1

Le Cancer en Chiffres• 10 Millions de cas dans le monde• 2.8 Millions de cas en Europe• En France le cancer

– 1ère cause de mortalité chez les hommes

– 2ème cause chez les femmes• En Picardie

– 4000 DC / an– 1ère cause de DC (35 et 64 ans)– 40% des cancers associés à la

surconsommation alcoolo-tabagique

52439908LMNH36078293Rein

455810771Vessie509015385ORL

2716427774Poumon1597336257Colon/Rectum1000440209Prostate1163741845Sein

Nb de décès en 2000

Nb de nouveaux

cas en 2000

2

Le Cancer en Chiffres

3

Le Cancer en Chiffres

4

Le Cancer en Picardie en Chiffres

5

France- 5ème rang cancer- 3% décès cancer- 75% chez l'homme- + 60 ans- 10000 cas / an- 4000 DC / an- Sexe ratio 3 H / 1 F

Epidémiologie des Tumeurs de Vessie

6

Le Cancer de vessie en Chiffres

7

Carcinogenèse vésicale

EXPOSITION

Procarcinogène

Carcinogène

METABOLISME

Enzymes Phase IEnzymes Phase II

8

Tableaux des TV Reconnues en Maladies Professionnelles du RG

LimitativeFabrication de l’aluminium par

électrolyse selon le procédé à anode

continue (procédé Sõdeberg)

30 ans

durée d’exposition de 10 ans

C : Tumeurs bénignes ou malignes de la

vessie

16 bisaffections

cancéreuses provoquées par les

goudrons de houille, huiles de houille, les brais de houille et les suies de combustion

du charbon

Indicativesubstances

limitativement énuméréesXénylamineo.Tolidine

o.Toluidine….

En fonction du type d’exposition

30 ans

durée d’exposition de 5 ans ou 10 ans

A et B : Lésions primitives de

l’épithélium vésical confirmées par examen histopathologique ou

cytopathologique :Tumeurs malignesTumeurs bénignes

15 terlésions prolifératives

de la vessie provoquées par les amines aromatiques

et la N. nitroso-dibutylamine

Liste des principaux travaux susceptibles

de provoquer ces maladies

Délai de prise en charge

Désignation des maladies

Tableau

9

Substances et Professions Incriminées

L’industrie du caoutchoucL’Industrie chimique

La fabrication de colorantsL’industrie textile

L’industrie du cuir et du tannageLes métiers du bâtiment

L’imprimerieLa coiffure

Les laboratoires de recherche

L’industrie de l’aluminiumL’industrie du fer et de l’acier

L’industrie pétrochimiqueLes chauffeurs et conducteurs d’engins

La production, distillation des goudrons de houille et asphaltage des routesLes huiles minérales

Les fluides d’usinage des métaux et huiles de coupeLa construction et la réparation automobiles

La construction et le transport ferroviairesLes métiers liés à la mer

La fabrication du noir de carboneLa fabrication d’électrodes à base de carbone et de graphite

Le ramonage des chaudièresProduction de carbide de calcium

L’industrie de la céramiqueL’industrie métallurgique et le travail des métaux

Les nitrosaminesLes secteurs d’activité du nettoyage à secLes secteurs de l’industrie phytosanitaireLes secteurs de l’incinération des ordures ménagèresLes secteurs de l’industrie des matières plastiques / fabrication de câblesLes secteurs de l’industrie de l’uraniumLes secteurs des personnels navigants

AA

HAP

AUTRES

10

EstimationsINVS 2003

1110422148

625-781Tous = 14.2%AA = 5.4%

HAP = 1.9 %

Tous = 8-10%AA = ?

HAP = ?

7815Incidence Homme 1995

49218766

347Tous = 14.2%AA = 5.4%

HAP = 1.9 %

Tous = 8-10%AA = ?

HAP = ?

3470MortalitéHomme 1999

Estimation LF

Estimation LI

Facteurs de risque professionnels

LF

Facteurs de risque professionnels

LI

11

Déclarations ReconnuesCNAM (15 Ter et 16 Bis)

23 3

5

3

8

5

12

56

43

7 7

43

0

2

4

6

8

10

12

14

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

A nnées

15 Ter16 Bis

12

Anatomopathologie• Carcinome Urothélial 90%

• + Métaplasie épidermoide 10-15%• + Métaplasie glandulaire• + CU à type de Nids• + CU Microkystique• + CU Micropapillaire

• Carcinome épidermoide 5%• Bilharziose

• Adénocarcinome 2% I ou II (les II 2/3 colorectal)• AdénoK Lieberkunien• AdénoK bagues à chaton (50% N+)• AdénoK à cellule claire• IHC I = CK7+ et II = CK7-

• Tumeurs Neuroendocrines (0.5 à 1%)• IHC (Chromogranine A+ et NSE+)• 25%M+ au diag• 95% T3 T4 au diag• 70% de DC à 2 ans

13

Hématurie: 85 % des tumeurs

1 à 5 % des hématuries sont d’origine

tumorale

Troubles mictionnels irritatifs: 20 %

Hématurie microscopique: (Hémastix®)

Douleurs:

Obstruction sur caillots

Extension locorégionale

Diffusion métastatique

Infections urinaires récurrentes…

Circonstances de découverte…Variables

14

Evaluation Tumorale• Clinique

– TR TV– ASA, OMS, ECOG ….

• Echographie vésicale– Infiltration pariétale– Endo-vésicale ++

• UIV• TDM Thorax + Uro TDM

– Référence• IRMN

– Surévaluation du pT si post RTU et Biopsie• Echographie hépatique

– Associée au bilan biologique • Scintigraphie osseuse

– IRM sur zones suspectes• PET scan

– Spécifique ++

15

Cystoscopie: examen de référence

• Conditions: ECBU ─, pas de troubles de l’hémostase, pas d’AB prophylactique• Fibroscope souple Ch 15• 86 % d’endoscopies négatives ! (Meuleman – Br J Urol 1988)• Photographies papier

16

Cytologie urinaire

GRADE HISTOLOGIQUE G1 et G1-G2 G2 et G2-G3 Tous grades

Sensibilité 26.8% 77.5% 61.9%Spécificité 93.1% 93.1% 93.1%VPP 27.7% 69.1% 73.5%VPN 92.8% 95.5% 88.8%Précision du test 87.2% 90.5% 85.5%

Grade 2

(B. Fontanière)Cytologie

Histologie

17

Imagerie

Echographie vésicale sus pubienne

- Facteurs limitants:- Tumeurs planes, < 2 mm, dôme vésical

- Sensibilité 74 %, spécificité 90% - Dans la surveillance

- Association échographie-cytologie:- Sensibilité 100 % tumeurs haut grade- Sensibilité 66 % tumeurs bas grade

Urographie intraveineuseTumeurs visibles: 60 %

Bilan et surveillance du haut appareil

Lacune tumorale

18

Marqueurs diagnostiques

74 %96 % Bas gradesDosageUrinePolypeptides fibreux

intracellulairesCYFRA 21

(cytokératine 19)

100 %90-96 %Génétique séquenceurUrine, cellules exfoliéesPerte d’hétérozygotieMicrosatellites

84 %92 %ELISA-likeUrineAcide hyaluronique, hyaluronidaseHA-Haase

60-90 %70-86 %

(moyenne 7-100)

RT-PCRUrine, cellules exfoliéesTélomèrase humaine Télomèrase

79 %86 %ImmunofluorescenceUrine, cellules exfoliées

Mucines, haut poidsmoléculaire Antigènecarcino-embryonaire

Immunocyt

75-90 %52-81 %ImmunologiqueUrineProduits de dégradation fibrine et fibrinogène

Accu-Dx(FDP)

60-70 %47-100 %ELISAUrineMitose nucléaireNMP22

46-73 %57-83 %ImmunologiqueUrineFragments de MEBTA Stat,BTA TRAK

faible67-90 %BandeletteUrineHémoglobineHemastixhématurie

% Spécificité% SensibilitéType de testEchantillon testéMarqueursTEST

19

Les techniques de destruction des tumeurs par voie endoscopique

• Biopsie exérèse à la pince « froide »Petites tumeurs. Réalisable sous anesthésie locale.

• Vaporisation au laser Pas de biopsie possible. Coagulation lente. Coût.

• Photothérapie dynamique ?

Résection endoscopique: Technique de référenceAblation et coagulation large du site tumoral. Biopsie

Peut être couplée à une vidéo caméra.

20

Le risque d’essaimage et de greffe des cellules tumorales vésicales

• Haut appareil urinairepar reflux iatrogène

25 % contre 4 % en son absence(Mazeman - J Urol 1986)

• Muqueuse vésicalelors de la résection: intérêt de la

chimiothérapie endovésicale précoce(Soloway – Cancer 1980)

• Intra et extrapéritonéaleaprès perforation vésicale (Mydlo – J Urol 1999)

• Urètre prostatiqueaprès résection simultanée: non

significatif (Vincente - Eur Urol 1988)

• Hématogène pendant la résection: non significatif (Desgrandchamps - Br J Cancer 1999)

21

Histoire Naturelle des TV

ULP

MRécidive

Progression M+

DisséminationIntra- épithéliale

Ta T1 CIS T2 M+40% 30% 2-5% 20% 3-5%

Instillations ?

22

Atteinte du haut appareil

• Facteurs de risque vésicaux- Grade élevé: 10 % (Kenwothy - J Urol 1996)

- pTis: 36 % (Vogeli - Semin Urol, 1990)

- Multifocalité + (Millan – Rodriguez - J Urol 2000)

- Durée d’évolution des récidives :

13 %, 28 % et 38 % d’atteinte du H. A.

à 5 ans, 10 ans et 15 ans (Herr - J Clin Oncol, 1998)

• Aggravation du pronostic 60 % sont invasives37 % de décès avec ou sans cystectomie.

(Herr - J Clin Oncol 1998)

23

Tumeurs Superficielles de Vessie

24

Le Stade Variation d'Interprétation Pathologique

Relecture (%)

Tosoni 2000Br J Urol , 48

CCFAU 1993 29145327

089236235

>PT1PT1Pta>PT1PT1Pta

pTa Initial (%)pT1 Initial (%)

25

Le Grade Variation d'Interprétation

91427G3

95160G2

0733G1

G3G2G1Relecture (%)

Diagnostic Initial

Tosoni 2000

26

Deuxième résection biopsie

Stade à la 1°

résection Stade à la 2° résection

pTa

pT0 = 55 %

Même stade = 31 %

Sous stadification = 14 %

pT1

pT0 = 42 %

Même stade = 16 %

Sur stadification = 18 %

Sous stadification = 24 %

pTis pT0= 25 %

Même stade = 75 %

• 4 à 6 semaines après

la résection initiale

• Tumeurs à haut risque

• Résection incomplète

• Absence de muscle à

la première biopsie

• De principe ?

(Herr - J Urol 1999)

27

Envahissement de la muscularis mucosae

53.56.76.6Progression

64.231.725Récidive

pT1b %pT1a %pTa %164

PATIENTS

(Hasui - Urology 1994)

pT1a

pT1b

Muscularis mucosae

28

Fluorescence vésicale• Détection et biopsie des dysplasies microscopiques par

injection IV de Photophrine ou d’acide 5-aminolévulinique(5-ALA) endovésical + filtre bleu

• Destruction élective par un faisceau laser dirigé sur elles grâce à leur longueur d’onde.

Dysplasie à proximité d’une zone réséquée

29

% de patients Tumeurs

Stade / Grade Pas de récidive

Récidive superficielle

Progression de la tumeur

Décès par la tumeur

pTa G1 27 % 59 % 14 % 14 %

pTa G2 et G3 31 % 55 % 15 % 11 %

pT1 G2 19 % 49 % 32 % 22 %

pT1 G3 7 % 48 % 45 % 36 %

Moyenne 20 % 52 % 28 % 22 %

Tumeurs superficielles traitées par résection: récidive, progression et décès avec 20 ans de recul

(Herr – World J Urol 1997)

30

Evaluation du risque évolutif selon le nombre de récidives annuelles, la taille et le grade de la

tumeur

Nouvelle tumeur ou moins de 1 récidive par an

1 à 3 récidives par an

> 3 récidives par an

Taille (cm) G1 G2 G3

<1,5 1,5-3 > 3

1 1 1

1 2 2

2 2 2

<1,5 1,5-3 > 3

1 2 2

2 2 3

2 3 3

<1,5 1,5-3 > 3

2 2 3

3 3 3 3 3 3

Risque le plus faible (1): - Tumeur de moins de 2 cm- Récidivant < 1 fois par an- Grade 1

Risque le plus élevé (3):- Tumeur de plus de 2 cm- Récidivant > 3 fois par an- Grade 3

(Kurth - Eur J Cancer, 1995)

(1: groupe 1 risque faible) – (2: groupe 2 risque intermédiaire) – (3: groupe 3 haut risque)

31

Classification des tumeurs superficielles de la vessie selon le risque de progression et de décès (CCAFU)

36.1 %41.6 %- pT1 G3- pTis diffus- pT1 multifocal- pT1 récidivant à moins

de 6 mois

GROUPE 3:Haut risque

12.8 %17.4 %- pTa G2 multifocal- pTa multi récidivant- pTa G3- pT1 G2 unique

GROUPE 2:Risque intermédiaire

4.3 %7.1 %- pTa G1 unique- pTa G1-G2 non

récidivant à 3 mois

GROUPE 1:Risque faible

Risque dedécès

spécifiqueà 10 ans

Risque de progression

à 5 ans

TumeurSuperficielle de la

vessie

32

Surveillance- cystoscopie à 6 mois- puis cystoscopieannuelle pendant 5 ansou indéfiniment

Pas de récidive

Groupe 1 : TSV à faible risque

Résection endoscopique

Cystoscopie de contrôle au 3ème mois

+

IPOP

Cystoscopie de contrôle(+/- 3 mois post RTUTV)

Récidive résection

MMC x 8MMC x 8

Groupe 2

33

Récidive résection

InstillationsBCG : traitement d'entretien long :

BCG x 3 tous les 6 mois /36 mois (Lamm)MMC : 2ème cycle

Récidive précoceProgression < T2

Second cycle ou CTX < 2 ans

Surveillance- Cystoscopie (+ cytologie ?) tous

les 3 mois pendant un an- puis tous les 6 mois pendant 1 an- puis tous les ans (indéfini)

Pas de récidive

Groupe 2 : TSV à risque intermédiaire

pTaIPOP/MMCx8

pT1BCG 6+3

Cystoscopie de contrôle au 3ème mois

Groupe 3

34

EntretienX 3/6 mois

36 moisCystoscopie3-4-6 mois

à vie

Progression ≥ T2relecture

Cystectomieradiochimiothérapie

Groupe 3 : TSV à haut risque

RTU

2° RTUde principe de nécessité

BCG x 6 + 3 ou MMC x 8 Récidive < T2

Précoce <6 mois

Tardive>12 mois

2ème cycled'instillations?Cystectomie ?

2ème cycleou

entretien

ÉchecCTX <2 ans

Cystoscopie de contrôle au 3ème mois

35

Instillations Endo-vésicales

Chimiothérapie Endo-vésicale (MMC)

36

Mitomycine C, en pratique …• Diminue les récidives pas la progression• Indiquée Groupe 2 Risque Intermédiaire• 1 semaine / 8 semaines• IPOP (< 24 heures)

• Entretien (non…sauf protocole)• 40 mg / 40cc• pH urinaire neutre

• Synergie hyperthermie = ??

75% éliminé à la 1ère mictionBracken 1980

Lamina propria (IC 50%) U (IC 90%)

MusculeuseSéreuse

Au 2001Dose 40/20 Del + 100%

Faible volume Instillation Del + 20%Restriction Hydrique pré Inst Del + 34%

Vidange vésicale Del + 64%Alcalinisation Del + 15%

45% [ ] Urothéliale19% [ ] Urothéliale6% [ ] Urothéliale

40 mg

37

La MMC, en pratique….

1 j Cystoscopie de contrôle au 3ème moisIPOP

ENTRETIEN

1s 2s 3s 4s 5s 6s 7s 8sATTAQUE

CC

2 mois

4ème

CC CC CC

5ème 6ème 7ème 8ème 9ème 10ème 11ème 12ème

mois

38

Instillations Endo-vésicales

Immunothérapie Endo-vésicale (BCG)

39

MM φδTγ

Mn0

CTL

Th1

CTL

Th0 Th2

TGFβTNFα IL15 IL12

IL10-IL13IFNγ

IL2

CD3+ CD4+

FasIFNγ

NK

CD3+ CD8+

Réponse Immunologique aux Mycobactéries

40

Problématique Liée au Traitementpar le BCG

• Résultats– 70% de survie à 5 ans sans récidive

• Effets indésirables locaux et généraux– Minimes : 60 à 80%– Modérés : 30%– Sévères : 2%

• Protocoles établis sur des bases empiriques et univoques

41

Le BCG, en pratique….

1 2 3 4 5 66 Instillations

7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 23 24 25 26 27

3 mois

6 mois 12 mois 18 mois

24 mois 30 mois 36 mois

Cystoscopy and CytologyCytologie et Cystoscopie

CC CC

CC CC

CC

CC

CC

P R

• Cicatrisation vésicale• Stérilité des urines• Sondage NON traumatique

• Respect des CI• Gestion des effets secondaires• Approche thérapeutique individualisée

42

Tolérance ….

• Arrêt pour récidive = 19/121 (15.7%) ( 52.5% après les 6I) • Arrêt pour EI = 52/121 (43%)• Arrêt pour trouble de la compliance = 10/121 (8.3%)• Diminution des doses pour EI = 69/121 (57%)• Protocole en cours 28/121 (23%)• Protocole complet 12/121 (9.9%)

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%

100.00%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Instillations

% p

atie

nts

% de patients en cours de traitement

% de patients avec diminution de dose

% de patients avec arrêt du traitement pour EI

43

Effets Indésirables du BCG

12%Infection intercurrente

1%Fièvre persistante

1%Cystite et obstruction urétérale

10%Instabilité vésicale de durée > 7 jours

60%10%

Fièvre de bas grade< 48 heures> 48 heures

39%Hématurie macroscopique

44

45

46

BCG : Traitement effets secondaires

Traitement symptomatique- antalgiques non opiacés- anti-cholinergiques- anti-spasmodiques

Traitements spécifiquesLa multiplication du Bacille

- Oflocet (Efficacité 2 Heures)- INH /Rifampicine +/-Ethambutol (Efficacité en 1 semaine)

Les phénomènes immuno-allergiques- AINS/Corticoïdes

Recommandations Aventis Pasteur

47

++T1 à 3 moisT1a/T1b

_+Conversion tests C

ATCD Tuberculose

_+Age, sexe

++P53 post BCGP53 ou BCG (PHC)

++CIS à 3 moisCIS

ND+CytokinesIL2, L18,8

Grade

ND+LeucocyturieMultifocalité

_+Fièvre > 37.5°RécidiveProgressionRécidiveSignificatifsNon Significatifs

Facteurs Prédictifs de la réponse au BCG

48

Approche Thérapeutique Individuelle

10

R3476

S96597

S2816

S1798OCT-

S3554

S135298

42

R893

R637

R1333-452

49

25

33

30

S3031

S30310CT100

S3161

R407100

56

79

S27470CT

R28170CT

R2817100

58

S1796OCT

R13210CT

S2205OCT39

35

81

77

S1719

S1529

S2380100

86

TUMEURS GENES

49

BCG : Test Thérapeutique

• Récidive à 3 mois du BCG = 82% de progression

• Récidive après 3 mois du BCG = 25% de progression

50

Cystectomie

• Les tumeurs ne répondant

pas aux instillations:

Cystectomie ou traitement

conservateur de seconde ligne ?

• Pour quelles tumeurs et à

quel moment ?

• Quelle cystectomie ?

51

Les résultats des traitements conservateurs de seconde ligne

80 à 100 %MMC après BCG

60 %TTPA après MMC

43 %MMC après TTPA

Réponses %Produits utilisés

84 %BCG après BCG

68 %BCG après MMC / ADM

50 %BCG après TTPA / MMC

Réponses %Produits utilisés

Et après ?

52

La cystectomie est recommandée

• Progression vers pT2

• CIS récidivant < 6 mois après BCG

• Tumeur diffuse incontrôlable

• Tumeur symptomatique incontrôlable

• Echec BCG sur atteinte muqueuse ou canaux superficiels prostatiques

• Atteinte stroma ou glandes prostatiques

53

La cystectomie est à discuter

Tumeur à haut risque qui récidive sans progresser moins de 6 mois après instillations

• Modification du traitement conservateur ?

• Cystectomie « retardée » ?

avant 2 ans d’évolution (Herr - J Urol 2001)

• Cystectomie d’emblée de principe ?

• Avis éclairé du patient

54

Tumeurs Infiltrantes de Vessie

55

Généralités

• Prise en charge = Extension • Risque métastatique des T2 (50%)• Survie avec M+ : 6 à 12 mois• Taux de rémission complète des M+ après

chimiothérapie (10 à 20%)

56

Critères Pronostiques

• Obstruction urétérale• Stade T limité au muscle / atteinte de la graisse péri-vésicale• Type de prolifération papillaire ou solide• Histologie Urothéliale / Epidermoide indifférenciée

57

La Chirurgie Radicale

• Pelvectomie chez la Femme• Prostatocystectomie chez l ’Homme• Survie après cystectomie à 5 ans

– 80 et 75% pour les pTa– 78 et 62% pour les pT1– 88 et 62% pour les CIS– 62 à 88% pour les pT2– 57 à 74% pour les pT3a– 29 à 57% pour les pT3b– 10-35% pour les N1-N2

58

La Chirurgie Radicale

• Mortalité de 2 à 2,5% • Complication post opératoires:

– Hémorragies– plaies rectales– Thromboses veineuses profondes– Abcès pelviens– Occlusions…..

59

Les Techniques

• La cystectomie totale– Avec ou sans remplacement

• La cystectomie partielle– Tumeurs solitaires réséquées en totalité– 10% des patients atteints de TV – 70% de récidives

60

Les Dérivations Urinaires

• Dérivations Urinaires Cutanées– Urétérostomie cutanée directe– Urétérostomie cutanée trans-iléale (Bricker)– Cutanées continentes (Kock-Skinner)

• Dérivation Urinaires Internes– Urétérosigmoidostomie (Coffey-Goodwin)– Remplacement vésical (Entérocystoplastie)

61

CystectomieCystoprostatectomie

avec ou sans remplacement vésical +

Urétrectomie

en cas de localisation urétrale ou d’atteinte de la

prostate

Entérocystoplastie

62

Intervention en Evaluation

Conservation

de la

coque prostatique

Préservation des bandelettes et des érections

63

La Radiothérapie externe

• Tumeurs de stades T2a-b• Tumeur Unique < 2 cm• Pas de dilatation de la VES• RTUV complète• Age < 75 ans• Survie à 5 ans = 40%

64

La Radio-Chimiothérapie

• Synergie des drogues• 45 à 64% de survie à 5 ans• Dose totale de 40 grays

65

La Chimiothérapie Néo-adjuvante et Adjuvante à un Traitement Radical

• Néo-adjuvante = Controversée• < ou = pT1 = 70% de survie à 5 ans• > ou = pT2 = 30% de survie à 5 ans

66

La Chimiothérapie Néo-adjuvante et Adjuvante à un Traitement Radical

• Adjuvante = Controversée• Augmentation du temps sans progression• Pas d’augmentation de la survie spécifique• Réponse avec étude EORTC ???

67

Les Tumeurs Métastatiques de Vessie N+M+ et Avancées T4

68

La Chimiothérapie Systémique

• Les monothérapies– 28% de réponses objectives avec Cisplatine (Scher 1992)– Dose variables de 50 à 120 mg/m2– 43% de réponses objectives avec Méthotréxate– 16% de réponses objectives avec Vinblastine

• Les Polychimothérapies– Le CISCA, le CMV, le MVAC– Gemcitabine + Cisplatine– HD-MVAC (3.7% de survie à 6 ans)– Pronostique réponse chimio = IK et M+Viscérales

69

Résultats

• CMV • 56% de réponses globales– Survie des bons répondeurs : 11 mois– Survie des mauvais répondeurs : 6 mois

• CISCA – 33% de réponses complètes

• MVAC– 13 à 50% de réponses complètes (Sternberg 1988, Stockle 1993)– Survie sans récidive de 12 mois– 40 à 50% de non répondeurs– Survie des répondeurs de 14 à 16 mois