
1994
1994
2001
1978 1975
1988
1978
1979
1982
L’augmentation du nombre de cas de cancers en France ?
19801980 Proj. 2011Proj. 2011 Augmentation ?Augmentation ?
HommesHommes 97.00097.000 207.000207.000 +113%+113%
FemmesFemmes 73.00073.000 158.500158.500 +117%+117%
EnsembleEnsemble 170.000170.000 365.500365.500 +115%+115%
Source : réseau FRANCIM
Augmentation de Augmentation de la population la population
(20%)(20%)+11 Millions (+0,4%/an)+11 Millions (+0,4%/an)
Vieillissement Vieillissement (25%)(25%)
+ 8 ans+ 8 ans(+ 3m/an)(+ 3m/an)
Progrès du Progrès du diagnostic et du diagnostic et du dépistagedépistage
« Vrai » augmentation « Vrai » augmentation du risquedu risque
Hommes FumeursPart des facteurs inconnus : 46%
Tabac37%
Inconnu46%
Alcool9%Pollution 0,1%
Profession4%
3%Manque activité physique
Infections0,4%
UV0,5%
Obésité1%
Etat des connaissances sur les facteurs de risque de cancers
Bonne (>80%) Moyenne (30-80%) Pauvre (<30%)
Poumon (1er) Estomac (6ème) Sein (1er)Utérus (4ème) Mélanome (20ème) Prostate (2ème)Plèvre (19ème) Vessie (8ème) Colon-rectum (3ème)
OvaireHématoCerveauThyroïde/testicules
Source : Les causes des cancers en France (rapport 2007, CIRC/Expertise INSERM)
Hommes non-Fumeurs : Part des facteurs inconnus : 85%
Plan de la présentation :
• C’est quoi l’épidémiologie ?
• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?
• Quels risques en milieu agricole ?
• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?
• Perspectives
Facteurs de risque « agricoles »
Pesticides
InsecticidesFongicidesHerbicidesRodenticides
>90 familles>900 matières actives>9000 produits
Essence, fuel, produits solvants, biocides…
Poussières organiques et inorganiques Zoonoses
Virus, bactéries
Emissions polluants/tracteur,…
Ultra Violets
Pesticides et risques de cancer?
Produits chimiques naturels ou de synthèse> 100 familles > 1.000 matières actives > 10.000 spéc.
commerciales
Sources d’exposition ?
- Professionnelle (Agriculture, fabrication…) - Alimentaire (fruits, légumes, eau…) - Environnementale (agriculture, lutte antivectorielle…) - Domestique (jardin, fourmis, moustiques, cafards…) - Médicaments
Pour l’homme : anti-poux, antimycoses…Pour les animaux : antitiques, antipuces…
- Traitement du bois (charpente, fenêtres) …
Vente de pesticides pour l’agriculture - 2011
Marché Mondial : 44 Milliards $ (30 en 2006…)
France : 1,9 Milliards €(5ème pays)
Depuis 2009 : 60.000 tonnes/an
DDT > 5.000 Tonnes/an
- Baldi et al. : 1998 (cerveau)
Historique cancers & agriculture(pesticides)
-Amboise et al. : (2005) ...AGRICAN
Fin 1980s : beaucoup de cohortes historiques & études cas-témoins……NIH (NCI) & EPA Agricultural Health Study (AHS)
- Notre unité : 1994 (« petite » cohorte prospective avec biomarqueurs)
French epidemiological studies on Cancers & pesticides?- Séries de cas (Poumons, Galy et al. 1963)- Benhammou et al., 1988 (Poumons)- Daurès et al. : 1991 (lymphomes) / Nisse et al. : 1991 (syndromes)
- Viel et al. : 1993 (lymphomes) 1995 (vessie) 1998(cerveau)
- Hours et al. : 1994 (vessie)
1940s : Première Cohorte : Arséniates (Hill 1948)…
1900s : Premières alertes (trempages de moutons en GB…)
1960s : OCs dans graisses humaines (Abbott 1968…)
20 études (USA, GB, Inde, Israël…)Etudes écologiques aux USA…
Viel et coll. 1993Décès par leucémie et Occupation des sols ?
Méta-analysesAgriculture&Cancers
Acquavella(Monsanto) 1998Blair (NCI) 1992
Lebailly et al 2007
Lèvres : +100%
Autres méta-analyses:Tous cancers:Keller-Byrne, 1997Cancers spécifiques:Khuder 1995, 1997, 1998Van Maele Fabry 2004…
Applicateurs de pesticides
Prostate +24 %LNH +34 %
Limites des études épidémiologiques antérieures
-Etudes rétrospectivesCohortes historiquesEtudes cas-témoins
-Puissance statistique
-Qualité des données d’exposition aux pesticides
-Variété des pathologies concernées
Développement d’outils de mesure d’expositionCohortes prospectives de grande tailleEpidémiologie dite moléculaire…
Voies d’amélioration ?
Limites :
Agricultural Health Study (cf site web www.aghealth.org)
-Utilisateurs professionnels de pesticides (licence type certiphyto)Agriculteurs (n50.000) 50 pesticides étudiés !Applicateurs commerciaux (n5.000)
-Conjoints d’agriculteurs (n 30.000)
-Iowa et Caroline du Nord donc céréaliers et polyculture-élevages
-Inclusion : 1993 à 1997
+ Score d’exposition !
> 170 publications !
Cancers-agriculture (pesticides) : AHS
Cancers-agriculture (pesticides) : AHSCarbofuran (Bonner 2005)Diazinon (Beane Freeman 2005)Malathion (Bonner 2007)Terbufos (Bonner 2010)Coumaphos (Christensen 2010)Metribuzin (Delancey 2009)Glyphosate (De Roos 2005)Captan (Greenburg 2008)Pendimethalin (Hou 2006)Trifluralin (Kang 2008)Dichlorvos (Koutros 2008)Imazethapyr (Koutros 2009)Alachlor (Lee 2004a)Chlorpyrifos (Lee 2004b)Butylate (Lynch 2009)Cyanazine (Lynch 2006)Fonofos (Mahajan 2006a)Phorate (Mahajan 2006b)Carbaryl (Mahajan 2007)Chlorothalonil (Mozzachio 2008)Paraquat (Park 2009)OCs (Purdue 2006)Permethrin (Rusiecki 2009)Atrazine (Rusiecki 2004)Metolachlor (Rusiecki 2006)Dicamba (Samanic 2006)EPTC (Van Bemmel 2008)
PoumonsPoumons / Leuk /
Colon
Poumons / Rectum / PancréasColon
Colon proximal / VessieVessiePoumons / Rectum / Pancréas / Leuk / Brain
Leuk. / prostate
Mélanomes /
Poumons (lindane) / Colon (Aldrine) / Rectum (Chordane) / Leuk / LNH
MM
PoumonsColonPancréas / Colon / Leuk.
Alavanja et al. 2004
AHS: 50 « analysés »
3 herbicides-Pendimethalin(N / N? / N?)-Métolachlor(N / Y / Y?)-Dicamba(N / N / N?)
5 insecticides-Carbofuran (N? / N / N?)-Chlorpyrifos (N / N / N)-Diazinon (? / N? / N?)-Dieldrine (N / Y / Y?)
Cancer pulmonaire chez les agriculteurs ?
Plan de la présentation :
• C’est quoi l’épidémiologie ?
• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?
• Quels risques en milieu agricole ?
• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?
• Perspectives
Cohorte AGRICAN• Population
– 11+1 départements disposant de registres de cancer;
– Affiliés Mutualité Sociale Agricole : en activité/retraités, exploitants/salariés;
– 18 ans révolu au 1er janvier 2004;
– résidence dans le département concerné;
– plus de 12 trimestres de cotisation validés;
• Evaluation des expositions– à l’inclusion par auto-questionnaire postal
– au suivi [MSA (annuel), nouveau questionnaire en 2012-2014
– PESTIMAT /PESTEXPO
• Etat de santé– Statut vital (MSA / Répertoire National de l’Identification
des Personnes Physiques)– Causes de décès (Centre d’épidémiologie pour les causes
médicales de décès, CépiDC)– Incidence des cancers (registres réseau FRANCIM)– Autres maladies (ex: Bronchite Chronique)
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013… 2020
Constitution cohorte
Interrogations annuelles bases MSA
Envoi questionnaires / Relances
Vérification des données-vidéocodage
Analyse des données du questionnaireN=184.000 (prévalences…)
Déroulement de l’étude AGRICAN
Dépouillement et numérisation questionnaires
Interrogations annuelles RNIPP/CépiDC
Interrogation Registresde cancers
Envoi questionnaires de suivi / Relances
1 Million de courriers5.000 appels190.000 retours184.000 inclusions
Quelques chiffres
Tabagisme des hommes d’AGRICAN
Jamais fuméFumeur actuelAncien fumeur
Départements
%
% DM :
5,3 3,8 4,2 5,8 4,3 6,2 7,4 3,8 4,5 3,1 5,4
39,6 37,6 41,5 40,3 37,342,2 38,7 39,7
45,738,8 37,7
15,313,7
17,9
9,39,7
10,512,9 12,3
14,4
9,6 10
41,3 44,434,8
46,146,8 39,8 44,6 43,5
36,7
46,2 46,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
21 25 33 38 44 50 67 68 80 81 85
Antécédents de tabagisme chez les hommes
Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
26;35 36;45 46;55 56;65 66;75
% t
abag
ism
e su
r la
vie
Sa_Tous
Nsa_Tous
BS_2005
Tabagisme des femmes d’AGRICAN
Départements
% DM :
9,8 7,3 8,3 9 7 10,6 13,8 5,6 5,5 9 8,3
Jamais fuméFumeur actuelAncien fumeur
138,5
13 10,2 8,5 6,9 9 12 9,2 7,7 8,6
6,7
3,7
9,9
5,3 4,93,4
5,27,5
5,85,6
2,4
7379,5
68,177,6 76 75,9 80,2
74,976 78,3 75,4
0%
20%
40%
60%
80%
100%
21 25 33 38 44 50 67 68 80 81 85
Antécédents de tabagisme chez les femmes
0
10
20
30
40
50
60
70
26;35 36;45 46;55 56;65 66;75
% t
abag
ism
e su
r la
vie Sa_Tous
Nsa_Tous
BS_2005
Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte
Utilisation de pesticides (exposition directe)quelle que soit la culture traitée en fonction du sexe
Femmes Hommes
- Tous- Côte d’Or (21)- Doubs (25)- Gironde (33)- Isère (38)- Loire Atlantique (44)- Manche (50)- Bas Rhin (67)- Haut Rhin (68)- Somme (80)- Tarn (81)- Vendée (85)
9%6%
11%11%8%6%7%
13%9%7%
13%6%
48%56%33%49%48%43%39%50%46%55%52%55%
Femmes Hommes
Utilisation de pesticides ? Toutes cultures
Exposition pesticides en Viticulture ?
- Indirecte (ré-entrée ± vendanges)- Directe (utilisation)- Directe & Indirecte
9%(6-13%)
92%81%0,4%11%
48%(33-56%)
93%31%2%
60%
Exposition à des pesticides (expositions directe & indirecte) en viticulture en fonction du sexe
Traitement Ré-entrée
9,614,2
1,2+ +
0.01
0.1
1
10
100Contamination réellemg/journée de travail
(n~ 30)5 à 10j/an
(n~ 60)300j/an 80j l’été
Vendanges(n~ 100)14-21j/an
- 17% (221)« Sang »
-17% (72)Ovaire
-40% (77)-51% (338)Poumons
-30% (173)Sein
-22% (317)Prostate
-36% (19)-16% (66)Rein
-24% (1.187)- 33% (2.218)Tous cancers
FemmesRisque (effectifs)
Hommes
Risque (effectifs)
-12% (15)- 5% (28)Mélanomes
-29% (4.709)-32% (6.741)Toutes causes
-27% (1.653)-32% (1.998)Cardiovasculaires
-8% (145)
Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ?
+ 24% (9)
- 17% vs -12% « Sang »
-17% vs -30%Ovaire
-40% vs -62%-51% vs -53%Poumons
-30% vs -20%Sein
-22% vs -19%Prostate
-36% (19) vs -39%-16% vs -13%Rein
-24% vs -35%- 33% vs -39%Tous cancers
FemmesRisque (effectifs)AGRICAN vs AHS
Hommes
Risque (effectifs)
AGRICAN vs AHS
-12% vs -25%- 5% vs -24%Mélanomes
-29% vs -48%-32% vs -46%Toutes causes
-27% vs -53%-32% vs -46%Cardiovasculaires
-8% vs -3%
Causes de décès au sein d’AGRICAN (2005-20009) ?vs AHS (1993-2007)
+ 24% vs ?
Plan de la présentation :
• C’est quoi l’épidémiologie ?
• Quel poids des cancers et quelles évolutions ?
• Quels risques en milieu agricole ?
• Qu’apporte et apportera AGRICAN ?
• Perspectives
Etapes suivantes pour AGRICAN ?
- Suivi « santé » continue (jusqu’en 2020 au moins)Causes de décèsNouveaux cancersAutres ?
-Suivi des expositions (nouveau questionnaire 2013-2014)
-Nouveau bulletin d’information (2013)[email protected]
2013-2014 :-Analyses internes (facteurs de risque)
- Cancers pulmonaires- Cancers de la Prostate et du sein- Cancers de la vessie- Cancers du « sang » (AGRICOH, 3 cohortes)…
Consortium AGRIcultural COHorts (AGRICOH)11 Pays – 27 cohortes prospectives
http://agricoh.iarc.fr/
1
3
3
2
1
1
2
2
12
3 1
2
Projets en cours ?-Cancers du « sang »-Asthme-Cancers pulmonaires (endotoxines)…
(d’après Sir AB Hill (1897-1991))
- Force de l’association
Pas de règle absolue (pas une check list !!!)et pas de critère statistique de causalité !
- La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible
- Arguments expérimentaux ;
- Spécificité ;
- Temporalité ;
- Relation dose-effet (gradient biologique) ;
- Plausibilité biologique ;
- Cohérence avec les connaissances actuelles ;
…
Encore attendre…en observant ??
Agir fortement sur l’exposition !!
Tester des actions de réduction efficace de l’utilisation et de l’exposition
Danger X Exposition = RisqueDanger X Exposition = Risque
N=52
Financements ?Inclusion :MSA, Ligue Contre le Cancer, ANSES, Conseil Régional Basse-Normandie, ARC,Fondation de France, InCA, Conseil Général du Calvados, UIPPSuivi de l’état de santé ? Ligue, ANSES (ONEMA)Phase 2 questionnaire ? MSA, UIPP, Ligue
Un grand merci ! Place aux questions [email protected]@baclesse.fr