Le traitement locorégional du cancer du sein : la radiothérapie

S.GUILLERM Service de Radiothérapie,Hôpital Saint-Louis, Paris

Radiothérapie du cancer du sein

• Indications :• Radiothérapie et traitement conservateur

• Radiothérapie post-mastectomie

• Radiothérapie ganglionnaire

• Technique(s) d’irradiation

• Interaction avec les ttt systémiques

RADIOTHERAPIE APRES TUMORECTOMIE INDICATIONS RÉSULTATS

Le traitement conservateur offre-t-il une survie identique à la mastectomie ?

Meta-analyse 1995:chirurgie conservatrice + RTE vs mastectomie

N Engl J Med 1995;333:1444-55

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Impact du contrôle local sur la survie ?

Risque relatif de rechute méta après RL

- Fisher (Lancet, 1991): 3.4- Wheelan (IJROBP, 1994): 2.18- Wapnir (JCO, 2006) NSABP N+: 2.58

avec RL sans RL- Haffty (JCO, 1996): at 10 yrs 64% 78%- Chauvet (IJROBP, 1990): at 5 yrs 80% 91%

Survie sans métastases à distance

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Fortin, JCO, 17: 101-109, 1999

Traitement conservateur : Les résultats

• Pas de différence en terme de survie avec la mastectomie

• Mais risque de récidive locale +++

• Nécessité d’une surveillance post-traitementrapprochée pour • détecter précocément une récidive

• Et proposer une mastectomie de rattrapage

Traitement conservateur

! 1 / Chirurgie conservatrice possible (T1-T2 ! 3 cm; non inflammatoire, non multifocal, marges de résection saines) ! 2 / Radiothérapie adjuvante

La radiothérapie est-elle vraiment utile après tumorectomie ?

% of pts avec rechute

Trial chir chir + RTNSABP B-06 35 10Uppsala-Oebro 18 2Ontario 35 11Milan 18 2Scottish 25 6English 35 13

Radiothérapie après chirurgie conservatrice10 essais; 7300 patientes

Lancet, 2005; 366: 2087

Récidives locales à 5 ans: 26% -----------> 7% p < 0.00001

Risque de décès à 15 ans: 35.9% --------> 30.5% p < 0.0002

4 récidives locales évitées ==========> 1 vie sauvée

Meta-analyse du Lancet (Dec 2005)

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Lancet, 2011, 378: 1707_16

End-point modifié: première rechute (et non rechute local-régionale)

Inclusion de nouveaux essais randomisés chez des patientes à faible risque

A: Tum ± RT – all pts (4398 pts)B: résection ou quadrantectomie ± RT (2399 pts)C: Tum ± RT –pts faible risque (4004 pts)

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bénéfice absolu

15.3% 3.8% 3%

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# 15% 3.2%

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Rechute DC K sein

8.5%22.2%

Relation entre contrôle loco-régional et survie

Impact de la radiothérapie sur la qualité de vie

à 6 mois à 2 ansRT Control RT Control

Irritation cutanée 18 14 7 7Douleurs mammaires 33 20 15 16

Gêne esthétique 8 4 5 5

Essai randomisé canadien, Tumorectomie ± RTScore QoL à 6 mois et à 2 ans

Wheelan, Cancer, 2000: 88: 2260-6

A qui profite la radiothérapie ?RT vs control Reduction du

risque de récidive locale

Age < 5050 - 5960 - 69> 70

11 vs 337 vs 234 vs 163 vs 13

22161211

Grade IIIIII

4 vs 149 vs 2612 vs 34

101722

Taille (mm)

≤ 20 mm21 - 50 mm

5 vs 2014 vs 35

1521

EBCTCG, Lancet, 2005

Radiothérapie du cancer du sein:le revers de la médaille …

RR P

Cancer du sein contro-latéral 1.18 0.002

Autre cancer:-Poumon-Œsophage-Leucémie-Sarcome

1.201.612.061.712.34

0.0010.00070.050.040.03

Décès cardio-vasculaire 1.25 0.00003

EBCTCG, Lancet, 2005

Traitement conservateur du cancer du sein = Association Radio-chirurgicale

La radiothérapie est-elle nécessaire

pour toutes les patientes ?

Quels sont les facteurs de risque de rechute locale ?

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Influence des marges positives sur le contrôle local

Rechutes locales (%)à 10 ans

margesnégatives

margespositives

Park, 2000 7 Focal: 14Gross: 27

DiBiase, 2002 12 33

Jobsen, 2003 6.9 12.2

Neuschatz, 2003 0 17

Vicini, 2004 9 30

Quelle marge de “sécurité” ?

Taux de rechute locale en fonction de la composante in situ

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Composante CCIS extensive et maladie résiduelle

Prominent residual DCIS

Holland, JCO, 8: 113-118, 1990

Prominent residual DCIS214 mastectomies

% de CCIS à distance de la lésion

Taux de rechute en fonction de la taille tumorale

Patients(n)

Tumour(%)

size

<2 cm 2,1-5 cm

Boyages 783 10 10

Kurtz 1350 11 11

Fowble 697 8 8

!"#$%&'()*+,'-.,"%#)*Pestalozzi, JCO, 2008, 26: 3006-3014

Comparaison Canalaire infiltrant (n=8,607) et lobulaire infiltrant (n=767)

Récidives locales DFS

Facteurs biologiquesimpliqués dans le contrôle local

• Récepteurs hormonaux• Grade SBR• Statut HER2

• Luminal A : RO très positif, RP très positif, HER 2 -, KI bas

• Luminal B : RO positif, RP positif ou négatif, HER 2-, Ki élevé

• HER 2 positif : HER 2 +++, • Triple négatif ou basal : RE-, RP-, HER 2-

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N’Guyen, JCO, 2008, 26:2373-78

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Voduc, JCO, 28: 1684-1691, 2010

Série moderne : Milan 2784 pt de 2000 à 2003

Faut-il irradier systématiquement le seinaprès traitement conservateur ?

Fyles, NEJM, 2004: 351: 963-970

Population: ≥ 50 ans, T ≤ 5 cm, Marges Neg., pN0

Tumorectomie, Tamox., R

No RT

RT: Sein seul(40 Gy / 16 fr+ boost: 12.5 Gy/ 5 fr)

Faut-il irradier systématiquement le seinaprès traitement conservateur ?

TMX + RT TMX seul pDFS (%) 91 84 0.004Survie (%) 92.8 93.2 NS

Récidive locales (%):-5 ans-8 ans- pour les T1/RH+ ou unknown

0.63.5

0.4

7.717.6

5.9

<0.001

Axillaires (%) 0.5 2.5 0.049Métas. (%) 4.5 4.0 NS

Fyles, NEJM, 2004: 351: 963-970

!"#$%&'(&))"*&+)(,-,$./"$&0#+/+1$('+(,+&1("2)3,($)"&$+/+1$(451,+)6"$+#)(7

Hugues, NEJM, 2004: 351: 971-977Hughes, JCO, 2013: 31:2382-2387

Population: Pts > 70 ans, T < 2 cm, N0, RE positifs

Tumorectomie, Tamoxiféne RNo RT (n=317)

RT sein seul (n=319)(45 Gy + Boost: 14 Gy e-)

A 10 ans:- RLR: 2% vs 10%- Sans ! mastectomie, survie, survie spécifique

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Radiothérapie pour tout le mondeoui mais ADAPTEE ! Diminuer la toxicité et la « lourdeur » du traitement

• Hypofractionnement

• Irradiation partielle

• Réduire les volumes ganglionnaires

• Le « boost » si indiqué

RTE hypofractionnée :Les essais randomisés pilotes

Auteur Population Suivi(ans) Traitement

Récidives locales

(%)

Résultat esthétique

(%)

Whelan(n= 1234)

T1-T2N0R0

5.5

42.5 Gy/16fr/22 jours 2.8 76.8

50 Gy/25fr/35 jours 3.2 77.4

Owen(n=1410)

T1-3N0-1M0Résection macroscopique

9.7

42.9 Gy/13 Fr(3.3 Gy/fr) 9.6* -

39 Gy/13 fr(3 Gy/fr) 14.8* -

50 Gy/25 fr/35 jours 12.1 -

* Différence significative

RTE hypofractionnée :Les essais randomisés récents

Auteur Population Suivi(ans) Traitement

Récidives locales

(%)

Start B(n= 2215)

T1-T2N0R0

6

40 Gy/15fr/(2.67 Gy.fr)

19 jours2

50 Gy/25fr/35 jours 3.3

Start A(n=2236)

T1-3N0-1M0Trt conservateur ou mastectomie

5.1

41.6 Gy/13 Fr(3.2 Gy/fr) 3.2

39 Gy/13 fr(3 Gy/fr) 4.6

50 Gy/25 fr/35 jours 3.2

!"#$"%#&'()*+,&-./0

Haviland, Lancet Oncol 2013; 14: 1086–94

Différence NS Mais bras 39 Gy inférieur!Pas de différence en survie sans récidive ou globalePas de différence cosmétique

!"#$"%&'%()*+,-%.%/0%+12

Haviland, Lancet Oncol 2013; 14: 1086–94

Pas de différence en survie sans récidive ou globalePas de différence cosmétique

Irradiation partielle du sein

Volume-cible:Cavité de tumorectomie + MargesPas d’irradiation de la glande mammaire in toto

Rationnel:v# 75% des récidives locales dans la zone tumorale initiale

(Kuerer, Ann Surg, 2004; Fisher, ER., Cancer, 2001)

v# 20% des patientes n’ont pas de Radioth. Post-oppour des raisons d’éloignement géographique (aux USA)

(Malin, JCO, 2002)

Irradiation accélérée partielle du sein

• Le concept• pas d’irradiation de la glande mammaire in toto• Moins de complications• Rapidité (< 1 semaine de traitement)

• Les techniques

Curiethérapie • Phase III de non

infériorité. 1184 pts. 2004-2009.

• Randomisation 50 Gy versus curiethérapie exclusive

• A 5 ans :• Taux de rechute locale = 1.44

% versus 0.92 % (p=0.42)• Taux de toxicités cutanées

tardives de grade 2-3 = 3.2 % versus 5.7 % (p=0.08).

Lancet Oncol 2015 Strnad et al.

!"#$%!

Lancet, 2010

1113 pts inclusesRT standard vs TARGIT: 20 Gy en 1 fractionRésultats identiques à 4 ans

Recommandations européennes• Groupe 1: Faible risque => RT partielle possible en routine

Age > 50 ans; unicentrique, unifocal,pT < 30 mm, pN0Non-lobulaireSans composante intra-canalaireSans embolsMarges négatives > 2 mm

• Groupe 2: Haut risque => RT partielle contre-indiquéeAge < 40 ansMarges positivespT > 30 mm ou plurifocalitéComposante intra-canalaire étendue ou embols

• Groupe 3: les autres => essais thérapeutiques

Polgar, Radioth. Oncol., 2010, 94: 264-273

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2 RT: Bénéfice en survie2 4 récidives locales évitées = 1 vie sauvée

• RT: Volumes- ciblesSein

Paroi

Lit tumoral

Axillaire Sus-Clav CMI

?

Quelles aires ganglionnaires ?• 2000-2007• 1832 pts• Patientes N+ ou N0 à

risque• Tumorectomie + chimio• RTE sein +/- RTE des

aires ganglionnaires (axillo sus clav CMI)

• DFS : 77 versus 82 % (p= 0.01)

Whelan NEJM 2016

82.8 versus 81.8 % à 10 ans (NS)

Irradiation de la CMI

French trial EORTC MA-20 (NCIC)

N� pts 1400 4004 1832chirurgie mastectomie tumorectomie tumorectomieContrôle Sus Clav 0 0Bras expérimental

CMI CMI +Susclav CMI +susclav+ axillaire haut

Bénéfice en DFS

3% à 10 ans 3% à 10 ans 5% à 10 ans

Bénéfice en survie

Non 1.6% à 10 ansp=0.06

0.6% à 10 ansp= NS

Hennequin, IJROBP, 2013 Poortmans, 2015 Whelan, 2015

Irradiation des aires ganglionnairesEvaluation

De la balance bénéfice risque

ET LE BOOST ?

Justification du "Boost"

• La plupart des cellules tumorales résiduelles sont situées au pourtour de la zone tumorale

• Les récidives locales surviennent le plus souvent sur ou à proximité de la zone de tumorectomie

• Un effet-dose de la radiothérapie est bien documenté dans le cancer du sein

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Population: 5318 pts avec marges négatives

Essai phase 3 randomisé:- Tumorectomie et irradiation (50 Gy)

Pas de boost

Boost(16 Gy en electrons ou en curieT)

Rôle du boost: EORTC trial

À 10 ans Boost Pas de boostRechutes locales 6.2% 10.2%

HR: 0.59 (0.46-0.74) p <0.0001

Résultats esthétiques bons/excellents (5 ans) 71% 86%

fibrose sévère 4.4% 1.6%Fibrose modérée 28.1% 13.2%

5,318 pts

Bartelink, JCO, 2007, 25: 3259-3265

Rechute locale et âge : 20 ans de recul

Bartelink, Lancet Oncol, 2015, 16: 47-56

<40 ans41-50 ans

51-60 ans >60 ans

RADIOTHERAPIE APRES MASTECTOMIEINDICATIONS RÉSULTATS

Lancet, 2014

Risque de récidive loco-régionaleaprès mastectomie chez les N-

! Risques de récidive loco-régionale après mastectomie N-:! Emboles vasculaires! Grade 3! T ! 2 cm! Marges de résection limites! Age < 50 ans/pré-ménopause

! Risque de récidive loco-régionale selon le nbre de facteurs

Radioth. Oncol., 2009, 23-32

Aucun facteur 1 facteur 2 facteurs< 5% " 10% ! 15%

Séquence Hormono et radiothérapie Tamoxifène et radiothérapie

!"#"$% &'"(% )*$(+,-.&% #+,/*)*$' 0!12.&3"%$'-%4 +" #+$#+,-'*$'

#5-)

#5-)

60

60

70

70

0!1

0!1

!"#$%&'()**+,-".&$+/01"2&*,3$)3$#&+")+*

4 5636)*,"#07&$1"+&$),.6,3$)+187*,7$3"74 5636)*,"69#*)+"+&$),.*,7",+$%&3&+0

• 150 pts.• Traitement conservateur• Suivi médian de 26 mois:• Toxicité cutanée aigue identique • Fibrose sous cutanée ≥grade 2 : 2 pts

dans chaque bras• Aucune toxicité pulmonaire• DFS = 97 % dans les deux bras

Chimio Radiothérapie concomitante. 1) ARCOSEIN

• 1996 à 2000, 716 pts.• 5Fu/endoxan/mitoxantrone• N- contrôle locorégional : 93% vs 93 %; • N+ contrôle locorégional : 97% vs 91%; p = 0.02

Toledano, J Clin Oncol, 25: 405-410, 2007

N- N+

Chimio Radiothérapie concomitante. 2) R.Huguenin

• Chez 638 patientes N+• 5Fu/endoxan/mitoxantrone en

conco sinon FEC.• ↑ tox hémato grade 3-4• DFS à 5 ans 90 vs 91 % (NS)• Rechute locorégionale :

• 3% vs 9%; p = 0.01

Rouëssé, IJROBP 2006

Séquence chimio et RTE : Cochrane review 2013

Cochrane review 2013

!"#$%&'#"()*+&'#*,-&+#&,#%*.(/0,#1*-2

Chen, Review, Radioth Oncol, 2008 : Time effect

Revue Cochrane : Pas de perte d’efficacité si < 7 mois après la chirurgie

Radiothérapiedu cancer du sein

Patiente à haut risquede récidive locale:- Optimiser les volumes de RTE- Proposer un boost

Patiente à faible risquede récidive locale:- hypofractionner- Diminuer les volumes (partielle)

Approche personnalisée

TAKE HOME MESSAGES• Irradiation après tumorectomie

• Systématique car améliore le contrôle local pour toutes• Le boost : avant 70 ans.

• Irradiation après mastectomie• En cas de tumeur cT3-T4• En cas de pN+• En cas de chirurgie R1• Chez les N - : RCP

TAKE HOME MESSAGES

vHypofractionnement/ Irradiation partielle du sein • à considérer chez les femmes > 60 ans, tumeurs T1, T2, pN0,

RH+, grade 1 ou 2, sans emboles, sans CCIS, et après résection en berges saines.

• 3 schémas hypofrac: 42, 5 Gy/16 fr sur 22 jours, 41,6 Gy/13 fr sur 5 semaines et 40 Gy/15 fr sur 3 semaines

• IPAS : Intrabeam ®; curieT

vEn développement +++ :• Hypofractionnement post mastectomie

• IPAS 3D

• Stéréotaxie

TAKE HOME MESSAGES• Les aires ganglionnaires

vSus claviculaire• Systématique en cas de pN+

vAxillaire : • Après curage : au cas par cas• Si GS - : non• Si pas de GS ou GS + sans curage : à discuter

vCMI• si pN+ et/ou TEP + . Balance bénéfice risque

Merci de votre attention

Questions en suspens

• Dose du boost chez les patientes à risque : Essai Young boost ( 16 versus 26 Gy ) chez les moins de 50 ans

• Hypofractionnement chez les N+ : essai Hypo G1 (S.Rivera)

• Protocole SHARE : RT standard: 50 Gy + Boost 16 Gy /RT hypofractionnée: 40 ou 42.5 Gy en 15 ou 16 fractions /RT Partielle: 40 Gy en 10 fractions

• Intérêt du boost dans les CCIS : BONBIS• Intérêt de la RCMI dans certaines anatomies ? Certaines

indications d’irradiation ganglionnaire étendues ?