Le traitement de la SEP en 2011 Véronique Deburghgraeve.

Le traitement de la SEP en 2011

Véronique Deburghgraeve

Rappel

• SEP = maladie inflammatoire démyélinisante de la substance blanche disséminée au sein du système nerveux central

• Maladie neurologique la plus fréquente de l ’adulte jeune: 100 pour 100 000 habitants en France = zone de prévalence intermédiaire

• Prédominance féminine :1H/1,68 F en 1968 ;1H/2,45Fen 2005

• Age de début : 20 - 40 ans : 70% des cas; Pic à 30 ans

Physiopathologie

• Maladie démyélinisante• Évolution depuis 10 ans du concept physiopathologique

atteinte axonale associée , déterminant pronostique majeur ; au stade chronique les axones lésés disparaissent perte axonale estimée à 70% dans la moelle en fin de maladie

• vraisemblable perte neuronale

Formes évolutives

• Rémittente : 80-85% des cas

• Progressive d ’emblée : 15% des cas

Rémittente secondairement progressive conversion de 2 à 3 % par an des formes

à début rémittent

Qu’est ce qu’une évolution par poussée ?

• Définition de la poussée :Apparition d’un signe nouveau ou aggravation d’un signe préexistant durant plus de 24 heures en dehors de circonstances particulières comme la fièvre et à plus d’un mois de la dernière poussée

• signes s’installent souvent sur quelques jours; • un symptôme ou une association• Cas particulier de signes « paroxystiques » répétés

qui peuvent dans certains cas durer plusieurs jours

Evolution

• Risque est le développement du handicap

• 10% formes graves

• 10 à 15% formes bénignes

• En moyenne :50% ont besoin d’une aide à la marche au

bout de 15 ans( sans TTt)50% ont besoin d’un fauteuil au bout de 30

ans

Diagnostic positif

• Pas de marqueurs

• Diagnostic de la SEP :

Notion de dissémination spatiale

et de dissémination temporelle

• Critères de Poser : cliniques/biologiques

• Évolution avec l’IRM

IRM dans le diagnostic de SEPimages pondérées en T2 et en T1 avec

gado

Les critères Ce que permet l’IRM:

2005 critères de Mc Donald révisés:

– Dissémination dans l’espace ( lésions silencieuses)

– Dissémination dans le temps ( nouvelle lésion Gado + ou T2)

Diagnostic précoce

Les traitements

Traitements des poussées• Solumédrol( méthylprédnisolone ) en

perfusion à la dose d’un gramme par jour pendant 3 jours

• Bénéfice :diminution de la durée et de l’intensité des poussées

• Sans traitement les signes ressentis lors d’une poussée régressent dans 2/3 des cas en quelques semaines

• Prise en charge en rééducation ou kinésithérapie libérale

• Repos

Les traitements de fondles Immunomodulateurs

administration

Effets indésirables

surveillance

Avonex 1 inj IM / sem Sd pseudogrippal (3 mois)Dépression +++ (rare)Traces aux sites d’inj°

NFS + ALAT, ASAT ts

les 6 moisBetaferon/

Extavia

Inj SC ts les 2 j

Rebif 3 inj SC / sem

Copaxone Inj SC ts les j Traces aux sites d’inj°Malaise (rare)

Les traitements de fondles Immunosuppresseurs réservés au formes

agressives

Rémittentes Progressives IId

Elsep®

Mitoxantrone

- 2 P séquelles ou + 2 pts EDSS au crs des 12 derniers mois IRM gado + ds les 3 mois (2003)

Tysabri®Natalizumab

-1 P et 1 PDC sous IMOu 2 P invalidantes et CL IRM (2007)

-

Effets secondaires des traitementsconcept de l’évaluation du

risque/bénéfice

• Mitoxantrone• 2 cas de leucémie pour

800 patients traités

( 0,25%)• Insuffisance cardiaque

( 0,1%)• Aménorrhée <35 ans

( 5,4%)

• Tysabri • 1 cas sur 1000 chez

patients traités pendant 2 ans ou plus

• Peu de recul ; effet cumulatif avec le temps

• Effet rebond à l’arrêt?

Efficacité partielle (études pivots)Efficacité partielle (études pivots)Activité de la SEP avant traitement

Réduction du TAP vs placebo

Patients sans poussée

TAP EDSS 1 an 2 ans à 2 ans

Avonex® 1,2 2,35 - 18% - 32% 38%

Rebif®

(44)1,5 2,5 -37% -32% 32%

Bétaféron

®

Extavia

1,71 2,9 -33% -33,8% 33%

Copaxone

®1,45 2,6 -29% 33,6%

Elsep®2,75

1, 33

4,5

4,6

-76% (6m)

-63% -68% 57%

Tysabri® 1,5 2,3 - 68% - 66% 67%

Intérêt d’un traitement précoceIntérêt d’un traitement précoce

Arguments pour une amplitude d’efficacité supérieure lorsqu’un traitement est débuté tôt :

% de patients sans nouvelle poussée

Bétaféron® Avonex®

BENEFIT(> 1 seule P)

IFN-beta MS Study Group (1993)(> au – 2 P)

CHAMPS(> 1 seule P)

Jacobs et al., (1995)

(> au – 2 P)

72% à 2 ans

33% à 2 ans

65% à 3 ans

38% à 2 ans

AMM > 1AMM > 1èreère poussée poussée

> 1ère poussée Risque de SEP-CD

Avonex®« patients à haut risque » (2002)

-44% à 3 ans

Rebif®« patients à haut risque » (2007)

-39% à 2 ans

Bétaféron®Extavia

« patients à haut risque » (2006)

-50% à 2 ans

Copaxone®

AMM européenne 2009

-45% à 3 ans

Elsep® -

Tysabri® -

Intérêt d’un traitement précoceIntérêt d’un traitement précoce

Impact sur la survenue d’un handicap à moyen terme lorsqu’un traitement est débuté tôt :

Étude Bénéfit à 3 ans : risque d’aggravation

du handicap de 25% dans le groupe placebo et 17% dans le groupe traité

à 5 ans la différence n’est plus significative ( 29%/25%)

Les nouvelles thérapeutiques et nouveaux concepts

Gilenya: Fingolimod

Immunosuppresseur per os

Gilenya 0,5mg ( 1 cp/jour)

FDA approval for Gilenya™, a novel first-line multiple sclerosis treatment shown to significantly reduce relapses and delay disability progression ( sept 2010)

Avis du comité européen: Traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente; En ATU actuellement en France

Critère principalTaux annualisé de poussées à 12/24 mois

FREEDOMSTRANSFORMS

Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 387-401Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 402-415

0,33

0,16

0

0,1

0,2

0,3

0,4

Ta

ux

an

nu

alis

é d

e p

ou

ssé

es

mo

yen

IFN β-1a IM (n=431)Fingolimod 0,5 mg (n=429)

−52% vs IFNβ-1ap < 0,001

Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement

0,4

0,18

0

0,1

0,2

0,3

0,4

Placebo (n=418)Fingolimod 0,5 mg (n=425)

−55% vs placebop < 0,001

Patients sans nouvelle activité IRM à 12/24 mois (pas de lésion Gd+ et pas de nouvelle lésion / lésion élargie en T2)

FREEDOMSTRANSFORMS

Novartis data on file Clinical Study Report FTY720D2301 et FTY720D2302



46

54

0

20

40

60

% p

atie

nts

sa

ns

lési

on

Gd

+

+17% vs IFNβ-1ap = 0,018

21

50,7

0

20

40

60 +141% vs placebop < 0,001

% p

atie

nts

sa

ns

lési

on

Gd

+

Critère secondairePatients sans progression du handicap à 12/24 mois (EDSS confirmé à 3 mois)

FREEDOMSTRANSFORMS

Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 387-401Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 402-415





* Evalués à partir des courbes de Kaplan-Meier

75,982,3

0

20

40

60

80

100

p = 0,03 vs placebo

% p

atie

nts

san

s pr

ogre

ssio

n du

han

dica

p

(sco

re E

DS

S c

onfir

mé

à 3

moi

s92,1 94,1

0

20

40

60

80

100

p = 0,25 vs IFNβ-1a

% p

atie

nts

san

s pr

ogre

ssio

n du

han

dica

p

(sco

re E

DS

S c

onfir

mé

à 3

moi

s

TRANSFORMS (phase III study)

Tolérance

Serious adverse events, n (%) IFNβ-1a IM Oral fingolimod

(n = 431)0.5 mg

(n = 429)1.25 mg (n = 420)

Bradycardia/sinus bradycardia 0 2 (0.5) 10 (2.4)

Atrioventricular block 0 2 (0.5) 5 (1.2)

Infections Appendicitis Herpes viral infections

2 (0.5)1 (0.2)

01 (0.2)

2 (0.5)

3* (0.7)

Localized skin cancers Basal cell carcinoma Squamous cell carcinoma Malignant melanoma (incl. in situ)

1 (0.2)1 (0.2)

0

3 (0.7)0

3 (0.7)

2 (0.5)

0

0

Breast cancer (incl. in situ) 0 2 (0.5) 2 (0.5)

Dyspnea 0 0 2 (0.5)*Includes two fatal infections: herpes encephalitis, disseminated primary varicella zoster Safety population IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly

Autres effets secondaires

• Baisse des lymphocytes dans le sang , risque d’infection ?

• Réduction légère de la capacité fonctionnelle respiratoire et de la DLCO

• Élévation des transaminases:>3 chez 11,7% des patients traités par 1,25mg>3 chez 8,0% des patients traités par 0,5mg 37 arrêts de traitements

• Risque d’œdème maculaire surtout avec le dosage à 1,25 mg

Autres molécules per os à l’étude

• Cladribine

• Teriflunomide

• Laquinimod

• BG12

Concept d’induction vs escalade Concept d’induction vs escalade thérapeutiquethérapeutique

Les formes très actives / agressivesLes formes très actives / agressives

Efficacité partielle (études pivots)Efficacité partielle (études pivots)Activité de la SEP avant traitement

Réduction du TAP vs placebo

Patients sans poussée

TAP EDSS 1 an 2 ans à 2 ans

Avonex® 1,2 2,35 - 18% - 32% 38%

Rebif®

(44)1,5 2,5 -37% -32% 32%

Bétaféron

®1,71 2,9 -33% -33,8% 33%

Copaxone

®1,45 2,6 -29% 33,6%

Elsep®2,75

1, 33

4,5

4,6

-76% (6m)

-63% -68% 57%

Tysabri® 1,5 2,3 - 68% - 66% 67%

La SEP: une maladie à 2 phasesLa SEP: une maladie à 2 phases

3

6

0

1

2

4

5

7

0 10 20 30

Durée de la SEP (années)

ED

SS

1 Phase précoce directement influencée par l’inflammation focale1 Phase plus tardive indépendante de l’inflammation focale précoce

Inflammationfocale

Dégénérescence axonaleInflammation diffuse

# poussées la 1ère année#poussées les deux 1ères années-Séquelles de la 1ère poussée

Escalade vs Induction thérapeutique

Escalade

Stratégie croissante par paliers

Traitement initial

• CAMPATH-1H • MITOX• Tysabri

• IFN• Acétate de

Glatiramer

Induction

Stratégie décroissante

Traitement d’entretien

Plusieurs études de stratégie en cours

• Mitoxantrone avec relais par un immunomodulateur // Tysabri pour les formes agressives

• Mitoxantrone relais Rébif // Rébif d’emblée pour SEP agressive de moins d’un an

Le réseau SEP- Bretagne

• Reconnaissance URCAM/ARH : fin 2004

• Promu par association Neuro-Bretagne

• Regroupe l’ensemble des professionnels de santé médicaux et paramédicaux bretons pouvant être impliqués dans les soins des patients suivis pour une SEP( adhésion via un formulaire)

• les patients sont adhérents depuis 2010

Actions : Coordination de Actions : Coordination de consultationsconsultations

Planification et organisation de la consultation multidisciplinaire à la clinique de la SEP

Mise en place et organisation d’une consultation ciblée SEP et travail: 1 neurologue , 1 médecin du travail 1 médecin MDPH ,1 médecin de la CPAM,1 médecin MPR du Patisfraux ,1 assistante sociale ,1 secrétaire;)

Mise en place d’une consultation annonce du diagnostic : consultation avec un neurologue , une psychologue et une infirmière

Développer la prise en charge de proximité en tissant des liens avec les acteurs de santé

actions

• Organisation de formations pour les médecins , kinésithérapeutes, IDE, psychologues

• Rédaction de protocoles (Protocole de sondages urinaires, Sep et vaccination, Gestion des effets secondaires des traitements immunomodulateurs ………)

• Mise en place de groupe de parole

• Réunions d’information patients

• Groupe infirmières référentes : éducation thérapeutique

Groupe kinés référents

• Mis en place depuis 2009

• Coordonné par Alexandra Rouxel et Hélène Poulain

• 14 membres ; kinés des centres de rééducation bretons et 2 kinés libéraux

• Objectifs: renforcer la collaboration ville//centre de rééducation

Actions

• Fiche de liaison commune en bretagne pour sortie de centre

• Travail sur fiches d’information pour kinés libéraux

• Numéro d’appel pour kinés libéraux en cas de difficultés pour la prise en charge

• Diffuser l’information en participant aux formations

Le traitement de la SEP en 2011 Véronique Deburghgraeve.

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