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CancersduSeinMétastatiques« LeretourgagnantdesinhibiteursdePARP »

VéroniqueDiéras

Liensd’intérêt

• Les invitations à des congrès par des entreprises en lien avec des produits de santé

– Roche, Novartis, Pfizer, GSK, EISAI, Astra Zeneca

• Les parts personnelles ou familiales dans le capital des entreprises en lien avec des produits de santé

– Aucune

• Les rémunérations personnelles par des entreprises de produits de santé :

• Consultant : Roche/Genentech, Novartis, Lilly, Pfizer, EISAI, NEKTAR, ABBVIE• Intervention dans des conférences organisées par des entreprises de produits

de santé: Roche, Novartis, GSK, EISAI, Pfizer, Astra Zeneca

Plan

• Introduction• Etudes« preuvedeconcept »inhibiteursdePARP• Etudesrandomisées• Perspectives• Conclusion

INTRODUCTION

DDRPathwayandCell Cycletargets

O’Connor, Molecular Cell,2015

PARP inhibitorsBreast Cancer Clinical Trials

Compound Company Clinical trials BCOlaparibAZD2281 Lynparsa©

Kudos / AstraZeneca

Phase III ABC (OLYMPIAD) Phase III adjuvant (OLYMPIA)

VeliparibABT 888

Abbvie Phase II randomized and III BROCADE MBC BRCAmPhase III BRIGHTNESS Neo-ADJ TNBC

RucaparibAGO4699PF036338

Pfizer/Clovis

Metastatic BRCAnessAdjuvant TNBC + de « BRCAness » no germline mutation BRCA1/2

NiraparibMK4827

Merck/TESARO Phase III ABC (BRAVO)

TalazoparibBMN 673

Biomarin Phase III ABC (EMBRACA) phases II

MuraiJ,CancerRes 2012

PARPInhibitor

LordCJandAshworth A,Science2017

PARP inhibitors

LordCJandAshworth A,Science2017

PARP trappingpotency

Ø# Cytotoxiceffects

ØDesign of combinationtherapies

PARP inhibitors

PARP inhibitor treatment in BRAC1/2 associated and sporadic cancers

BRACness

Ellisen LW Cancer Cell 2011

Resistance toPARPinhibitors

Lord and Ashworth Nat Genet 2014

Loss PARP expression

UpregulationPgP

Inactivation DNA repair

proteins53BP1, REV7

Restauration BRCA1/2

Resistance toPARPinhibitors

Lord and Ashworth Nat Genet 2014

Loss PARP expression

UpregulationPgP

Inactivation DNA repair

proteins53BP1, REV7

Restauration BRCA1/2

Same as platinumdrugs

ETUDES« PREUVEDECONCEPT »MONOTHERAPIE

N% 95%CIOR 812.9 5.7-23.9Stabledisease >8weeks 2947 34-59.9Priorplatinumsalt

NOYES

42049.5

5.7-43.72.7-22.6

N (62)%

BRCA1BRCA2

37 59.72540.3

Priornumber regimensMeanSD

4,62

OLAPARIB MBCBRCA mutated

KaufmanB,JCO2015

OlaparibTripleNegative Breast Cancer

BRCAn=8

NonBRCAn=15

Totaln=23

OR 0 0 0Stabledisease 5(63%) 2(13%) 7(30%)Progressivedisease

3(38%) 12(80%) 15(65%)

Notevaluable 0 1(7%) 1(4%)

GelmonKLancetOncol2011

• Noconfirmed response toolaparib

• Smallsample sizeorheavilypretreated characteristics ?

• Biology BRACness #TNBC

NIRAPARIB

Sandhu SK Lancet Oncol 2013

• Antitumor activity inBRACmtumors

• ORR2/4BRACmBC

• Oraldaily• 30mg→400mg• DLTthrombocytopenia• PhaseII300mg/day

TALAZOPARIB

de Bono Cancer Discovery 2017

• AE: fatigue, anemia• G3/4 anemia, thrombocytopenia

• Recommended dose 1 mg/day

• ORR 50%• CBR 86%• mPFS 34,6 weeks (CI95% 27.1-

54)

• Disparity BRCA1/2 ?• BRCA2 55%• BRCA1 38%

LordCJandAshworth A,Science2017,de Bono Cancer Discovery 2017, Turner ASCO 2017

TALAZOPARIB

50%responserate

La Lettre du Cancérologue

Étude ABRAZO : phase II du talazoparib

Cancers du seinCancers du sein métastatiques

Pourcentage maximal de changement des lésions cibles en fonction des récepteurs hormonaux

Mod

ifica

tion

de la

som

me

des

diam

ètre

s de

s lé

sion

s ci

bles

(%)

Cohorte 1

0

50

100

-100

*-50 **

**

TN (RE– et RP– et HER2–)RH+ RE et/ou RP+

-30 %

Taux de RO pour les TN = 26 %et HR+ HER2± = 29 %

Cohorte 2

0

50

100

-100

-50

-30 %

* Patients en cours de traitement à la date de la fermeture de la base de données le 1er septembre 2016.

* *

*

Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Turner NC et al., abstr. 1007, actualisé

TN (RE– et RP– et HER2–)RH+ RE et/ou RP+

26

Isakoff 2010VELIPARIB

Dosing Schedules of Rucaparibin gBRCA Mutation Carriers

DrewYBritishJournalofCancer2016

NorespondersbyORRtorucaparib inMBC39%SD≥12weeksScheduleordifferences intumor biology orpretreatment ?

Most common toxicities with PARPI

Clinical• Nausea/vomiting• Fatigue• Anorexia• Headache• Diarrhea• Constipation• Dizziness• Alopecia• Dysgueusia

Hematological• Neutropenia• Anemia• Thrombopenia

Moregrades3-4:- Olaparib- Niraparib- Talazoparib

PARPinhibitors assingleagents

• Different compoundsinpreclinical– Catalytic /Trapping

• Efficacy inmBRCA• Different patternoftoxicities• Limits:sizeofpopulations/tumoralheterogeneity :pretreatment

• Headtohead comparaison????

PARPIcombowith cytotoxic CTStudy Tumor type Noof

patientsBC/total(BRCAmBC)

Investigation Results

OlaparibDentR

Balmana J

LeeJ

TNBC

BC OCpancreatic

BRCAm OCandBC

19/19

42/54(17)

8/45(8)

Olaparib 200mgBID+PTX90mg/m²Olaparib 50-200 mgbid continuously vsintermittent+CDDP75mg/m²Olaparib 100-400mgbid +CBDCA(AUC3-5)

ORR37%

ORR41%BRCAm 71%HematologictoxicityORR52%BRCAm 88%

VeliparibIsakoff SJ

Somlo GJ

BC

BRCAm

41/41(8)

26/26

Veliparib 40mgbid+TMZ 150mg/m²Veliparib (50-200mg)+PTX(80mg/m²) +CBDCA(AUC5-6)

ORR13%BRCAm50%ORR46%

ConclusionPARPIcombowithcytotoxic CT

• Enhanced toxicity when combining systemicDNAdamaging agentswith PARPI– OverlappingMoA andresistance

• Less damaging agentandaPARPI/FulldoseofDNAdamaging agent??– « HighPARPI/low Chemo »

• Biomarkers– DNAgenomic– Proteomic

ETUDESRANDOMISÉES

PARPinhibitors pivotal studiesD

iagn

osis

Surg

ery

Met

asta

tic re

laps

e

Neoadjuvantolaparib, veliparib

Adjuvant olaparib

Advanced niraparib, olaparib, veliparib,

talazoparib

PARPImonotherapy vsSOCCTmonotherapy

gBRCA mutationcarriersAnthracyclinetaxane

resistant BCR

PARPIat MTDascontinuousexposure

Physician’schoiceSOC

VinorelbineEribulin

CapecitabineGemcitabine

PFS

Niraparib BRAVOtrialEORTCBIG

TalazoparibEMBRACA

Olaparib OLYMPIAD


Cancers du sein Cancers du sein métastatiques

Olaparib300 mg p.o. 2 fois/j

CT au choix de l’investigateur• Capécitabine• Éribuline• Vinorelbine

R

• CSM HER2–• RO+ et/ou RP+ ou TN

• Mutation BRCA germinale délétère connue ou suspectée délétère

• Traitements antérieurs par anthracyclines et taxanes

• ≤ 2 lignes antérieures de CT au stade métastatique

• Maladie RH+ ayant progressé sous ≥ 1 HTou inéligible à une HT

• Si traitement antérieurà base de platine

- Pas de progression au cours du traitement adjuvant

- ≥ 12 mois entre la dernière dose de traitement à base de platine et la randomisation

Trai

tem

ent j

usqu

’à p

rogr

essi

on

• Critère principal- SSP (RECIST 1.1,

BICR)

• Critères secondaires - Temps jusqu’à

la 2e progressionou le décès

- SG- Taux de RO- Tolérance- QdV (EORTC-

QLQ-C30)

2:1

CSM : cancer du sein métastatique ; BICR : revue centralisée indépendante en aveugle.

Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé

21OlympiAD

Robson M,NEJM2017

OLYMPIAD


Étude OlympiAD (2)



Caractéristiques des patients

Olaparib300 mg p.o. 2 fois/j

(n = 205)

Chimiothérapie(n = 97)

Âge, années (médian, écart) 44 (22-76) 45 (24-68)Hommes, n (%) 5 (2) 2 (2)Caucasiens, n (%) 134 (65) 63 (65)Statut BRCA, n (%)BRCA1BRCA2Les 2

117 (57)84 (41)4 (2)

51 (53)46 (47)

0Statut RH, n (%)RE+ et/ou RP+TN

103 (50)102 (50)

49 (51)48 (49)

CT antérieure au stade métastatique, n (%) 146 (71) 69 (71)

Traitement antérieurà base de platine, n (%) 60 (29) 26 (27)

22


Étude OlympiAD (3)


Patient(e)s (n)205 177 154 107 94 69 40 23 21 11 4 3 2 1 097 63 44 25 21 11 8 4 4 1 1 1 1 0 0

Progression/ SSP médianedécès, n (%) (mois)

Olaparib 300 mg x 2/j 163 (79,5) 7,0CT 71 (73,2) 4,2

HR = 0,58 ; IC95 : 0,43-0,80 ; p = 0,0009


Survie sans progression, revue centralisée indépendante en aveugle

23


Patient(e)s (n)205 205 199 189 178 159 146 109 78 46 30 18 14 8 4 097 92 85 78 74 69 62 50 34 24 13 9 7 4 2 0

Décès, SG médianen (%) (mois)

Olaparib 300 mg x 2/j 94 (45,9) 19,3CT 46 (47,4) 19,6

HR = 0,90 ; IC95 : 0,63-1,29 ; p = 0,5665

Étude OlympiAD (4)



Survie globale : analyse intermédiaire ; maturité des données : 46 %

24


NauséesAnémieVomissementFatigueNeutropénieDiarrhéeCéphalées Toux Diminution des globules blancsPerte d’appétitPyrexie Augmentation des ALTAugmentation des ASTSyndrome mains-pieds

58 35

40 26

30 15

29 2327 50

21 22

20 15

17 7

16 21

16 12

14 18

11 18

9 17

1 21

5025 750255075Effets indésirables (%)

Olaparib 300 mg 2 fois/j (n = 205)CT (n = 91)



Effets indésirables (tous grades) ≥ 15 % des patients

25OLYMPIADTolérance

PhaseIII:Questions

• Biomarqueursderéponse– Mécanismesderésistance/mutations

– ctDNA• Comparaisonen1° ligne?

– Anthracyclines,taxanes,platines• Bénéficeensurvie?• QuiddesautresPARPis?

– PARPtrapping

PARPImonotherapy vsSOCCTmonotherapy

• Exclusioncriteria:resistance toplatinum salts• NoPlatinum salt incontrolarm(SOC)…• Nostratificationaccording BRACmutation• OLYMPIADandEMBRACAimprove PFS• Others phaseIIIBRAVO• Other strategies asmaintenancetherapy ?

PARPIincombination with CTvsSOCCT

Primary endpoint:PFSSecondary endpoints OS,CBR,ORR,Safety andtolerability

Han,Dieras,Annals Oncology2017

PARPIincombination with CTvsSOCCTBROCADE2


PARPIincombinationwith CTvsSOCCT:BROCADE2


Comparable safety profile

VELIPARIBTEMOZOLOMIDE


PERSPECTIVES

Adaptative Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatmentin Breast Cancer

Rugo HS N Eng J Med 2016

TNBC

Neo-adjuvant setting

DNARepair Pathways

DingJ,TrendsinPharmacologicalSciences2006

DNARepair PathwaysTargets under investigation

DingJ,TrendsinPharmacologicalSciences2006

O-BGPatrin

Methoxyanine(TRC102)CRT0044876AR03

RucaparibOlaparibVeliparibNiraparibtalazoparib

KAAStimasterolOleanolicacidEdgeworinBetulinicacid

ATMiKU55933CP466722ATRiSC202994NU6027AZ20VE821

MP470

NU7441AMA37IC60211IC86621

PARPTargeted combinationscurrently inclinical trials

• +Immunecheckpointinhibitors– Higher mutagenic load

• +VEGF/Rinhibitors– bevacizumab,cedinarib

• +DNAdamageresponse inhibitors– ATRinhibitor

> 70 clinical trials: clinicaltrials.gov

Biomarkers of PARP inhibitor sensitivity

• BRCA1/2 sporadic mutation• BRAC1 promoter methylation• PTEN deficiency• ATM mutation• MRE11 dominant negative

mutations• FANCF promoter

methylation….• PARP1 levels ?• PAR polymer levels…

• SLFN11

• Gene expression signatures• Genomic instability• Complex mutations (TP53)• Genomic « scar » of HR

deficiency

Turner N, Aschworth A BCRT 2011

Single gene biomarkers BRCAness

Complexicity added withcombinations

CONCLUSION

Evidenceavailable

• DNAdamage/repair pathways

Evidenceavailable

• DNAdamage/repair pathways• Conceptsynthetic lethality

Evidenceavailable

• DNAdamage/repair pathways• Conceptsynthetic lethality• BRAC1/BRCA2mutation

Evidenceavailable

• DNAdamage/repair pathways• Conceptsynthetic lethality• BRAC1/BRCA2mutation• Acquired loss ofBRCA1function/defects inHRRother than BRCA1/2

Evidenceavailable

• DNAdamage/repair pathways• Conceptsynthetic lethality• BRAC1/BRCA2mutation• Acquired loss ofBRCA1function/defects inHRRother than BRCA1/2

• ProlongationPFSinclinical trialswith PARPinhibition– OLYMPIAD/EMBRACA

Unsolved problems• Early stages

– BRIGHTNESS– OLYMPIA

Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context

Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects

Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation

Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation• Combination therapies

Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation• Combination therapies• Newtreatment targets forHRR-proficientcases


• Mechanisms ofclinical resistance


• Mechanisms ofclinical resistance• Predictive biomarkers

MERCIDEVOTREATTENTION

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