L’évolution des concepts en

Immunologie de l’infection VIH

Pr Brigitte AUTRAN

Lab. Immunité et Infections, INSERM U945

Institut Fédératif de Recherches Immunité-Cancer-Infection

Hôpital Pitié-Salpétrière

Université Pierre et Marie Curie, Paris

brigitte.autran@psl.aphp.fr

B Autran 09

1981 - 1997 - 2007 : SIDA et Déficit Immunitaire :

• Complication majeure de l’infection VIH, • Malgré d’importantes réponses immunes,

• Corrigée par les ARV

Rép

onse

s Im

mun

es

Cel

lule

s C

D4/

mm

3

SIDAInfections

Opportunistes

ARV

B Autran 09

Rép

onse

s Im

mun

es

Cel

lule

s C

D4/

mm

3C

harg

e V

IH

200

Opportunistes

1998 – 2007 : L’enterrement du concept de STI : � Absence de contrôle viral après STI répétées (STACATTO)

� SMART: Fréquence accrue des complications (SMART)

� Infections opportunistes� Cardiovasculaires

All serious non-AIDS

Renal

Liver

CVD

Non-AIDS malignancy

Other non- AIDS death

Adjusted hazard ratio < 400 vs. > 400 copies/mL

1.0 1.50.50.2

B Hirschel et al. 2006….. El Sadr et al. 2007 B Autran 09

Nouvelles questions Nouveaux concepts en Immunolgie de l’infection VIH

• Benefices Immunitaires du maintien à très long terme des ARV

• Activation Immune et Immunopathologie de l’infection VIH

• Correlats Immuns de protection et stratégies vaccinales préventives et thérapeutiques

B Autran S 09

Nouvelles questions, Nouveaux concepts en Immunologie de l’infection VIH

• Benefices Immunitaires du maintien à très long term e des ARV:

• La Reconstitution Immunitaire peut-elle se poursuiv re au dela de

10 ans d’ARV?

• Les ARV à long terme peuvent-ils restaurer les défe nses

immunes anti-VIH?

• Les ARV à long terme peuvent-ils épuiser les reserv oirs de VIH?

• Emergence de nouveaux concepts thérapeutiques ?

• Activation Immune et Immunopathologie de l’infectio n VIH

• Correlats Immuns de protection et stratégies vaccin alesB Autran 09

CD4 à l’initiation des ARV predisent l’intensité et la durée de la reconstitution CD4

1

0.480.50.30.170.14

L’Intensité:(N=9232)Chene et al, ART-CC, Lancet 2003

La Durée

Garcia, J AIDS 2004

As Observed

As Predicted

8 years4

600

200

1-22 - 3

7 - 10

> 10

2 4 6 8 10

6 - 84 - 5

HAART

B Autran et al. 1998

LTU: (N= 22)

Long Term (10 years)

VL undetectability with ART

(NO Blips at any time)

median nadir CD4:

Bénéfices immunologiques

d’un traitement ARV totalement suppressif au long c ours!

CD

4 / m

m3

400

600

800

40

60

80

p = 0.03*NS

Stim

ulat

ion

inde

x (H

3 )

212/mm3

STU: (N=13)

Short Term (3y)

VL undetectability

matched for CD4 counts

HIC: (N=11)

untreated HIV Controllers

Years of ART

CD

4 / m

m

0

200

400

1 2 3 4 5 6 7 8 9 100

Decamune

Reconstitution CD4 Continue en 3

phases après 5 et 10 ans

Restauration de piossantesRéponses mémoires contre le VIH après 10 ans d’ARV suppressifs

A. Guilhot et al.. AIDS 2010

0

20

40

Stim

ulat

ion

inde

x (H

LTU STU HIC

• Benefices Immunitaires du maintien à très long terme des ARV

• Activation Immune et Immunopathologie de l’infectio n VIH :

le cercle vicieux

– Questions actuelles :

Nouvelles questions Nouveaux concepts en Immunolgie de l’infection VIH

– Questions actuelles :

• Sources de l’ activation immune?

• Consequences de l’activation immune

• Activation immune et reconstitution immune sous ARV

• IRIS !!!!

• Correlats Immuns de protection et stratégies vaccinales

B Autran 09

Quoi de neuf? Inflammation/activation Chronique joue un role

majeur dans l’immunopathologie de l’infection VIH

tat,

Appay V et al, J Pathol 08B Autran 09

Conséquences de l’activation immune:Atherosclerose accélérée due à l’ Inflammation et

activation des monocytes/macrophages

B Autran EACS 09

CD4 et activation Immune ?

Reduction précoce de l’ activation avec le control viral sous ART:

Correle avec reconstitution CD4

15

20

3,5

4

4,5

CD4+DR+400

500

CD

4 co

unts

activation T correle mieux avec CV qu’avec CD4 chez patients non traités

Hunt, JID 2008

0

5

10

0 2 4 6 8 10 12 14

% p

ositi

ve c

ells

0,5

1

1,5

2

2,5

3

infe

ctiv

e ce

lls(lo

g10)

/107

PB

MC

CD4+DR+

CD4+45RO+DR+

CD3+8+DR+

HIV

months

100

200

300

Autran et al. Science 1997

Conséquences de l’activation immune:sur la déplétion CD4

ARV réduisent

durablement

l’activation immune

de façon comparable

aux Elites Controllers

Hunt, JID 2008

aux Elites ControllersP Hunt et al/ 2008

Résuktats identiques

dans Decamune

(Guihot 2010)

Réaction Explosive d’Hypeactivation Immune :L’IRIS ( Immune Restoration Syndrome)

The ANRS EP-19 PARADOX-TB Study

IRS+ IRS- p

NS

4000 PPD CMV

p =0.005

4000

Explosive Immune Resp. to PPDHelps IRS Diagnosis

HIV Infection CD4 (/mm3) 26 54 NS(6-145) (15-267)

IRS CD4 108 163 NS(59-430) (9-580)(M1)

∆∆∆∆CD4 /M0 (/mm3) +54 +77 NS(-1;+393) (-50;+250)

M3 CD4 117 132 NS(58-399) (49-410)

∆∆∆∆CD4 /M0 (/mm3) +86 +73 NS(-74;+367) (-88;+354)

IRS n=11

Non IRS n=13

T BK M 0 T IRS M 3 M 6 M120

1000

2000

3000

S

FC/1

06P

BM

C

T BK M 0 M1 M 3 M6 M120

1000

2000

3000

No CD4 parameter predicts IRS (A Bourgarit et al. AIDS 2006, J Immunol. 2009)

Nouvelles questions, Nouveaux concepts en Immunologie de l’infection VIH

• Activation Immune et Immunopathologie de l’infectio n VIH

• Benefices Immunitaires du maintien à très long term e des ARV

• Correlats Immuns de protection et stratégies vaccin ales préventives et • Correlats Immuns de protection et stratégies vaccin ales préventives et

thérapeutiques

– Quels sont les obstacles contre les vaccins anti-VI H?

– Echecs et succès des vaccins anti-VIH

– Echecs d’un vaccin thérapeutique anti-VIH

– Que la lutte continue !!!

B Autran EACS 09

1983 – 2009: Obstacles à l’Immunité et aux Vaccins� Cycle viral , Inefficacité des Anticorps� Variabilité du VIH

Retrotranscription Integrationof provirus

DNAl

Production of

Pénétration

Silent

« Too little Too late »

BAutran09

Production ofHIV particules

SilentIntegratedstate

Lancet, 2009

1995 – 2008:

Echec des Vaccins Inducteurs de cellules T anti-VIH

S Buchbinder et al.

� Vaccin préventif AdénoV recombinant � Frequence accrue des infections HIV

chez les vaccinés� Interférence des autres stratégies

de prévention (circoncision)

p=0.014

400

600

800

1000

1200

Med

ian

chan

ge fr

om b

asel

ine

In E

LIS

pot a

ssay

s(S

FC

/mill

ion

PB

MC

)

Placebo

vCP1452 3 inj

vCP1452 4 inj.

� Vaccin thérapeutique canarypV recomb.• Réplication virale accrue

chez les Vaccinés• réponses immunes insuffisantes

B Autran et al. 2008

p=0.17

-200

0

200

D0 W4 W8 W12 W20 W24

Med

ian

chan

ge fr

om b

asel

ine

In E

LIS

pot a

ssay

s(S

FC

/mill

ion

PB

MC

)

W96

4.1

4.74.8

2.60

4.5

3.94.3

4.8

4.9

3.6

4.5

4.4

4.8

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

W24 W28 W36 W48 W64

ALVAC 3 inject ALVAC 4 inject

Placebo

Pla

sma

HIV

RN

A (

log

cp/m

L)

W36 VL 3 inj vs Pbo: p=0.0094 inj vs Pbo: p=0.023

B Autran 2009

Essai de Phase III de Vaccination avec ALVAC and AI DSVAX en Thailande:

Pour la 1ere fois un benefice modeste (NY Times Oct 2009):

• Vaccin Canarypox recomb.• (ALVAC-HIV)

+ enveloppe soluble (AIDSVAX)

• Population: 16500 volontairesà risque sexuel (modéré)

• Resultats (analyse en intention de traiter modifiée) :

– vaccine efficacy : 31.2% (P=0.04).

• CONCLUSIONS: – « Vaccin » ALVAC-HIV + AIDSVAX B/E

�Semble reduire le risque d’infection

�Dans une population heterosexual » Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, et al.N Engl. J Med 2009

Nouvelles questions, Nouveaux concepts en Immunologie de l’infection VIH

• Activation Immune et Immunopathologie de l’infectio n VIH

• Benefices Immunitaires du maintien à très long term e des ARV• Benefices Immunitaires du maintien à très long term e des ARV

• Stratégies vaccinales préventives et thérapeutiques

• Comment continuer ? Peut-on réver à l’élimination d u virus

B Autran EACS 09

2007 - …. : L’ère Post-SMART- Traitement anti-retroviral continu et maximaliste

- Benefices de 10 ans d’ARV efficaces ? Peut-on épuiser les réservoirs Viraux?

1,000

3,000

PB

MC

p = 0,05*p <0,0001*

Etude Decammune (Guihot AIDS 2010) : Epuisement des Reservoirs

Distribution du Réservoir dans Ly CD4 sous ARVN Chomont et al. Nature Medicine 2009

0

200

400

600

1,000

LTU STU HIC

DN

A-

copi

es /1

06

PB

MC

cp/MPBMC 157 353 30(log) 2.2 2.5 1.5

DNA

Low Viral Reservoirs after 10 years HIV suppression

With ART and continuous CD4 recovery

� ADN proviral intégré dans cell. sanguines avec:

� Predomine dans Ly Memoires à durée de vie courte

� Quasi-indétectable dans Ly Naifs à durée de vie lon gue

L’épuisement des réservoirs est-elle faisable?

Le Projet Eramune

2009 - : Quelles stratégies à Long Terme

• Tester si une strategie incluant:

•super-intensification ARV plusHyper-ART +

Immune Eramune: Study design

Autran et al Science 2000, 200404, Nat Rev Immunol 2003, AIDS 2008

•super-intensification ARV plus

• Immuno-intervention ciblant:

• Cellules replicant activement

• Cellules latentes

• Peut induire la décroissance

voire l’épuisement des

Reservoirsde de virus

Immune

interventions

HIV

RN

AH

IV D

NA

OptimizedcART

(control)

cART

Intensification

+ ImmuneIntervention

Anti_HIV

VRC Vaccines

IL-7