Cahiers de nutrition et de diététique (2009) 44, 17—25

PHYSIOLOGIE

Le contrôle central de la balance énergétique�

Central control of energy balance

Serge Luquet ∗, Céline Cruciani-Guglielmacci

CNRS UMR 7059, université Paris-7, bâtiment Buffon, 5e étage, pièce 513A,4, rue Marie-Andrée-Lagroua-Weill-Halle, 75205 Paris cedex 13, France

Recu le 18 decembre 2008 ; accepté le 5 janvier 2009Disponible sur Internet le 9 mars 2009

MOTS CLÉS Résumé La régulation de la balance énergétique est une composante essentielle de la sur-

AgRP ;Hypothalamus ;Leptine ;Mélanocortine ;NPY

vie d’un organisme et de son adaptation à son environnement. Plusieurs signaux de naturenerveuse ou hormonale comme la leptine, l’insuline et la ghréline sont intégrés au niveau dusystème nerveux central (SNC) et permettent l’établissement d’une réponse métabolique etcomportementale adaptée. Le noyau arqué (ARC) de l’hypothalamus contient les neurones àneuropeptide Y et agouti-related protein (NPY/AgRP) et les neurones à pro-opiomélanocortine(POMC) qui sont considérés comme de « premier ordre » dans ce processus d’intégration et,avec des structures centrales comme le tronc cérébral, notamment le noyau du tractus soli-taire (NTS) ou le système mésolimbique dopaminergique, ils participent au contrôle de laprise alimentaire. Ainsi, l’évolution à long terme du poids corporel est la résultante d’unecomposante homéostatique, résultant du dialogue entre l’hypothalamus et le NTS et d’unecomposante non homéostatique principalement soutenue par le circuit « de récompense ». Unemeilleure compréhension de ces structures centrales fournira de nouvelles cibles potentiellesdans le développement d’une stratégie thérapeutique visant à lutter contre les troubles ducomportement alimentaire comme l’anorexie ou à l’opposé l’hyperphagie.© 2009 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSAgRP;Hypothalamus;Leptin;Melanocortin;NPY

Summary Energy balance regulation is an essential component of an organism survival andadaptation to its environment. Multiple signals of nervous or hormonal nature like leptin, insulinor ghrelin are integrated at the level of the central nervous system and lead to the establishmentof an adapted metabolic and behavioral response. The arcuate nucleus of the hypothalamus(ARC) contains neurons that release the neuropeptide Y and agouti-related protein (NPY/AgRP)and that are considered as first-order neurons in these integrative processes and, togetherwith central structures including the hindbrain or the mesolimbic dopaminergic system, theycontribute to the control of food intake. The long-term control of body weight depends on both

� Texte issu d’une conférence donnée aux Journées francophones de nutrition à Brest en novembre 2008.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : serge.luquet@univ-paris-diderot.fr (S. Luquet).

0007-9960/$ — see front matter © 2009 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.cnd.2008.12.001

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a homeostatic componentcomponent involving the rewill provide potential targeabnormal feeding behavior© 2009 Société francaise de

ntroduction

e maintien de la balance énergétique est un impératif de’évolution, ainsi la recherche de nourriture, la prise alimen-aire et la dépense énergétique permettent de conserver leoids corporel et notamment des réserves énergétiques dansne marge étroite qui assure à l’organisme une adaptabi-ité à son milieu et la capacité à répondre aux changementsrusques de disponibilité en nutriments. Cette adaptationcourt et long termes s’établit au niveau comportemen-

al comme métabolique et engage des circuits neuronauxomplexes qui intègrent des signaux circulants de faim, deatiété et des signaux nerveux dont l’intégration permet laise en place d’une réponse adéquate.La sophistication de ce système régulateur, qui a été

usqu’à aujourd’hui un garant de la survie de l’espèce enssurant une balance énergétique positive [1], se trouve êtreaintenant un handicap dans des sociétés dans lesquelles

’industrialisation a apporté une abondance de nourrituret la diminution progressive de la dépense énergétique.insi l’obésité, le diabète de type 2 et les troubles car-iovasculaires représentent des dérèglements métaboliquesassemblés sous le terme « syndrome métabolique » dont’expansion épidémique à la fin du xxe, dans les pays indus-rialisés, trouve son origine, tout au moins en partie, dansa perturbation de ce système régulateur de faim et deatiété [2]. Les mécanismes qui, au niveau du système ner-eux central (SNC), sous-tendent la régulation de la priselimentaire font l’objet d’études approfondies qui ont per-is de mettre à jour un nombre grandissant d’acteurs

oléculaires. En particulier, le clonage et la caractérisa-

ion de la leptine comme produit du gène Ob [3] a éténe étape clé dans l’identification des circuits neuronauxui sous-tendent la régulation à long terme de la balancenergétique. L’hypothalamus s’est imposé comme une struc-ure neuroanatomique clé dans l’intégration de signauxériphériques de faim et de satiété. La caractérisation deodèles animaux pour l’obésité tel que le mutant agouti

ellow (Ay) a permis de mettre à jour l’importance dea voie de signalisation de la mélanocortine sur laquelle’articule une famille élargie de signaux centraux commee neuropeptide Y (NPY), l’agouti-related protein (AgRP),es orexines, l’alpha-melanocyte stimulating hormone (�-SH) ou les endocannabinoïdes et périphériques comme

a ghréline, le glucagon-like peptide 1 (GLP-1), la cholé-ystokinine (CCK) ou l’oxyntomoduline (Tableau 1). Cesnformations s’additionnent aux facteurs circulants de typeutriments et hormones, ou nerveux comme les neuronesensoriels oropharyngés et mécanorécepteurs de la pocheastrique, et engagent des structures du SNC, principale-ent l’hypothalamus et le tronc cérébral, dans l’élaboration’une réponse adaptative qui tend à conserver le poids cor-orel autour d’une constante. En effet, de part sa position àa base du cerveau qui facilite le contact avec les signaux cir-ulants (Fig. 1 et 2), l’hypothalamus joue un rôle crucial dans’intégration de ces informations, en association avec le

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S. Luquet, C. Cruciani-Guglielmacci

olled by hypothalamus and hindbrain, and a nonhomeostaticd circuit. A better understanding of these central structures

the development of therapeutic strategy in the prevention ofnorexia or at the opposite hyperphagia.ition. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

ronc cérébral qui recoit notamment les signaux nerveux enrovenance du tractus intestinal. Cette régulation de typeoméostatique est la cible d’une attention particulière carlle possède de nombreuses cibles pharmacologiques poten-ielles dans l’établissement d’une stratégie antiobésité.ependant, d’autres structures comme le système méso-

imbique dopaminergique, en relayant un renforcement desomportements addictifs, participent aussi à la régulationnon homéostatique » de la prise alimentaire dans laquelle

e bien-être, alimenté par la composante hédonique d’unerise de nourriture palatable, est de plus en plus incriminéans les comportements hyperphagiques et le tropisme verses nourritures grasses et sucrées. D’un point de vue neuroa-atomique, l’existence d’un dialogue entre des structuresypothalamiques et extrahypothalamiques permet de dessi-er peu à peu la carte des acteurs neuronaux et moléculairesui régulent la prise alimentaire.

’hypothalamus et le systèmemélanocortine »

ne zone particulière de l’hypothalamus, le noyau arquéARC) joue un rôle fondamental dans la signalisation et’intégration des messages circulants de satiété et de faimui ne peuvent franchir la barrière hématoencéphalique,omme la leptine, l’insuline, la ghréline ou le peptide Y3—36

PYY3—36). L’ARC contient deux populations neuronales clésans la régulation du comportement alimentaire : d’uneart, les neurones à NPY et AgRP, deux puissants stimu-ants de la prise alimentaire, et, d’autre part, les neurones

pro-opiomélanocortine (POMC), qui sécrètent l’�-MSHt le cocain and amphetamine related transcript (CART),ui sont des agents anorexigènes. Ces populations neuro-ales, NPY/AgRP et POMC/CART, sont considérées commee « premier ordre » dans l’intégration des signaux péri-hériques de faim et de satiété [4,5]. Elles interagissentntre elles de manière antagoniste et projettent verses neurones de « second ordre » dans d’autres régionse l’hypothalamus, comprenant le noyau paraventriculairePVN), le noyau ventromédian (VMN) ou l’hypothalamus laté-al (HL). L’intégration de ces signaux antagonistes par deseurones de « second ordre » se traduit par l’élaboration’un comportement complexe ayant pour but le contrôle dea balance énergétique. Les neurones POMC/CART réduisent’apport alimentaire et augmentent la dépense énergétiquen activant directement la famille des récepteurs à la méla-ocortine (MC3-R et MC4-R notamment), tandis que leseurones NPY/AgRP, qui synthétisent aussi l’acide �-aminoutyrique (GABA), ont une action opposée en exercant unonus inhibiteur directement sur les neurones POMC/CARTt au niveau du PVN. De plus, les neurones POMC/CARTxpriment à leur surface l’isoforme Y1 du récepteur au NPY,ont l’activation inhibe l’activité du neurone POMC/CART6,7]. Au sein du PVN se trouvent notamment les neuronescorticolibérine ou corticotropin releasing hormone (CRH)

t ceux à thyrotropine-releasing hormone ou thyrolibérine

Le contrôle central de la balance énergétique 19

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Tableau 1 Principaux signaux impliqués dans la régulatio

Molécules stimulant la prise alimentaire etréduisant la dépense énergétique

Molécuénergé

Neuropeptide Y (NPY) AlphaAgouti-related protein (AgRP) CocainMelanin-concentrating hormone (MCH) UrocoGalanine CorticNoradrénaline ThyroOrexines A et B (ou hypocrétines) NeuroOpioïdes SérotoEndocannabinoïdes Leptin�-endorphine InsulinGhréline Glucag

PeptidOxyntoCholécOleoylN-acyl

Les signaux centraux (gras) et circulants impliqués dans la régula

(TRH) (Fig. 2). Ces neurones expriment les différentes iso-formes des récepteurs à la mélanocortine, leur intégrationdes signaux provenant des neurones « de premier ordre » setraduit en particulier par une diminution de la productionde TRH lors des périodes de jeûne, un mécanisme indispen-sable à l’adaptation du métabolisme en période de carenceénergétique (Fig. 2) [8,9].

Ainsi l’axe ARC-PVN définit un circuit neuronal clé dansla régulation du comportement alimentaire [10]. De même,le LH, considéré comme un centre de la faim, comprendune grande population de neurones, incluant des sous-populations de neurones exprimant des peptides orexigènes,les orexines A et B (également appelées hypocrétines) ou laMCH (parfois colocalisée avec CART) (Fig. 2). Le LH recoitde nombreuses projections NPY et �-MSH provenant de l’ARC

et il existe un tonus inhibiteur [11] entre le LH et le VMN,basé sur la libération de GABA par les afférences du LH surle VMH. Ce tonus inhibe vraisemblablement le signal ano-rexigène émanant du VMH, par l’extinction de l’activitécellulaire des neurones du VMN, et rend compte en par-tie de l’activité orexigène du LH (Fig. 1 et 2). L’ensembledu réseau neuronal, particulièrement complexe, défini parles interconnections entre les différents noyaux que sontl’ARC, le PVN, le VMN et le LH, est appelé « système à lamélanocortine ». Ce système rassemble les acteurs centrauxde la principale voie anorexigène et la plupart des manipu-lations pharmacologiques ou génétiques qui résultent dansl’élimination d’une ou de plusieurs voies de signalisation dusystème anorexigène « mélanocortine » (l’élimination de laleptine, du récepteur à la leptine, du MC4-R ou de la POMC)aboutissent, chez l’animal, au développement d’une obésitémassive.

Le noyau du tractus solitaire (NTS) et l’ARC :les deux portes d’entrée des informationspériphériques

Le NTS et l’ARC semblent réellement complémentaires,puisque le NTS est le premier relais central des informationsnerveuses provenant du tractus digestif (il est ainsi qualifié

la prise alimentaire.

réduisant la prise alimentaire et augmentant la dépensee

anocyte stimulating hormone (�-MSH)d amphetamine related petides (CART)

pin-releasing factor (CRF)in-releasing hormone (TRH)ine

ike peptide 1 (GLP-1)3-36 (PYY3-36)ulinekinine (CCK)nolamide (OEA)sphoethanolamine (NAPE)

e la prise alimentaire et de la dépense énergétique.

de « relais viscérosensitif »), tandis que l’ARC intègre princi-palement les informations d’origine circulante, hormones etnutriments (« relais métabolique »). L’ARC et le NTS sont enétroite communication l’un avec l’autre grâce à un réseauneuronal très développé. Le NTS peut également réception-ner des informations hormonales — leptine, insuline — enprovenance de la périphérie et relayées ou non par l’ARC [6](Fig. 1, 2 et 3A). De plus, l’activation de neurones du NTSprovoque la terminaison des repas [5], phénomène appeléla satiation, à distinguer de la satiété qui se définit parl’intervalle entre deux repas. L’essentiel des informationsnerveuses périphériques est véhiculé jusqu’au NTS par lenerf vague afférent [12]. Le principal neurotransmetteur del’aire intestinale est la CCK et les neurones du NTS exprimentl’isoforme A du récepteur à la CCK [13]. Certains neurones

du NTS expriment du GLP-1 et se projettent vers des régionshypothalamiques [14] (Fig. 2 et 3).

Un exemple de régulation à court terme de laprise alimentaire : l’axe intestin—cerveau

L’axe intestin—cerveau est un composant essentiel de larégulation de la prise alimentaire et le tractus intestinal (TI)offre un large panel de cibles thérapeutiques potentiellespour le développement de stratégies antiobésité. La phasepréingestive caractérisée par la sensation de faim, la phaseprandiale qui correspond à la prise alimentaire per se et auprocessus progressif de rassasiement et la phase postpran-diale, caractérisée par l’état de satiété dont la durée estvariable sont les trois composantes de la prise alimentaire.Chacune de ces étapes fait l’objet d’un dialogue entre le TIle SNC, au niveau de l’hypothalamus et du tronc cérébral, etreprésente la majeure partie du mécanisme de régulation àcourt terme de la prise alimentaire.

La distension gastrique

Les mécanorécepteurs de la paroi gastrique, stimulés parle passage du bol alimentaire, vont envoyer un signal qui,en empruntant la voie vagale, transmet les informations au

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igure 1. La régulation de la prise alimentaire sur le court teriscérosensitif qui intègre des signaux périphériques de nature nea poche gastrique ou les afférences vagales qui relaient les sign

ide 1 (GLP-1) ou de l’oxyntomoduline par exemple. D’autres moléculomme l’oleoylethanolamide (OEA) et les N-acyl phosphoethanolamideent. L’intégration de ces signaux nerveux et hormonaux représente la

limentaire. L’hypothalamus est un relais métabolique qui intègre desanière proportionnelle à la masse adipeuse, l’insuline ou le peptide YY

eprésente à ce jour la seule hormone circulante orexigène (flèche rouge)a ghrelin O-acyl transferase (GOAT).

NC notamment via le relais viscérosensitif NTS. Cet effetst toutefois transitoire et la terminaison effective du repasinsi que la régulation de la satiété impliquent une cascade’hormones et de peptides entérodigestifs. Ainsi l’arrivéeu bol alimentaire dans le tube digestif entraîne la sécrétion’un certain nombre d’hormones ou de peptides (insuline,CK, PYY3-36, GLP-1. . .) qui réduisent la prise alimentaireFig. 1) [12].

a cholécystokinine

e peptide est sécrété par certains entérocytes dans lairculation en réponse à l’arrivée de lipides et de pro-éines dans la lumière intestinale. L’administration de CCKhez l’animal comme chez l’Homme diminue la prise ali-entaire. Cet effet est plus important lorsque la CCK est

dministrée par voie intrapéritonéale. La vagotomie bloquees effets de la CCK injectée en périphérie sur la satiété,

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t le long terme. Le noyau du tractus solitaire (NTS) est un relaise, comme la distension gastrique issue des mécanorécepteurs denorexigènes de la cholécystokinine (CCK), du glucagon-like pep-

es dont la sécrétion est initiée par la nature du bol alimentaire(NAPE) ont des cibles dans le NTS et l’hypothalamus respective-majeure partie de la régulation à court et long terme de la prisesignaux circulants anorexigènes comme la leptine qui circule de3—36 (PYY3—36) (flèche noire). La ghréline, produite par l’estomac,, l’acylation de la ghréline est nécessaire à son activité et implique

e qui suggère que le signal satiétogène de la CCK estelayé, via le nerf vague, jusqu’au NTS (Fig. 1 et 3A)15].

e peptide Y3—36

e PYY3-36 est un peptide sécrété pendant la période post-randiale par les cellules endocrines tapissant l’intestinrêle et le côlon. La concentration plasmatique en PYY3—36

st corrélée à la quantité de calories ingérées et se main-ient élevée plusieurs heures après la fin du repas. Laerfusion de PYY3-36 chez les sujets sains ou obèses induitne sensation de satiété prolongée et son administrationhronique chez l’animal provoque une perte pondérale16,17]. L’action anorexigène du PYY3-36 implique une inhi-ition directe des neurones orexigènes NPY/AgRP de l’ARC,ia l’activation des récepteurs présynaptiques Y2 du NPY17] et en diminuant le tonus GABAergique qu’exercent

Le contrôle central de la balance énergétique 21

anceué (Aim ee Y (nocyinterd’aunt un

Figure 2. Le réseau neuronal impliqué dans la régulation de la balventricule (3 eV) et près de l’éminence médiane (EM), le noyau arqde « premier ordre » dans l’intégration des signaux circulants de fad’une part, les neurones orexigènes qui fabriquent le neuropeptidopiomélanocortine (POMC) qui fabriquent notamment l’alpha-melaexpriment le récepteur à la leptine (LepR) et à l’insuline (InsR) etprojettent des afférences vers les neurones de « second ordre » danslaire (PVN) ou le noyau l’hypotahalamus latéral (HL) où elles exerce

ou corticolibérine (CRF) et thyrotropin-releasing hormone ou tyrolibérinet melanin-concentrating hormone (MCH) de l’HL. Ces noyaux de secondle NTS situé dans le tronc cérébral. La ghréline augmente la prise alimerécepteur sécrétagogue à l’hormone de croissance (GHS-R), en retour letonus inhibiteur de type GABAergique sur les neurones à POMC, en libérà la mélanocortine de type 4 (MC4R) situés à la surface des neurones dPOMC via l’activation du récepteur NPY-Y1 couplé au protéines Gi. La leextrahypothalamiques dans l’aire tegmentale ventrale (ATV), le noyau d

les neurones NPY/AgRP sur les neurones anorexigène àPOMC.

La ghréline

La ghréline est une hormone peptidique sécrétée principa-lement par l’estomac et la partie supérieure de l’intestin.C’est un peptide composé de 28 acides aminés (AA) dont laforme active est acylée sur un résidu serine en position 3.C’est la seule hormone circulante connue ayant un effetorexigène. La cible endogène de la ghréline est le récep-teur du sécrétagogue à l’hormone de croissance (GHS-R)[18]. Chez l’Homme ou le rongeur, l’administration de ghré-line se traduit par une augmentation de la sensation defaim, de la prise alimentaire, ainsi que des sécrétions acideset de la mobilité gastrique [19]. La libération de la ghré-line est initiée un peu avant un repas pour s’arrêter après

énergétique. Situé à la base de l’hypothalamus, accolé au troisièmeRC) de l’hypothalamus contient deux populations neuronales ditest de satiété comme la leptine, l’insuline ou la ghréline. Il existe,NPY) et l’AgRP et, d’autre part, les neurones anorexigènes à pro-te stimulating hormone (�-MSH). Ces deux populations neuronalesagissent entre elles de manière antagoniste. Ces deux populationstres régions de l’hypothalamus, comprenant le noyau paraventricu-e action opposée sur les neurones à corticotropin-releasing factor

e (TRH) du PVN ou les neurones orexines A et B (ou hypocrétines)ordre projettent à leur tour vers des structures tertiaires comme

ntaire en agissant directement sur les neurones à NPY/AgRP, via les neurones NPY/AgRP stimulent la prise alimentaire en exercant unant de l’AgRP qui s’oppose à l’action de l’�-MSH sur les récepteurse second ordre et en libérant du NPY qui va inhiber les neuronesptine comme la ghréline possèdent des cibles au niveau de noyauxorsal du vague et le NTS.

l’épisode de prise alimentaire [20]. Les neurones NPY/AgRPsont pressentis pour être les relais hypothalamiques del’action orexigène de la ghréline ; en effet, l’invalidationdu gène codant pour NPY et AgRP aboutit, chez l’animal,à une perte de l’action orexigène de la ghréline [21].L’élimination au stade néonatal des neurones NPY/AgRP setraduit, chez l’animal adulte, par une perte totale de laréponse orexigène initiée par une injection de ghréline enpériphérie [22]. La ghréline, antagoniste de la leptine, joueégalement un rôle fondamental dans le contrôle à longterme de la prise alimentaire, ce phénomène est décritpar Zigman et Elmquist. comme étant le « yin et le yang »du contrôle de l’homéostasie énergétique [23]. Enfin, unedécouverte récente relance l’intérêt potentiel de la modula-tion de la « voie ghréline » comme traitement thérapeutiqueéventuel. En utilisant un crible bio-informatique basé surl’homologie de structure des enzymes de la famille des O-

22 S. Luquet, C. Cruciani-Guglielmacci

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igure 3. La régulation homéostatique et non homéostatique deaim et de satiété (flèches pleines) comportent différentes structue manière rostrocaudale le long de l’hypothalamus et des structuaraventriculaire (PVN) et l’hypothalamus latéral (LH) qui recoiventui comprend des structures, comme le noyau du tractus solitaire (N

nformations nerveuses comme les afférences vagales supportant les sigar des senseurs de glucose situés dans la veine porte. Ainsi le dialogueoméostatique du contrôle de la prise alimentaire. B. La composante’odeur, l’aspect ou l’état de stress par exemple) et implique la libératriatum par des neurones dopaminergiques situés dans l’aire tegmentalrojections vers des étages supérieurs de l’intégration comme le cortex.ar les états d’anxiété comme l’amygdale (Amy). Les neurones de l’Aeuronal dopaminergique et le circuit hypothalamique se superposent vroméostatique et homéostatique de la prise alimentaire.

cyltransférases, l’équipe de Joseph L. Goldstein a identifiéne protéine qui catalyse la réaction d’octanoylation de lahréline [24], la ghrelin O-acyl transferase (GOAT). Ainsi,ang et al. fournissent à la communauté scientifique uneouvelle cible pharmacologique de choix pour le développe-ent d’une stratégie visant à réduire l’apport alimentaire

n réduisant le signal orexigène initié par la ghréline. Enffet, la ghréline est le seul substrat connu de la GOAT, enela, l’inhibition de la GOAT affecterait, spécifiquement ete manière réversible, l’octanoylation de la ghréline néces-aire à son action orexigène. On peut imaginer qu’une telletratégie permettrait de contrôler la prise alimentaire àa fois dans sa composante homéostatique, au niveau deselais hypothalamiques NPY/AgRP, et non homéostatique, au

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rise alimentaire. A. L’intégration hypothalamique des signaux deites de « premier ordre » comme le noyau arqué (ARC) qui s’étendecondaires hypothalamiques de « second ordre » comme le noyaurojections des neurones de l’ARC (ronds blancs). Le tronc cérébrall’area postrema (AP) ou le noyau dorsal du vague (DMX) recoit des

naux de la CCK, du GLP-1 ou relayant par exemple le signal initiéentre hypothalamus et tronc cérébral correspond à la composantehédonique est modulée par des paramètres extérieurs (le goût,tion de dopamine au niveau du noyau accumbens (N. acc) et du

e ventrale (VTA). Les neurones du VTA et du striatum envoient desDes signaux redescendent du cortex vers des structures sollicitéesmy et du N. Acc projettent vers les neurones du LH. Le circuit

aisemblablement et représentent respectivement la régulation non

iveau du système de « récompense » dopaminergique, surequel nous reviendrons.

ndocannabinoïdes de l’aire intestinale :elais de l’information nutritionnelle

eux études récentes ont mis à jour de nouveaux acteursérivés des lipides d’origine nutritionnelle qui permettente lier la nature du bol alimentaire, notamment dansa composition en lipides, avec un mécanisme à courtt long terme de diminution de la prise alimentaire. Laremière étude a été dirigée par le groupe de Danieleiomelli. Ce travail démontre que l’apport alimentairetimule la synthèse, par l’intestin, d’un messager lipi-

Le contrôle central de la balance énergétique

dique apparenté aux endocannabinoïdes, l’OEA. L’OEAa des propriétés anorexigènes lorsqu’il est injecté parvoie systémique et son action nécessite l’activation durécepteur nucléaire d’hormone peroxisome-proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha) [25,26]. L’effet del’OEA semble être relayé par les afférences vagales, puisqueque la déafférence des ces voies par un traitement à la cap-saïcine abolit l’effet satiétogène de l’OEA. De plus, cettemolécule n’a pas d’action anorexigène lorsqu’elle est injec-tée directement au niveau des ventricules cérébraux. Plusrécemment, il a été montré par la même équipe que laperfusion intraduodénale de lipides se traduisait par unesynthèse d’OEA, dont l’acide oléique est un précurseur. Laprésence du transporteur de lipides CD36 est nécessaire àla mise à disposition de l’acide oléique pour cette synthèseet l’OEA ainsi formé exerce son pouvoir anorexigène, ce quipermet d’adapter le comportement alimentaire à la quan-tité et à la qualité de l’ingesta [27]. Dans la même veine, unetrès récente étude par Gillum et al. permet d’assigner à unefamille de composés lipidiques abondamment représentéedans le plasma : les N-acyl phosphoethanolamines (NAPE),un rôle fondamental dans la régulation de la prise alimen-taire en réponse au signal nutritionnel. Ce groupe démontre,en effet, que l’ingestion de lipides initie la fabrication et lasécrétion dans la circulation générale de NAPE par l’intestingrêle. Les NAPE agissent alors négativement sur la prise ali-mentaire, mais à la différence du mode d’action de l’OEA,les NAPE semblent agir directement au niveau central ens’accumulant au niveau de l’hypothalamus où ils inhibentl’activité des neurones NPY/AgRP [28].

Quelques exemples de la régulation à longterme de la prise alimentaire : l’insuline

La sécrétion d’insuline pendant la période postprandiale eststimulée par l’arrivée de glucose dans la circulation por-tale. L’effet de l’insuline sur la prise alimentaire dépendde la dose et de la voie d’administration. L’insuline injec-tée dans la veine porte hépatique n’affecte pas la prisealimentaire, alors que l’insuline injectée directement par

voie intracérébroventriculaire provoque une diminution dela prise alimentaire. Les effets de l’insuline sur la satiétéchez l’Homme sont difficiles à mettre en évidence en rai-son de l’hypoglycémie qui survient lorsque l’insuline estinjectée en périphérie. L’invalidation, au niveau du SNC spé-cifiquement, du gène codant pour le récepteur à l’insuline,se traduit chez l’animal par une hyperphagie et une obésité[29,30].

La composante hédonique et le renforcementde la prise alimentaire

Le récepteur à la leptine appartient à la classe 1 des récep-teurs de cytokines dont l’activation se traduit par l’inductionde la voie de signalisation des janus kinase-signal transdu-cer and activator of transcritption (JAK-STAT). La liaison dela leptine à la forme longue (LepRB) du récepteur induitla phosphorylation de STAT3 par JAK2 sur un résidu thyro-sine. La forme phosphorylée de STAT3 se transloque alorsdans le noyau où elle régule la transcription de gènes cibles.De nombreux outils génétiques ont été étudiés pour décor-tiquer précisément les cibles neuronales dans lesquellesl’activation du LepRB se traduit par une modification dela prise alimentaire. Ainsi l’activation du LepRB à la sur-face des neurones NPY/AgRP se traduit par une inhibition

23

de leur activité, tandis que l’activation de ce récepteur àla surface des neurones POMC conduit à une augmentationde l’activité de ces neurones [31]. La résultante globale decette action est une augmentation de la voie anorexigènepar une libération accrue d’�−MSH et une diminution dela sécrétion de NPY et d’AgRP. De récents travaux mettenten exergue de nouvelles structures neuroanatomiques, horsde l’ARC, dans lesquelles la leptine est capable de modu-ler l’activité électrophysiologique de neurones et la prisealimentaire. Certains groupes neuronaux appartiennent auxstructures hypothalamiques classiquement impliquées dansla régulation de la prise alimentaire comme le VMH [32] oule LH [33], tandis que d’autres structures sont notoirementimpliquées dans la mise en place de l’expérience hédonique[34,35].

La composante hédonique et le renforcementde la prise alimentaire

La prise alimentaire est modulée par des facteurs sensorielscomme l’aspect, le goût, l’odeur et la texture des aliments.Elle est augmentée si les aliments sont palatables maisdiminue si la sensation est désagréable. Plusieurs facteursenvironnementaux (le stress, anxiété. . .) favorisent le besoinde rechercher l’expérience hédonique associée à la prised’une nourriture palatable. D’un point de vue anatomique,l’attribution d’une valeur hédonique à une expérience ouun aliment par exemple implique la libération de dopa-mine au niveau du noyau accumbens (N. acc) et du striatumpar des neurones dopaminergiques situés dans l’aire teg-mentale ventrale (ATV) (Fig. 3). L’action de la dopaminedans ces régions du cerveau augmente considérablementla sensation d’obtenir une « récompense ». L’expérience de« récompense » liée à la prise de nourriture est un fac-teur prépondérant dans le renforcement de comportementsboulimiques dans lesquels le système homéostatique, contri-buant à maintenir la stabilité du poids corporel et la balanceénergétique, est largement dépassé par cette composantehédonique. Il est alors légitime d’établir un parallèle entre

les dérèglements du comportement alimentaire et les com-portements addictifs, tels que la prise de drogue ou d’alcool.Ce concept est renforcé par la découverte récente de liensfonctionnels entre des structures nerveuses appartenant aucircuit dit « de récompense » comme le N. Acc et l’ATV etdes structures hypothalamiques impliquées dans la régula-tion de la prise alimentaire comme le LH (Fig. 3). Ainsi desneurones de type orexigène du LH recevraient une inhibitiontonique qui serait levée lors de l’activation du circuit dopa-minergique [36]. De plus, la leptine, hormone adipocytairedont la principale cible est l’ARC de l’hypothalamus, sort ducontexte strictement hypothalamique pour exercer un rôlemodulateur de l’expérience hédonique en agissant directe-ment sur le circuit dopaminergique via le LepRB présent àla surface des neurones de l’ATV [35]. De plus, l’injectionde leptine chez des individus déficients en leptine se tra-duit par une modulation de l’activité nerveuse du striatumet du N. Acc [37]. Enfin, de très récentes études montrentque chez l’Homme, l’administration de PYY3—36 se traduitpar une modulation de l’activité neuronale, observée parrésonance magnétique nucléaire, de l’hypothalamus maisaussi du système limbique et du cortex [34]. Ainsi les circuitsneuronaux hypothalamiques impliqués dans la régulationhoméostatique de la prise alimentaire sont en permanenceinfluencés par le circuit mésolimbique dopaminergique etréciproquement (Fig. 3).

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lasticité synaptique du systèmeypothalamique

haque neurone intègre en un instant précis une quan-ité d’informations positives ou négatives, c’est-à-dire deature à augmenter ou à diminuer la probabilité de genèse’un potentiel d’action qui résulte de la libération danse compartiment présynaptique de neurotransmetteurs deype excitateur comme le glutamate ou inhibiteur commee GABA. Ainsi le nombre d’afférences de type excitatriceu inhibitrice à la surface d’un neurone définit la propen-ion de ce neurone à être stimulé. Des récentes étudesémontrent que la modification du nombre de ces affé-ences via l’action trophique de la leptine par exempleourrait permettre le réarrangement physique du nombree ces synapses conduisant à un nouvel état de compétence’un neurone. Il a été ainsi démontré que la déficience eneptine chez le mutant ob/ob se traduisait par une crois-ance incomplète des afférences émanant de l’ARC vers leVN. L’injection néonatale de leptine chez l’animal ob/obermet de restaurer cette croissance, de même l’ajout deeptine permet de restaurer le tonus électrophysiologiquenregistré à la surface des neurones NPY/AgRP ou POMC enedistribuant le nombre de fibres excitatrices et inhibitricesla surface de ces neurones [38,39]. De plus, l’invalidationu gène codant pour NPY et AgRP n’a que peu d’impact sure comportement alimentaire [40], suggérant un mécanismee compensation. Des techniques d’élimination sélective deeurones NPY/AgRP, par une approche de knock-out cel-ulaire, ont permis de démontrer que l’élimination de ceseurones chez l’animal adulte conduisait à une anorexieortelle [41—44], alors que l’élimination de ces neurones

u stade périnatal était tolérée par l’animal, ce qui suggèreu’un circuit cellulaire de remplacement a pu être mis enlace [43]. Récemment, la même expérience d’éliminationes neurones NPY/AgRP a été faite sur un modèle d’obésitéyperphagique due à l’expression ubiquiste d’un antagonistee la voie mélanocortine : le modèle Ay. De manière inté-essante, l’antagonisme chronique de la voie mélanocortinee suffit pas à prévenir l’anorexie conséquente à l’ablation

es neurones NPY/AgRP, suggérant que l’inhibition de la voieélanocortine par la sécrétion d’AgRP n’est probablementas le seul mécanisme par lequel les neurones NPY/AgRPtimulent la prise alimentaire et que leur action orexigènengage probablement un autre neuropeptide et/ou neuro-ransmetteur fabriqué par ces neurones [45]. Notons à ceitre que l’invalidation du gène codant pour le transporteurésiculaire du GABA, spécifique aux neurones NPY/AgRP seraduit par une hypophagie prononcée [46].

onclusion

a régulation de la prise alimentaire est la résultante d’unelchimie complexe entre différentes structures neuroanato-iques telle que l’hypothalamus, où sont intégrés différents

ignaux hormonaux circulants de faim et de satiété commea leptine, la ghréline ou l’insuline, et le système méso-imbique dopaminergique où se définit en partie la valeurédonique associée à l’expérience de prise alimentaire.i la première structure est majoritairement responsablee l’attribution et du maintien d’une valeur de « consigneoméostatique », qui tend à conserver le poids corporelt l’apport énergétique dans une norme constante, l’autrest très vraisemblablement responsable d’une régulationon homéostatique de la prise alimentaire, qui tend par

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S. Luquet, C. Cruciani-Guglielmacci

xemple à atténuer une expérience de stress par celle’une récompense, évoquée notamment par l’ingestion’une nourriture palatable. Devant la profusion, dans lesays développés, de nourritures spécialement concues auiveau nutritionnel (essentiellement sucre et lipides) etans leur présentation (couleur attrayante et accessibilité)our renforcer l’expérience hédonique, on peut légitime-ent suspecter que ce mécanisme soit en partie responsablee la progression alarmante du syndrome métabolique. Auiveau hypothalamique, le système à la mélanocortine estevenu une structure canonique, impliquant notammenteux populations neuronales clés, les neurones orexigènesPY/AgRP et les neurones anorexigènes POMC, et autour de

aquelle s’articulent plusieurs autres systèmes de régula-ion comme le système « endocannabinoïdes ». Ce dernierla particularité de représenter une voie de signalisation

mniprésente dans le SNC et qui agit comme modulateur dea plupart des structures nerveuses et des voies de signali-ation décrites ci-dessus [47]. Une action pharmacologique

plusieurs niveaux pourrait représenter un espoir poure traitement de troubles du comportement alimentaireans leur composante homéostatique et non homéostatique.’évolution de ce domaine de recherche est régulièrementarquée par la découverte de nouveaux concepts et de nou-

elles molécules qui sont autant de cibles thérapeutiquesotentielles.

onflits d’intérêts

ucun.

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