Le Lupus en 2010

Le lupusComment le diagnostiquer ?

Comment l'expliquer ?Comment le traiter ?

Jean SibiliaRhumatologie, CHU de Strasbourg

Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

Le lupus : ce qui a changé

Sa gravité se réduit

• La survie à 10 ans : - en Europe : 85% - en Chine : 60%

- au Canada : 88% - en Inde : 60%

- aux USA : 85% - en Malaisie : 70%

Mortalité

Athéromatose et thrombose

Infection

Activité de la maladie

Le rôle de l'apoptose dans le lupus

ICCNucléosome apoptotique + HMGB1

(1)

Nucléosome de cellules viables ou de cellules

apoptotiques sans HMGB1(2)

HMGB1 stabilise les nucléosomes (fixation à l'ADN)

HMGB1 est pro-inflammatoire en se fixant sur RAGE et TLR-2 et 4 et en induisant CD80/86 et HLA DR sur les CD

IL-1 ββββ, TNFIL-6IL-10

CDMacrophage

humain

TLR2

Seule la stimulation par des ICC contenant des nucléosomes + HMGB1 (présent dans le sérum de lupus) active des CPA.Urbonaviciute et al. J Exp Med 2008; 205 : 3007.

Pourquoi faire compliqué… quand l'on peut faire simple !!

Prévention et amélioration du lupus murin� �� survie� �� adénopathie� �� protéinurie� Pas de modification des anti-ADN natifsRodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

NZB/NZW

CRP humain IV (200µ)

L'effet de la CRP dans un modèle murin de lupus (NZB/NZW)

Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54:325-35.

CRP

�� IL-10 lymphocytaire (immunosuppresseur)

�� CCL3 macrophagique

�� Phagocytose macrophagique

Activation du complément ??

Le rôle des FcγγγγR dans le lupus systémique

• La surexpression (même modérée < 30% des LB) de FcγγγγRIIB par les LB :

- réduit la sévérité de l'arthrite au collagène chez la souris C57BL/6 sans modifier son induction�� IgG anti-collagène [�� réponse B T dépendante]

- réduit la mortalité et l'atteinte rénale des lupus spontanés de la souris MRL/Lpr

- n'a aucun effet sur la réponse anti-microbien contre le streptocoque malgré une �� modérée des IgG anti-pneumococcique (sans modification des IgM et de la phagocytose)

Brownlie et al. J Exp Med 2008 : 883-95.

Le rôle des FcγγγγR dans le lupus systémique

• La surexpression de FcγγγγRIIB par les macrophages :- n'a aucun effet sur l'arthrite au collagène ou le lupus murin

- réduit la réponse anti-pneumococcique�� phagocytose (sans modification des IgM anti-pneumocoque)

Brownlie et al. J Exp Med 2008 : 883-95.

(3)

HLA

FcγγγγRIIA/I

LTanti-SnRNP

Cellule en apoptose

LBanti-SnRNP

TLR

CDplasmacytoïdes

CRPCRP

CRPCRP

SnRNP

Auto-Acanti-SnRNP

Immuns complexes

Corps apoptotiques

ADN et ARN microbiens

SnRNP

IFNαααα

IFNαααα

(1)

(4)

(2)

Virus + +

Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP)(1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT.(2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP.(3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur FcγRIIA et I.(4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFNα sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).

Lupus : nouveaux concepts pathogéniques

3) Des anomalies de l'immunité innée dans le lupus

Une maladie auto-immune peut avoir des facettes auto-inflammatoires

Rôle de l'immunité innée dans le lupus

• Défaut de la phagocytose�� polymorphisme Fcγγγγ RIII A/B�� déficit en complément�� déficit en DNAases�� rôle de la CRP

• Induction de l'IFN αααα �� rôle des PRR + TLR �� TLR 3/7 : activateur�� TLR 9 : régulateur

Morita et al. Arthritis Rheum 2001; 44 : 2819-27. Papadimitraki et al. Arthritis Rheum 2006; 54 : 3601-11.Yu et al. International Immunol 2006; 18 : 1211-9. Benigni et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 1569-78.

Des anomalies de l'immunité innée dans le lupus

CD plasmacytoïde

IFNαααα

Activation du système immunitaire

Danger

L'axe pathogénique du lupus

IFN de type 1 (ou 2)

BAFF (B-cell activator factor of the TNF family) or BLyS

Activation des LB

Hyperexpression de plus de 200 gènes dépendant de l ’IFN αααα/ββββ

Baechler et al. PNAS 2003 ; 100 : 2610-5.Bennet et al. J Exp Med 2003 ; 197 : 711-23.

Crow et al. Curr Opinion Rheumatol 2004 ; 16 : 541-7.

La signature IFN αααα/ββββ dans le lupus

IFNαααα/ββββ/ωωωω �� 13 IFN de type 1


Lee et al. J Exp Med 2008; 205 : 2995-3006. Nacionales et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 3770-83.

C57BL/6BALB/c

Lupus à IC�� néphropathie avec anti-ADN

MyD88-/-TLR7 -/-TLR9 -/-IFNAR -/-TNF -/-FcγγγγRI-III -/-

Un lupus murin induit par le pristane dépendant de l'IFN αααα(via TLR7).

Pristane

X


Lee et al. J Exp Med 2008; 205 : 2995-3006.

Un lupus murin induit par le pristane dépendant de l'IFN αααα(via TLR7).

Mécanisme d'action du pristane :• induit la synthèse d'IFN,• induit le recrutement des monocytes,• induit la synthèse d'auto-Ac.

Le pristane amplifie l'activation de TLR7 via MyD88 sans agir directement sur TLR7.

L'activation des Fcγγγγ RI/III par les IC ne modifie pas la production d'IFN αααα.

!

La saga des anti-Ro (SS-A)

TLR

IL-12/23 p40

Agression

IFNαααα

Ro 52(TRIM21)

LTh0 LTh17

LT

LBCPA LT activé

LB activé

IL-17

PNN

Auto-Ac(anti-Ro)

FcRγγγγIRF5

ICC

Complexes RNP

Ro/anti-Ro

-

+

Ro52 (TRIM21) = E3 ligase qui ubiquine différents membres de la famille IRF

•Induit par IFN αααα•Effets biphasiques �� ubiquine IRF8 = �� IL-12 p40

�� ubiquine IRF3/IRF5 = �� IFNαααα Yoshimi et al. J Immunol 2009; 182 : 7527-38.

Les grandes avancées en auto-immunité : le rôle des infections

IL-12IFNββββ-γγγγTNF

��CD86

��CD83

TLR3

CD

La

ARN dsEBER 1-2

Infection par l'EBV

(1) Induction de la production de cytokines via TLR3(2) Induction de l'activation des CD

• Des ARN EBER sont présents dans le sérum des sujets infectés par l'EBV• EBER1 est relargué par les cellules infectées par EBV compléxé avec La

Iwakiri et al. J Exp Med 2009; 206 : 2091-9.

• Production préférentielle d'IFNαααα chez les femmes (vshommes) via TLR7 (p<0.0001 – 10-7)�� Seul le TLR7 (et pas le TLR9) intervient !�� Seul l'IFNαααα (et pas le TNFαααα) est surexprimé après stimulation de TLRL7 ou 9

Les femmes produisent plus d'IFNαααα via une "hypersensibilité" de TLR7

Berghöfer et al. J Immunol 2006; 177 : 2088-96.

TLR7 TNFαααα ?IFNαααα ?

PAMPsTLR9

PBLsains(n=344)175 femmes169 hommes

Pas d'égalité des sexes … dans les maladies auto-immunes

!

Quelle est l'influence du sexe et de l'âge sur l'activitéIFNαααα dans le lupus ?

Niewold et al. Arthritis Rheum 2008; 2113-9.

Association de l’haplotype de susceptibilité au LES d’IRF5 àl’activité IFN du sérum dans l’ensemble de la population

0,1

1

10

Act

ivité

IFN

sér

ique

P/P or N/P N/N or R/P N/R R/R

Génotype d’IRF5

(n = 91) (n = 78) (n = 30)

p = 0,025

p = 0,075

P : haplotype protecteur

N : haplotype neutre

R : haplotype de susceptibilité

Niewold et al. Arthritis Rheum 2008;58: 2481-7.

Restriction de l’association d’IRF5 à l’activité IFN sérique aux patients ayant un profil spécifique d’auto-anticorps

0,1

1

10

P/P or N/P N/N or R/P N/R R/R

100

P/P or N/P N/N or R/P N/R R/R P/P or N/P N/N or R/P N/R R/R

ENA-/DNA- ENA+/DNA-ou ENA-/DNA+

ENA+/DNA+

GénotypeIRF5

Profil auto-ac

p = 0,012

p = 0,038

(n = 34) (n = 35) (n = 13) (n = 23) (n = 15) (n = 4)(n = 13)(n = 28)(n = 34)

Act

ivité

IFN

sér

ique

ENA : anti-antigènes solubles (anti-SSA/SSB/RNP)

DNA : anti-ADN natif double-brin


• Association entre polymorphismes d’IRF5 et activitéIFN du sérum au cours du LED

• Cette association n’est observée que chez les patients ayant un profil spécifique d’auto-anticorps

• Interaction originale entre facteurs génétiques et sécrétion d’anticorps pour augmenter la sécrétion d’IFN dans le sérum des patients lupiques


(3)

HLA

FcγγγγRIIA/I

LTanti-SnRNP

Cellule en apoptose

LBanti-SnRNP

TLR

CDplasmacytoïdes

CRPCRP

CRPCRP

SnRNP

Auto-Acanti-SnRNP

Immuns complexes

Corps apoptotiques

ADN et ARN microbiens

SnRNP

IFNαααα

IFNαααα

(1)

(4)

(2)

Virus + +

Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP)(1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT.(2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP.(3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur FcγRIIA et I.(4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFNα sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).

Rôle de l'immunité innée dans la différenciation des LTh17

Torchinsky et al. Nature 2009; 458 : 78-82.

Cellules dendritiques

IL-6 TGFββββ

LT Différenciation des LT en LTh17

La phagocytose de débris d'apoptose non infectés induit la différenciation en LT reg.

!

Cellules apoptotiques infectées

PhosphatidylsérinePAMPsRTLR

Rôle de l'immunité innée dans la différenciation des LTh17

Torchinsky et al. Nature 2009; 458 : 78-82.

Si l'on bloque l'apoptose des cellules épithéliales intestinales infectées�� pas de différenciation des LT17 de la lamina propria.

Citrobacter rodentium�� modèle de l'infection humaine àEscherichia coli entérohémorragique.

!

Épithélium digestif murin

Citrobacter rodentium

CD

LT

CD

LT

CD

!

Lamina propria

Rôle de l'IL-17 en synergie avec BAFF dans la pathogénie du lupus

LB

TWIST1

NF-KB

IL-17A

Survie (Bfl-1, Bcl-XL)

BAFF

Prolifération

Différenciation (Ig)

L'IL-17 seul ou en synergie avec BAFF régule les LB.Les taux d'IL-17 sériques sont élevés dans le lupus.Doreau et al. Nature Immunol 2009

!

Le rôle de CXCR4/CXCL12 dans les maladies auto-immunes

NZB/NZWBXSB

MRL/LPR

�� CXCL12 LT

�� CXCR4

LB

CXCR4

Efficacitéthérapeutique et préventive d'un peptide antagoniste de CXCR4Rein lupique

Hyperexpression de CXCR4 par les LT et les LB du lupus avec une corrélation pour les LB avec le SLEDAI (surtout en cas d'atteinte rénale)

!

Wang et al. J Immunol 2009 (in press).

Le rôle de CXCR4/CXCL12 dans les maladies auto-immunes

CXCR4 Attraction des LT dans les centres germinatifs

WHIM syndrome (CXCR4 -/-) �� hypogammaglobulinémieHernandez et al. Nat Genet 2003; 34:70-4.

!

Prot. G+

LT CD4LB

Cellulesrésidentes

CXCL12

Wang et al. J Immunol 2009 (in press).

Le poids de la génétique dans le lupus

Agressions endogènes ou de l'environnement (UV, virus, médicament)

Lésions cellulaires TREX1

Débris d'apoptose

TLR

Cellule dendritique

STAT 4PTPN 22

IL-21

TCR

HLA

LT et NK

BANK 1BLK

STAT-4Bcl2A1/MCL1

Auto-Ac + auto-Ag (IC)LB

IFNααααIFNγγγγ

+

ICAM1 ICAM1

ITGAM1 ITGAM1

Vaisseaux

Polynucléaire

FCGR2A FCGR2A

FCGR2A

Réponse immunitaire adaptative Réponse immunitaire i nnée

Macrophages

STAT4MyD88

IRF5 et 7PDC1

IFN R

C1,2,4

C1,2,4

Comment s'explique la susceptibilité d'espèce pour l'apparition d'une néphropathie induite par des auto-Ac ?

NZWDBA1

129/SVJ

B6B1CG/C

Ac anti-GBM lapin (IV)

Néphropathie Pas de néphropathie

�� Etude transcriptomique (microarray) du cortex rénal des 5 espèces de souris.

3 espèces de souris

2 espèces de souris

Liu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.

Liu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.


• Dans les 3 espèces de souris susceptibles à l'apparition d'une atteinte rénale après IV d'anti-GBM (versus les 2 espèces "insensibles")�� Sous-expression de 50 gènes dont 10 de la famille des kallicréines

�� confirmées en PCR et WB et la mesure de l'activité enzymatique urinaire

Le niveau basal de kallicréine est le même dans toutes les espèces.

Le complexe des gènes de la kallicréine (Chr7 murin) est induit dans le locus de susceptibilité Sle3

�� Rôle néphroprotecteur des kallicréines (serines élastases)- Régulation de l'apoptose

- Régulation de l'inflammation/oxydation

- Régulation de la fibroseLiu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.


!

!


• Le rôle néphroprotecteur des kallicréines

- Le blocage des bradykinines de la voie de kallicréines aggrave l'atteinte rénale

Les agonistes des kallicréines (bradykinines) réduisent l'atteinte rénale

- Les souris "susceptibles" ont des polymorphismes régulateurs des promoteurs de 5 gènes Klk particuliers, entraînant des modifications de la fixation des facteurs de transcription

- Le lupus chez l'homme est associé au promoteur de KLK1 et KLK3 (19q13)

Résultat de 3 études indépendantsLiu et al. J Clin Invest 2009; 119 : 911-23.

Comment traiter un lupus en 2010 ?

Le renouveau de l'hydroxychloroquine

• Son utilisation pourrait être optimiser … par un ajustement du dosageCorrélation efficacité/taux sérique (HPLC) dans la PRTett SE et al. J Rheumatol 2000;27:1656-60.

PHRC 2005 (JC Piette) dans le lupus


• Son mécanisme d'action se précise … un inhibiteur de TLR 9Coban C et al. J Exp Med 2005;201:19-25.

TLR 9PAMPs IFNα/βα/βα/βα/β


• Son utilité … et son innocuité dans la grossesse est démontréeCostedoat-Chalumeau et al. Arthritis Rheum 2003;48:3207-11.

Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !!

• MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses

Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !!

• MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses ��une efficacité comparable à celle du cyclophosphamide …avec une meilleure toléranceChan et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62. Ginzler et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28.Ong et al. Nephrology 2005;10:504-10.

• MMF en "entretien" dans les GN prolifératives diffuses�� une efficacité convaincanteContreras et al. N Engl J Med 2004;350:971-80.

Restons prudents dans les formes sévères

Un effet paradoxal de l'acide mycophénolique dans le lupus !

• Femme de 36 ans – CBP et lupus systémique avec SAPLNéphropathie glomérulaire (WHO classe IV) associée à une HTAp (72 mmHg)�� MP (3 x 1g) puis cyclophosphamide 1g/mois pendant 6 mois puis MMF (2 g/j)

• Après 2 mois, T°, polyarthrite, polynucléose�� régression à l'arrêt du MMF + corticoïdes (1 mg/kg)�� rechute à la reprise du MMF

Mécanisme :réaction pro-inflammatoire (à PNN) induite par la libération de cytokines sous l'effet de l'acide glucuronide (produitcatabolique du MMF) Kunon et al. Arthritis Rheum 2008; 59 : 754-6. Wieland et al. Clin Biochem 2000; 33 : 107-13.

MMF versus AZA dans le traitement d’entretien des néphropathies lupiques : étude de supériorité, randomisée MMF versus AZA en maintenance après une induction selon EUROLUPUS

• EUROLUPUS : 6 i.v. de CYC 500 mg tous les 15 jours + 750 mg solumédrol i.v. x 3/j relais prednisone orale 0,5 mg/kg avec décroissance progressive (2,5 mg/15 j jusqu’à 7,5 mg/j à M6)

Etude MAINTAIN : traitement d’entretien des néphrop athies lupiques

• Critères d’inclusion :protéinurie : > 0,5 g/jbiopsie rénale : néphropathie lupique classes III, IV, Vcou Vd

• Critères d’exclusion :MMF ou AZA ou CYC dans l’année ayant précédé l’inclusion

• Critère principal de jugement : délai avant rechute

ACR 2009 - D’après Houssiau (1150)

REUROLUPUS (n = 105)

AZA 2 mg/kg/j (n = 52)

MMF 2 g/j (n = 53)

S12 60 mois

REUROLUPUS (n = 105)

AZA 2 mg/kg/j (n = 52)

MMF 2 g/j (n = 53)

S12 60 mois

• Rechute définie par- récidive ou apparition d’un syndrome néphrotique- insuffisance rénale avec augmentation de la créatininémie en rapport

avec le lupus- �� protéinurie des 24 h sur une période de 3 mois (valeur x 3)

pour les patients avec faible protéinurie initiale (0,5-1 g/24 h)

Caractéristiques des patients

0,1561917SLEDAI

0,8736,416,95ECLAM

0,8734955C3 sérique (mg/dl)

0,93110,9310,96Hémoglobine (g/dl)

0,7882,973,01Albumine sérique

0,1903,632,94Protéinurie des 24 h (g)

0,8341,011,02Créatininémie (mg/dl)

pMMF(n = 53)

AZA(n = 52)

ACR 2009 - D’après Houssiau (1150)

Etude MAINTAIN : traitement d’entretien des néphrop athies lupiques

MMF - Traitement des lupus articulaires

• Étude randomisée en double aveugle contre placebo dans le traitement des formesarticulaires de lupus

ACR 2009 - D’après Merrill (264)

� Le MMF peut constituer une alternative thérapeutique pour les formes articulaires de lupus

• Prednisone < 10 mg/j et HCQ autorisés, arrêt des autres immunosuppresseurs • Critère principal de jugement : BILAG C « articulaire » et persistance de moins de 25

% d’articulations douloureuses et gonflées par rapport à l’inclusion

• 1/3 des patients en réponse à 3 mois (4/13) et aucun sous placebo (p = 0,041) – 19/24 en réponse complète ou partielle à 6 mois

RPlacebo (n = 14)

MMF à doses croissantes (n = 13)

Dépomédrol 160 mg

MMF (n = 14)

M3 M6Phase randomisée Phase ouverte

RPlacebo (n = 14)

MMF à doses croissantes (n = 13)

Dépomédrol 160 mg

MMF (n = 14)

M3 M6Phase randomisée Phase ouverte

MMF - Facteurs d’ajustement thérapeutique dans le lupus

• Le métabolite actif du MMF est l’acide mycophénolique (MPA)• L’exposition au MPA est reflétée par l’aire sous la courbe (ASC) du dosage

de 0 à 12 h du MPA

ACR 2009 - D’après Arnaud (562)

• Une estimation Bayesienne de l’ASC0-12 h peut être faite à partir de 3 dosages seulement (1/2 h, 2 h et 3 h)

• Objectif : rechercher une corrélation entre l’activité lupique et l’ASC de 0 à 12 h du métabolite actif du MMF (MPA)

• 71 patients lupiques étudiés transversalement- maladie active le jour des dosages (SLEDAI ≥ 6)- doses stables de MMF depuis au moins 10 semaines

MPA ASC0-12 h

0

10

20

30

40

50

Con

cent

ratio

n de

MP

A (

µg/

ml)

0 2 4 6 8 10 12

Heures

MPA ASC0-12 h

0

10

20

30

40

50

Con

cent

ratio

n de

MP

A (

µg/

ml)

0 2 4 6 8 10 12

MPA ASC0-12 h

0

10

20

30

40

50

Con

cent

ratio

n de

MP

A (

µg/

ml)

0 2 4 6 8 10 12

Heures

Résultats• Association significative entre ASC basse et lupus actif• ASC inversement corrélée au SLEDAI (r = -0,64 ; p < 0,0001)• La valeur seuil de 35 µg.h/ml permet d’obtenir le meilleur couple

sensibilité/spécificité de l’ASC associé à un lupus inactif

ACR 2009 - D’après Arnaud (562 et 270)

� L’efficacité du MMF dépend significativement de l’ASC0-12 h de son métabolite actif

� Une adaptation de dose en fonction de l’ASC devrait permettre un meilleur contrôle du lupus

La même équipe a démontré qu’en plus de la dose quotidienne de MMF, d’autres facteurs modulent la valeur de l’ASC0-12 h

- albuminémie- clairance de la créatinine

MMF - Facteurs d’ajustement thérapeutique dans le lupus

Lupus inactif(46,5 + 16,3 µg.h/ml)

[n = 45]

Lupus actif(26,8 + 13,6 µg.h/ml)

[n = 26]

0

20

40

60

80

100

MP

A (

µg.

h/m

l)

p < 0,0001

Lupus inactif(46,5 + 16,3 µg.h/ml)

[n = 45]

Lupus actif(26,8 + 13,6 µg.h/ml)

[n = 26]

0

20

40

60

80

100

MP

A (

µg.

h/m

l)

p < 0,0001

D'autres molécules modulatrices des LT !

• Le tacrolimus per os�� efficacité dans des néphropathies prolifératives diffusesMok et al. Kidney Int 2005;68:813-7.

• L'abatacept (CTLA-4 Ig)

Davidson et al. Lupus 2005;14:197-203.

L'évaluation est en coursTCR

CPAHLA LT

CD28 -CTLA-4 Ig

B7.2

B7.1

LTCPA

HLA

B7.2

B7.1 CD28 +

TCR

• Étude de phase II visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’abatacept dans le lupus. Première étude dans cette indicationInclusion :

- Polyarthrite (55%), lupus discoïde (34%) ou atteinte séreuse (11%)- Poussée de lupus définie par BILAG A ou B

ACR 2008 - D’après Merrill (L15)

Abatacept dans le traitement du lupus

À l’inclusion tous les patients reçoivent 30 mg/j d e prednisone (ou équivalent) et la décroissance débute pour certains à J29, pour les autres à J57

Décroissance des corticoïdes

Critère de jugement principal :

nouvelle adjudication en rechute BILAG A ou B après la décroissance des corticoïdes et sur période de 1 an

Screening J1

Placebo i.v. (n = 59)

Randomisation(2:1)

Abatacept i.v. (~10 mg/kg ; n = 121)

1 an

À l’inclusion tous les patients reçoivent 30 mg/j d e prednisone (ou équivalent) et la décroissance débute pour certains à J29, pour les autres à J57

Décroissance des corticoïdes

Critère de jugement principal :

nouvelle adjudication en rechute BILAG A ou B après la décroissance des corticoïdes et sur période de 1 an

Screening J1

Placebo i.v. (n = 59)

Randomisation(2:1)

Abatacept i.v. (~10 mg/kg ; n = 121)

1 an

• Résultats

- Pas d’efficacité de l’abatacept sur la survenue de nouvelles rechutes sur 1 an

- Pas d’amélioration significative des critères secondaires

* Rechute dans les 6 premiers mois* Nombre total de rechutes sur 1 an

* Délai avant nouvelle rechute* Pourcentage de patients en rechute

dans les 2 mois suivant la baisse de la corticothérapie sous 7,5 mg/j


Pat

ient

s en

rec

hute

BIL

AG

A o

u B

à

l’une

des

vis

ites

(≤1

an)

[%]

0

20

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60

80

100

79,7 %(94/118)

82,5 %(47/57)

Abatacept(n = 118)

Placebo (n = 57)

Pat

ient

s en

rec

hute

BIL

AG

A o

u B

à

l’une

des

vis

ites

(≤1

an)

[%]

0

20

40

60

80

100

79,7 %(94/118)

82,5 %(47/57)

Abatacept(n = 118)

Placebo (n = 57)


• Résultats- Supériorité de l’abatacept/placebo pour

* amélioration de la qualité de vie

* fatigue et troubles du sommeil

- Analyse post-hoc : patients en rechute sur 1 an d’après le médecin : Abatacept 63,6% versus placebo 84,4% (57% versus 84,4% dans le sous-groupe polyarthrite)

• Tolérance : pas de différence entre les 2 groupes

➜ Étude de phase II ne montrant pas de supériorité de l’abatacept sur le placebo



Une nouvelle stratégie prometteuse …les biomédicaments anti-lymphocyte B !

Une nouvelle stratégie prometteuse …les biomédicaments anti-lymphocyte B !

Actuellement, plus de 200 lupus sévères (souvent réfractaires) ont été traités par rituximab … et publ iés

• Une efficacité dans 80% des cas … mais 35% sont traités conjointement par cyclophosphamide …

Aucune étude randomisée Sfikakis et al. Curr Opin Rheumatol 2005;17:550-7.

Gottenberg et al. Ann Rheum Dis 2005;64:913-20.

• Une bonne tolérance mais quelques maladies sériques


Étude EXPLORER : évaluation du RTX dans le traiteme nt de lupus modérés à sévères. Essai randomisé 2/1 contre p lacebo (n = 257)• Diagnostic de lupus selon critères ACR avec présence

obligatoire d’Ac antinucléaires• Inclusion de lupus actifs définis par :

- ≥≥≥≥ 1 domaine avec score A du BILAG ou

- ≥≥≥≥ 2 domaines avec score B du BILAG- traitement immunosuppresseur en cours stable (MTX ou AZA

ou MMF)

• Exclusion des patients avec atteinte neurologique ou avec glomérulonéphrite modérée à sévère active ou lupus nécessitant une corticothérapie ≥≥≥≥ 1 mg/kg/j

Rituximab dans le traitement du lupus

• Critère principal de jugement : Patient en réponse clinique majeure (RCM) ou partielle (RCP) [indice composite basé sur l’absence de rechute et le score BILAG]

• Assignation randomisée au RTX ou au placebo ET à l’un des trois régimes de corticothérapie (0,5 ou 0,75 ou 1 mg/kg/j)

• À l’inclusion :- Corticothérapie au long cours : 55 % des patients

- ≥≥≥≥ 70 % des patients sous MMF ou AZA- BILAG moyen 14 – SELENA SLEDAI moyen 11

Etude EXPLORER


S1

Screening

RTX (n = 169)

Placebo (n = 88)

PrednisonePériode de suivi

S78

S52S10S24 et S26

(Jour 168 et 182)S1 et S2

(Jour 1 et 15)

= perfusions ; 2 x 1 000 mg RTX/placebo i.v.

= prednisone (instaurée au screening et jusqu’à la fin de l’étude)

S1

Screening

RTX (n = 169)

Placebo (n = 88)

PrednisonePériode de suivi

S78

S52S10S24 et S26

(Jour 168 et 182)S1 et S2

(Jour 1 et 15)

= perfusions ; 2 x 1 000 mg RTX/placebo i.v.

= prednisone (instaurée au screening et jusqu’à la fin de l’étude)


• Résultats- Pas de supériorité du RTX/placebo sur

critère principal de jugement (sauf sous-groupe de patients afro-américains et hispaniques)

- Pas de différence sur les critères secondaires

* Aire sous la courbe BILAG

* Pourcentage de patients ≤≤≤≤ BILAG C àS24

* Délai moyen avant rechute* Score BILAG moyen sur 52 semaines

Etude EXPLORER

63 119 11 29 14 21 25 50Non-

répondeursRéponsecliniquepartielle

RCM + RCP

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pat

ient

s (%

)

71,670,4

12,5

17,215,9

12,4

28,4 29,6

Placebo

RTX

p = 0,98

Répondeurs

Réponsecliniquemajeure

63 119 11 29 14 21 25 50Non-

répondeursRéponsecliniquepartielle

RCM + RCP

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pat

ient

s (%

)

71,670,4

12,5

17,215,9

12,4

28,4 29,6

Placebo

RTX

p = 0,98

Répondeurs

Réponsecliniquemajeure


• Résultats :�� significative des anti-ADN dans le groupe RTX (p < 0,005) et des fractions C3 et C4 du complément

• Tolérance comparable sauf excès d’infections virales herpétiques dans le groupe RTX (15,4 % versus 8 %)

�� Pas d’efficacité démontrée dans cette première étude randomisée contre placebo de lupus extrarénaux

Etude EXPLORER

Étude LUNAR : LUpus Nephritis Assessment with Rituximab

• Efficacité du RTX dans le traitement des néphropathies lupiques de classe III ou IV de l’OMS en association à un traitement d’attaque par MMF et corticothérapie

- 2 groupes de traitement : RTX (n = 72) versus placebo (n = 72)- évaluation à la 52e semaine

ACR 2009 - D’après Furie (1149)

S1 et S2(J1 et J15)

S24 et S26(J168 et J182)

Screening

Rituximab + MMF (n = 72)

� Prednisone

Placebo + MMF (n = 72) Suivi

S78S52S16

Perfusion RTX ou PBO

1 000 mg i.v. méthylprednisolone donné à J1 puis J2, J3 ou J4

S1 et S2(J1 et J15)

S24 et S26(J168 et J182)

Screening


� Prednisone


S78S52S16S1 et S2(J1 et J15)

S24 et S26(J168 et J182)

S1 et S2(J1 et J15)

S24 et S26(J168 et J182)

Screening


� Prednisone


S78S52S16





Critères de jugement• Réponse complète

- Normalisation de la créatininémie OU ≤ 15 % de la valeur à l’inclusion si celle-ci est dans la fourchette de normalité du laboratoire

- sédiment urinaire normal- ratio protéinurie/créatininurie < 0,5

• Réponse partielle- réduction de 15 % de la valeur de la créatininémie àl’inclusion - absence d’aggravation du sédiment urinaire- 50 % d’amélioration du ratio protéinurie/créatininu rie ET

* si ratio ≤ 3 à l’inclusion �� ratio < 1* si ratio > 3 à l’inclusion�� ratio < 3

• Absence de réponse- critères précédents non remplis- patients sortis d’étude ou nécessitant un autre immunosuppresseur



ACR 2009 - D’après Furie et al. (1149)

61 (84,7 %)

66 (91,7)

15,3 (6,2)

24 (33,3)

48 (66,7)

23 (31,9)

2,6 (0,7)

96,0 (51,1)

20 (27,8)

52 (72,2)

1,0 (0,5)

4,2 (3,0)

Placebo(n = 72)

2,7 (0,8)Albuminémie, g/l, moyenne (SD)

15,3 (6,4)Score BILAG global, moyenne (SD)

66 (91,7)ANA ou anti-ADN natif positifs à l’inclusion, n (%)

59 (81,9 %)

Anti-ADN natif,

> 30, n (%)

25 (34,7)

47 (65,3)

26 (36,1)

Classification ISN/RPS, n (%)

Classe III

Classe IV

Classe V (coexistante)

87,7 (34,9)

17 (23,6)

55 (76,4)

Clairance estimée (ml/mn), moyenne (SD)

< 60, n (%)

> 60, n (%)

1,0 (0,5)Créatininémie, mg/dl, moyenne (SD)

3,8 (2,8)Ratio protéinurie/créatininurie, moyenne (SD)

Rituximab(n = 72)

Caractéristiques des patients inclus


• Pas de différence entre les 2 groupes en termes d’épargne cortisonique• 8 sorties d’étude pour changement d’immunosuppresseur

- 8 dans le groupe placebo pour du CYC- 1 dans le groupe RTX pour de l’AZA


� Pas d’efficacité démontrée pour le RTX dans les néphropathies lupiques en addition au MMF en traitement d’attaque

� Bon profil de tolérance du RTX


Patients répondeurs à S52

RRC + RRP : 46 % (PLA) versus 57 % (RTX) [p = 0,18]

60

40

30

0

Pat

ient

s (%

)

10

50

Placebo (n = 72)

Rituximab (n = 72)30,626,4

15,3

p = 0,55

30,6

54,1

43

Réponse rénale complète (RRC)

Réponse rénale partielle (RRP)

Non-réponse(NR)

20

Patients répondeurs à S52

RRC + RRP : 46 % (PLA) versus 57 % (RTX) [p = 0,18]

60

40

30

0

Pat

ient

s (%

)

10

50

Placebo (n = 72)

Rituximab (n = 72)30,626,4

15,3

p = 0,55

30,6

54,1

43

Réponse rénale complète (RRC)

Réponse rénale partielle (RRP)

Non-réponse(NR)

20

Efficacité du Rituximab dans le lupus systémique résistant aux immunosuppresseurs

• Etude ouverte / 6 mois16 lupus systémiques

- Age moyen : 37 ans (19-56)- Évolution 10.5 ans (1-24)- Activité : 1 BILAG A

2 BILAG B- Pas de réponse aux immunosuppresseurs (incluant le

cyclophosphamide utilisé chez 15/16 patients (6.5g total (2.8-14.7)

�� Rituximab (4 x 375 mg/m²) S1, S2, S3 et S4 + Cyclophosphamides 0.5 g/m² S1 et S4

Jonsdottir et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 330-4.

Efficacité du Rituximab dans le lupus systémique résistant aux immunosuppresseurs

• �� SLEDAI 12.1 (SD 2.2) à 4.7 (SD 1.1)

• Rémission (SLEDAI < 3) chez 9/16 patients

• Réponse BILAG chez 15/16

• Réduction des IgG et IgA (pas des IgM) anti-ADN Jonsdottir et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 330-4.

CPA CPACellules épithéliales

NK-KB

TACI BCMABAFF R

BR3APRIL R (?)

Survie et prolifération

APRIL BAFF

Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 3253-65.

LB

TACI-Fc(Atacicept)

Anti-BAFF(Belimumab)

BR3-Fc

Anti-BR3

Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

Belimumab - Traitement du lupus non rénal : étude BLISS-52

Belimumab dans le traitement du lupus – étude de phase III• 865 lupus actifs avec exclusion des formes sévères rénales et atteintes

neurologiques centrales• Critères d’inclusion

- SELENA-SLEDAI ≥ 6- ANA et/ou anti-ADN- traitement en cours stable sur 30 jours au moins

* 40 % sous immunosuppresseurs* 70 % sous hydroxychloroquine

* 70 % sous prednisone > 7,5 mg/j

ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)


Belimumab dans le traitement du lupus – étude de phase III• 3 groupes : traitement J0, J15, J30 puis tous les mois pendant 48

semaines


• Critère principal : réponse à S52 d’un score composite SRI (SLE Responder Index)

- ≥ 4 points du score de SLEDAI

Et

- pas de rechute BILAG 1A ou 2B

Et

- pas d’aggravation de l’échelle d’appréciation du clinicien (< 0,3 point)

RPlacebo (n = 287)

Belimumab 1 mg/kg (n = 288)


RPlacebo (n = 287)



Patients répondeurs à S52 sur le critère SRI (ITT)

� Efficacité du belimumab dans le lupus avec autoanticorps et dans les formes non sévères neurologiques ou rénales

� Bon profil de tolérance du belimumab ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)


p < 0,013

p = 0,0006

43,651,4

57,6

0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo(n = 287)

Belimumab 1 mg/kg(n = 288)


Rép

onde

urs

SR

I (%

)p < 0,013

p = 0,0006

43,651,4

57,6

0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo(n = 287)



Rép

onde

urs

SR

I (%

)



Effet sur l’épargne cortisonique

Réponse en fonction du temps

Placebo

# p < 0,001

** p < 0,01

* p < 0,05

57,6 %51,4 %43,6 %

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines de visite

0

20

40

60

SLE

res

pond

erin

dex

Rép

onde

urs

(%)* # # # #** **# **** ** ** ** *

10 mg/kg1 mg/kg

10 mg/kg1 mg/kgPlacebo

# p < 0,001

** p < 0,01

* p < 0,05

27,7 %

23,0 %

17,7 %

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines de visite

0

10

20

30

Pat

ient

s so

us c

ortic

oïde

s (%

)

avec

réd

uctio

n de

dos

e >

50 %

#** #* ** ******

Effet sur l’épargne cortisonique

Réponse en fonction du temps

Placebo

# p < 0,001

** p < 0,01

* p < 0,05

57,6 %51,4 %43,6 %

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines de visite

0

20

40

60

SLE

res

pond

erin

dex

Rép

onde

urs

(%)* # # # #** **# **** ** ** ** *

10 mg/kg1 mg/kg


# p < 0,001

** p < 0,01

* p < 0,05

27,7 %

23,0 %

17,7 %

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semaines de visite

0

10

20

30

Pat

ient

s so

us c

ortic

oïde

s (%

)

avec

réd

uctio

n de

dos

e >

50 %

#** #* ** ******

• Tolérance- identique dans les groupes- aucune tumeur

� Efficacité du belimumab dans le lupus avec autoanticorps et dans les formes non sévères neurologiques ou rénales

� Bons profils de tolérance du belimumab ACR 2009 - D’après Navarra (LB1)



p = 0,0055 p = 0,1342Délai avant rechute sévère

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 520

10

20

30

Rec

hute

sév

ère

de lu

pus

(%)

Semaines de visite


p = 0,0055 p = 0,1342Délai avant rechute sévère

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 520

10

20

30

Rec

hute

sév

ère

de lu

pus

(%)

Semaines de visite

Délai avant rechute sévère

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 520

10

20

30

Rec

hute

sév

ère

de lu

pus

(%)

Semaines de visite

0,760,57Hazard-ratio

23,0 %17,7 %13,8 %Taux de rechutes

Placebo1 mg/kg10 mg/kg

Les nouvelles pistes thérapeutiques : les autres thérapeutiques anti-lymphocytes B

• Cible : inhibition des lymphocytes B dans les maladies auto-immunes• Principe : le co-engagement d’un composant du complexe du récepteur des

lymphocytes B (CD19) et du récepteur inhibiteur FcγγγγRIIb pourrait inhiber l’activation lymphocytaire B

• Expérience- des lymphocytes B de patients lupiques et de témoins ont été isolés à partir du sang

périphérique- l’activation lymphocytaire B (traduite par l’induct ion d’un flux calcique) est bloquée par

XmAb5871 des patients lupiques et de témoins

ACR 2009 - D’après Chu (675)

� XmAb5871 pourrait constituer une nouvelle arme thérapeutique anti-lymphocyte B

Fc

Fab

� XmAb5871

- domaine Fab : anti-CD19 humanisé

- domaine Fc : agoniste FcgRIIBFc

Fab

Fc

Fab

� XmAb5871

- domaine Fab : anti-CD19 humanisé

- domaine Fc : agoniste FcgRIIB

Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée …la "vaccination peptidique"

Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"

Induction d'une tolérance

non spécifique

CDR1(anti-ADN natif)

U1 RNP

Histone

TGFββββ

T reg (CD4+ CD25+)

Eilat et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:1148-53. Monneaux et al. J Immunol 2005;175:5839-47. Hahn et a. J Immunol 2005;175:7728-37.

Le peptide P140 (U1 70KD 131-151) pourrait avoir un effet immunomodulateur dans le lupus humain

• Etude ouverte (phase II) : 20 patients3 x 200µg (1) ou 3 x 1000µg (2) toutes les 2 semaines

• �� de 20% du taux d'Ig anti-ADNn dans le groupe (1)Pas d'effet significatif sur les ANA, les ENA et les anti-cardiolipinesPas d'Ac anti-U1 70KD (p140) chez les patients

• �� SLEDAI et EVA médecin dans le groupe (1)• Pas de problème de tolérance

!

Muller et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : 3873-83.

Le phosphopeptide P140 : un mécanisme d'action original

Etude chez la souris MRL/Lpr

HSC 70

p140APC

Cellules de l'immunité

LT CD4

LT cytotoxique

Apoptose

LTγγγγ-δδδδ

TCR

IFNγγγγTNFαααα

Granzyme BLT CD4LT CD8

LB

Page et al. Plos One 2009; 4 e5273 : 1-12.

Les immunomanipulations du futur

Des Ac anti-IFN dans le lupus ?

• Ac anti-IFN αααα/ββββ �� aggrave le lupus murinEffet bénéfique de l'IFNββββ chez la souris MRL/Lpr

• Ac anti-IFN αααα �� effet bénéfique ?

Autres stratégies anti-IFN :

• Ac anti-récepteur de l'IFN (IFN – AR1)

• IRF-7 (IFN regulating-factor 7)

Schwarting et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16 : 3264-72.Aron et al. J Immunol 2004; 173 : 2134-42.Santiago-Rabeb et al. J Exp Med 2003; 197 : 777-81.

Résultats

• Neutralisation de la signature IFNα mesurée par le profil d’expression génique de lymphocytes périphériques

- J4 : 98 % de neutralisation - J84 : 58 % de neutralisation

• Effet visible sur des lésions cutanées

ACR 2007 – D’après Wallace (1315)

J0 J7 J14 J28

Traitement anti-IFN α au cours du lupus

Les nouvelles pistes thérapeutiques : les inhibiteurs de protéasome

• Il existe 2 types de protéasomes- la forme constitutive, qui est exprimée

par la plupart des cellules- la forme inductible, ou immunoprotéasome, qui est

exprimée par les cellules de la lignée lymphoïde et myéloïde, et induite en particulier par l’IFN α

• 3 inhibiteurs du protéasome sont actuellement disponibles

- le bortézomib et le carfilzomib, qui ciblent les 2 types de protéasome

- le PR-957, qui ne cible que l’immunoprotéasome (LMP7) et qui est en développement dans les maladies auto-immunes

ACR 2009 - D’après Looney (579)

ß6ß7

ß4 ß3

ß5

ß1

ß2

ß6ß7

ß4 ß3

LMP7

LMP2

MECL1

• PR-957 est efficace pour réduire le score d’arthrite dans le modèle animal d’arthrite au collagène

• L’efficacité du PR-957 est suggérée in vitro chez l’homme

- réduction de la production d’IFN α par des PBMC (Cellules mononucléées du sang périphérique) stimulés par des agonistes de TLR3 et TLR9

- réduction de la prolifération et la différenciation des lymphocytes B (production d’immunoglobulines IgG et IgM)

ACR 2009 - D’après Looney (579)

� Le PR-957 pourrait être évalué dans les maladies auto-immunes comme le lupus, le syndrome de Sjögren ou la PR

Les nouvelles pistes thérapeutiques : les inhibiteurs de protéasome

Effet clinique du PR-957

0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10 12 14

Jours après immunisation

Sco

re c

liniq

ue

Vecteur

10 mg/kg PR-957

10 mg/kg ETN

Effet clinique du PR-957

0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10 12 14


Sco

re c

liniq

ue

Vecteur

10 mg/kg PR-957

10 mg/kg ETN

0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10 12 14


Sco

re c

liniq

ue

Vecteur

10 mg/kg PR-957

10 mg/kg ETN

Pourquoi faire compliqué… quand on peut faire simple !!

Rôle de la vitamine D :

• �� prolifération des LT (Th1)

• �� induction de LT reg (Fox p3)

• �� induction de LTh17 par �� de l' IL-6 ?

• �� activation des LB �� Ig

• �� maturation des CD

• �� peptides anti-microbien (cathelicidine)

VDRRXR

1.25OH D3

LB, LTMacrophage

DC

RXR : retinoid X receptor

VDRE : vit D response elements

VDRE

Pourquoi faire compliqué… quand on peut faire simple

La vitamine D … un petit complément pour de gros bén éfices ??

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple

La vitamine D … un petit complément pour de gros bén éfices ??

• Des données épidémiologiques : un déficit en 25OHD3 dans le lupus

- 25OHD3 : 11.5 mg/ml dans LES versus 54.6 mg/ml dans PR et 59.2 mg/ml chez les témoins (étude à Shangai)Chen et al. J Immunol 2007; 179 : 1634-47.

- 25OHD3 : 15.5 mg/ml dans LES afro-américains versus 31.3 mg/ml dans PR et 59.2 mg/ml chez les LES caucasoïdes

• Des données cliniques : une corrélation entre le déficit en 25OHD3 et l'activité de la maladie

Données controverséesChen et al. J Immunol 2007; 170 : 1634-40.Cutulo et al. Lupus 2008; 17 : 6-10.Kamen et al. Curr Opin Rheumatol 2008; 20 : 332-7.


• A 12 mois :

- �� corticoïdes de 1.33 mg/j (-0.06 à –2.75) (-22% (-36% à-5%)) (p=0.05) sous MTX

- �� SLAM révisé de 0.86U (-1.71 à –0.02) (p=0.039) sous MTX

MTX + corticoïdes (7.1 +/- 9.7mg chez 54% des patients)

Placebo + corticoïdes (4.9 +/- 6mg chez 49% des patients)

n=41

n=45

Fortin et al. Arthritis Rheum 2008; 59 : 1796-804.

Effet d'épargne cortisonique du Méthotrexate

L'effet des acides gras polyinsaturés ωωωω-3 dans le lupus systémique

Etude randomisée contrôle vs placebo

ωωωω-3 3g/j

Placebo

n=30

n=3024 sem

• SLAM-R• BILAG• FMD (flow-mediated dilation) de l'artère brachiale• Platelet 8 – isoprostanes

Wright et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 841-8.


Résultats • SLAM-R : 9.4 (SD 3.5) �� 6.3 (SD 3.2) p < 0.001• BILAG : 13.6 (SD 6.0) �� 6.7 (SD 3.8) p < 0.001• FMD : 3% (-0.5-8.7) �� 8.9% (1.3 – 16.9) p < 0.001• Plat-8-isoprostane : 177 pg/mg prot (23-377) �� 90 pg/mg prot

(32-182) p=0.007

Les AG polyinsaturés améliorent l'activité de la maladie, la fonction endothéliale et le stress oxydatif.

Wright et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 841-8.

L'effet des acides gras polyinsaturés ωωωω-3 dans le lupus systémique


L'arsenic … un poison pour les cellules auto-réactives !

AS2O3(arsenic trioxyde)

MRL/Lpr Activation des caspases�� Elimination des LT activés

1) �� du syndrome lymphoprolifératif2) �� anti-ADN et FR3) �� TNF, IL-18, IFN γγγγ, NO

Effet protecteur et curatif de l'arsenicBobe et al. Blood 2006;108:3967-75 .

Recommandations de l'EULAR pour la prise en charge d'un lupus systémique

La stratégie thérapeutique

• Dans un lupus systémique sans atteinte viscérale majeure, les anti-paludéens et/ou les corticoïdes sont bénéfiques et peuvent être utilisés.

• Les AINS peuvent être utilisés pendant des périodes limitées chez les patients avec des faibles risques de complications.

• Chez les patients non-contrôlés par les corticoïdes ou ne pouvant pas réduire de façon acceptable leur dose, des immunosuppresseurs comme l'azathioprine, le mycophénolate mofetil et le méthotrexate peuvent être discutés.

Bertsias et al. Ann Rheum Dis 2008; 67 : 195-205.

Une révolution dans la prise en charge du lupus

(1) Attention au tabac et aux facteurs de risque d'athéromatose

(2) Bien manier les immunomodulateurs le renouveau de l'hydroxychloroquine l'avènement du mycophénolate mofetil utiliser le cyclophosphamide à bonne dose et …

bon escient

(3) Evaluer rapidement l'intérêt des inhibiteurs des lymphocytes B (rituximab)

(4) … confirmer et chercher de nouvelles pistes !!

Le Lupus en 2010

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