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L’insulinothérapie
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L’insulinothérapie
Histoire du diabète et de l’insuline
Diabète en grec = je passe à
travers (sucre dans les urines)
Grecs et Egyptiens dans l’antiquité
1776 Dolson isole le sucre des
urines Diabetes mellitus = qui a
un goût de miel
Cause du diabète reste inconnue
jusqu’au 19ème siècle
Histoire Rôle du pancréas dans le diabète
1869 Langherhans Amas de cellules de structure particulière, dans le pancréas
1889 Minkowski Diabète sucré, provoqué par l’ablation du pancréas chez le chien
1893 Laguesse Lésions des îlots de Langerhans chez les diabétiques
Histoire Découverte de l’insuline
1921 Banting et Best
Extraits pancréatiques de
porc hypoglycémiants chez
le chien diabétique
Histoire
1922 Léonard Thomson 1er diabétique de type 1 traité par insuline
Substance extraite des îlots = INSULINE (du latin insula = île)
= début de l’insulinothérapie chez l’homme
Prix Nobel de Médecine 1923
Histoire Evolution insuline
Au début: Extraite de pancréas de
bœuf ou de porc, en solution
acide, imparfaitement purifiée, 3 à
4 inj/J
Apparition des insulines d’action
lente (1935 par adjonction de
protamine et de Zinc)
intermédiaire (1946 NPH pour
« Neutre Protamin Hagedorn »)
Histoire Insulines purifiées
1970 Insuline purifiée par élimination des
impuretés (réactions locales, lipodystrophies,
allergies)
Histoire Insuline humaine »
1955 Sanger décrit la structure
chimique de l’insuline (différente
des insulines animales utilisées)
1964 Synthèse chimique de
l’insuline humaine (USA,
Allemagne, Chine)
Histoire Biosynthèse
1978-81 Production industrielle
d’insuline (Novo-Lilly)
1. Hémisynthèse: adaptation de
l’insuline porcine
2. Biosynthèse: production d’insuline
humaine par des bactéries
modifiées génétiquement pour
devenir des « usines » à insuline
Histoire (8) Nouvelles insulines
1990 Analogues de l’insuline par
modification de la structure moléculaire afin de
modifier la vitesse et la durée d’action
Bases physiologiques
Sécrétion physiologique d ’insuline:
0.6 U/kg/j, soit ≈ 40 U si 70 kgs
Profil nycthéméral :
- 40 à 50%: sécrétion basale
- 50 à 60%: sécrétion prandiale
- sensibilité maximale : 0h - 4h
0
20
40
60
80
Oh 3h 6h 9h 12h 15h 18h 21h 24h 3h 6h
Cinétique des Insulines
3 paramètres pharmacocinétiques:
◊ début d’action
◊ période d’activité maximale
◊ fin d’action
5 grandes catégories:
◊ analogues rapides de l’insuline
◊ insulines rapides
◊ insulines semi-lentes NPH
◊ analogues retards de l’insuline
◊ insulines prémélangées (NPH/rapide ou
analogue rapide/analogue rapide protamine)
Insulines disponibles
Analogue
rapides
Rapides
Humalog
(Lilly)
Novorapid
(Novo)
Apidra (Sanofi)
Umuline Rapide
(Lilly)
Actrapid (Novo)
Insudal (Saidal)
Début
5-15 min
30 min
Maximal
1h-3h
1h30-4h
Fin
4h
6h
Insulines disponibles
Semi-Lentes
NPH
Insulatard
(Novo)
Début
1h
Maximal
2h-8h
Fin
12h
Insulines disponibles
Analogues
Retards
Prémélanges
Lantus glargine et glargine U300 TOUJEO (Sanofi)
Levemir detemir et degludec (Novo)
10-50 (Novo)
Humalog Mix 25-50 (Lilly)
NovoMix30 (Novo)
Début
Maximal
Fin
Nouvelles Insulines
Pharmacocinétique de l ’insuline Lispro (Humalog ©)
Nouvelles Insulines
Pharmacocinétique de l ’insuline Glargine (Lantus ©)
Insulines disponibles
L’administration d’insuline
Site d ’injection : abdomen > bras > fesse > cuisse
Taille de l’aiguille : 5 - 8 - 12 mm (ID / SC / IM)
Technique d’injection : 90° w/ pli,
Vitesse d’injection (attention retrait trop rapide)
Activité musculaire du site d’injection
Température ambiante et massage local
Homogénéisation suspensions : 20 x rolling
Stockage : <2°C-20°C>, 1 mois à 20°C-24°C
Délai injection - repas
25-50% de variabilité intra-et interindividuelle, surtout si I. Retard :
L’administration d’insuline
Site d’injection :
abdomen > bras
> fesse > cuisse
soit « 1 horaire = 1 site »
soit un site pour un type
d’insuline donné
les limites de la seringue
une méthode dépassée, incommode en public
imprécise et rarement discrète
parfois douloureuse
gênante, demande beaucoup de temps
difficulté de prélever une dose exacte d'insuline, même pour le personnel (para-) médical
mélanger différentes insulines peut poser des problèmes
Insuline humaine à action rapide
Actrapid®
solution d’insuline
• début d’action: 30 min • pic d’action: 1 à 3 heures • durée d’action: 8 heures
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Insuline humaine à action prolongée
Insulatard®
insuline isophane
• début d’action: 1h30 min • pic d’action: 4 à 12 heures • durée d’action: 24 heures
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Insuline humaine à action biphasique
Mixtard® 30
solution d’insuline 30% + insuline isophane 70%
• début d’action: 30 min • pic d’action: 2 à 8 heures • durée d’action: 24 heures
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
(= Humuline 30/70)
Stylos NovoNordisk
½ UI insuline
Stylos jetables Flexpen
Novopen 4ème génération
Stylos Lilly
Savio
quickpen
Stylos SANOFI
Solostar jetable
Pompe à insuline (externe)
Débite et injecte en SC de
l’insuline rapide ou ultrarapide
Débit basal (peut varier selon le
nycthémère)
Bolus avant chaque repas
INSULINE INHALÉE
Exubera® Inhaled Human Insulin
Mack GS. Nat Biotechnol. 2007 Dec;25(12):1331-2.
Exubera® Inhaled Human Insulin
Challenges
Size of device
Difficult dose
adjustment
Dosage form
inconsistencies
Risk of lung disease
Insurance barriers
Withdrawn from the
market in 2007
Business Week. Pfizer’s Exubera Flop. Available at: http://www.businessweek.com. Accessed July 25, 2014.
Mack GS. Nat Biotechnol. 2007 Dec;25(12):1331-2.
Afrezza® Inhaled Human Insulin
FDA approved June
2014
Patients with type 1
and type 2 diabetes
Ultra rapid-acting
insulin
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Afrezza® Inhaled Human Insulin
Steps for Use
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Steps for Use
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Steps for Use
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Storage
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Initiating Inhaled Insulin
Insulin naïve
Start 4 units at each meal
Patients on subcutaneous mealtime insulin
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Adverse Reactions
Hypoglycemia
Cough
Throat pain/irritation
Acute bronchospasm in patients
with chronic lung disease
Decline in pulmonary function
Lung cancer
Diabetic ketoacidosis (DKA)
Hypersensitivity reactions Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Contraindications
Patients with chronic lung
disease
Asthma
COPD
History of hypersensitivity to
regular human insulin or any
excipients
Afrezza(R) [package insert]. Danbury, CT: MannKind Corporation; 2014.
Les Schémas d’Insulinothérapie
7h 12h 19h
> 30 schémas possibles
Gold standard =
basal-bolus
Bolus ? OK
Quelle basale ?
Adaptation des doses d’insuline
Adaptation des doses d’insuline
I - Préalable
II - Les différentes insulines
III - Adaptation courante
IV - Situations plus complexes
I - Préalable :
les consignes de sécurité la technique d’injection la tenue du carnet de surveillance la connaissance des objectifs à atteindre l’identification des causes d’hypo et d’hyperglycémies
les consignes de sécurité
La seringue est à usage unique, le stylo ( jetable ou non),
est individuel ! L’aiguille est retirée après chaque utilisation !
Idem pour l’autopiqueur, changer la lancette ne suffit pas, l’autopiqueur est personnel (ainsi que le lecteur) !
Attention aux contaminations par le sang !...
CONTAINER
la technique d’injection
• Insuline mélangée :
les insulines retard (NPH) doivent être systématiquement secouées (une vingtaine de fois)
la technique d’injection
• Seringue ou stylo purgé : Eliminer les bulles d’air en tapotant le long de la cartouche. Purger 2 unités (mise en pression du piston du stylo) Ceci n’est pas nécessaire avec le système Optiset, une fois la purge initiale réalisée.
la technique d’injection
• Longueur d’aiguille adaptée / injection sous-cutanée : Choisir la longueur d’aiguille : - selon l’épaisseur du pli adipeux (12,7 ; 8 ; 6 ; 5 mm). - selon la technique utilisée : - perpendiculaire - à 45°. laisser l’aiguille en place 5 secondes avant de retirer le stylo ; lâcher le pli après. une fois l’injection faite, ne pas laisser l’aiguille en place ; la jeter dans le container.
la technique d’injection
• Longueur d’aiguille adaptée / injection sous-cutanée (suite):
- plusieurs études montrent qu’un nombre important
d’injection sont faites en intra-musculaire:
- Conséquence : accélération de l’effet de l’insuline (8 à 15 mn) résorption variable
Personne en surpoids Avec ou sans pli, Aiguille de 8mm
Personne mince Avec ou sans pli, Aiguille de 8mm
Trop superficiel
Trop profond
la technique d’injection
• Site d’injection respecté : Ne pas piquer en regard d’un muscle qui vient ou va fournir un effort (accélération de la résorption de l’insuline). Pour les insulines rapides classiques et les NPH, tenir compte de l’ « effet site »: - 50% d’absorption en 1h au niveau du ventre - 50% d’absorption en 1h30 au niveau des bras - 50% d’absorption en 3h au niveau des cuisses !..
la technique d’injection
• Lipodystrophies :
vérifier la qualité du tissu sous-cutané : des injections répétées au même endroit entraîne la formation d’une
« boule de graisse » où l’insuline se résorbe de façon irrégulière !
Espacer les injections de 2 à 3 cm et utiliser toute la surface disponible sur le site considéré
la tenue du carnet de surveillance
• Contrôle capillaire fiable :
doigt propre (lavé), attention au sucre du dernier fruit pelé !..
lecteur propre : nettoyer la plage de lecture (résidu de sang sec …)
la tenue du carnet de surveillance
• Le carnet :
La mémoire d’un lecteur ne remplace pas un carnet bien tenu !
Elle peut aider à se remémorer les résultats du jour, auxquels il faudra mettre en correspondance les doses d’insuline et les évènements.
.
la tenue du carnet de surveillance
La glycémie faite matin et soir ne renseigne pas suffisamment pour pouvoir espérer équilibrer un diabète…
la tenue du carnet de surveillance
• Le carnet : ce qu’il faut faire !…
Date
Insuline
Après le petit déjeuner
Avant le déjeuner
Insuline
Après le déjeuner
Avant le dîner
Insuline
Après le dîner
Après le dîner
La nuit
Glycémieau réveil le matin
Observations
6/12 1,12
6u 2,14 0,99 6u 1,56 6/12
Résultat du lendemain matin
la tenue du carnet de surveillance
• Le carnet : ce qu’il faut faire …
HJP 12/03
Date
Insuline
Après le petit déjeuner
Avant le déjeuner
Insuline
Après le déjeuner
Avant le dîner
Insuline
Après le dîner
Après le dîner
La nuit
Glycémieau réveil le matin
Observations
1,12
++/0
6u 2,14 0,99 6u * hypo 1,56 6/12 17h:Hypo après vélo / 1 orange Signaler les incidents
et leurs conséquences
La connaissance des objectifs à atteindre
• L’objectif est fixé avec le médecin …
il tient compte de l’âge, des risques, du ressentie des hypoglycémies …
habituellement l’objectif à jeun se situe entre :
0,70-0,80 à 1,10-1,20
Après le repas, la glycémie s’élève : + 0,20 à 0,60 g/l
L’identification des causes d’hypo. et d’hyperglycémies
•
Causes d’hypoglycémies ?
Apports glucidiques insuffisants Activité physique plus importante
Dose d’insuline excessive
/ Alcool
/ injection intramusculaire ou en regard d’un muscle échauffé
Identification des causes d’hypo. et d’hyerglycémies
•
Causes d’hyperglycémies ?
Apports glucidiques trop importants
Immobilisation
Dose d’insuline insuffisante
Infection, stress …
L’insulinosécrétion endogène •
K K K
insulinémie
glycémie
Répartition des besoins insuliniques
•
l’insulinosécrétion endogène
insulinémie
50%
50%
1/3 1/3 1/3
III – Les différents schémas •
1 ) Schéma à 1 injection 2) Schéma à 2 injections 3) Schéma à 3 injections 4) Schéma « Basal-Bolus »
Schéma à 1 injection •
Insuline bed-time ou diner-time en association avec les ADO dans le type II.
Schéma à 1 injection •
Quelle insuline?
K K K
insulinémie
glycémie
NPH Lente
Schéma à 1 injection •
Avec quel(s) antidiabétique(s) ?
K K K
insulinémie
glycémie
-Sulfamides -Glinides -Biguanides -Inhibiteurs de l’a glucosidase -Glitazones
………………………………………………. ………………………………………………. ………………………………………………. …………………. ……………………………………………….
L’un ou l’autre
?..
OUI NON
R
R
R
R
R
Schéma à 2 injections •
K
- Comportant 2 insulines intermédiaires - Souvent associées à une insuline rapide - Pré-mélanges fixes : adaptations limitées
Schéma à 3 injections •
K
- Comportant 2 insulines intermédiaires - associées à 3 injections d’insuline rapide
Schéma Basal-Bolus •
Schéma Basal-Bolus •
Adaptation • adaptation rétro-active, le passé : tenir compte des données du carnet, notées les jours précédents (lecture verticale) adaptation de rattrapage : possible seulement avec l’insuline rapide. adaptation prospective : activité physique prévue, apport glucidique différent …
+++
Adaptation •
HJP 12/03
adaptation rétro-active : tenir compte des données du carnet, notées les jours précédents (lecture verticale) adaptation de rattrapage, le présent : possible seulement avec l’insuline rapide. adaptation prospective : activité physique prévue, apport glucidique différent …
Adaptation •
adaptation rétro-active : tenir compte des données du carnet, notées les jours précédents (lecture verticale) adaptation de rattrapage : possible seulement avec l’insuline rapide. adaptation prospective, le futur : activité physique prévue, apport glucidique différent …
l’Insulinothérapie fonctionnelle •
une façon originale d’adapter les bolus d’insuline
prandiale
l’Insulinothérapie fonctionnelle •
Insuline pour vivre : Insuline basale
Le jeun glucidique :
Petit déjeuner : café ou thé Déjeuner : salade, sauce vinaigrette, viande ou poisson et fromage Diner : idem…
Glycémies capillaires toutes les 2 heures, le jour et 2 contrôles nocturnes
+ 1 unité pour 20 g. de protides et 1 à 4 unités si aliment très gras
l’Insulinothérapie fonctionnelle
Reflet de l’insulinothérapie basale
l’Insulinothérapie fonctionnelle •
Insuline pour vivre : Insuline basale Insuline pour manger : nombre de portions de 1Og x .. Unités d’insuline Insuline pour soigner
Management of Hyperglycemia in
Type 2 Diabetes, 2015:
A Patient-Centered Approach
Update to a Position Statement of the American Diabetes Association (ADA)
and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
Diabetes Care 2015;38:140–149
Diabetologia 2015;58:429–442
Inzucchi SE, Bergenstal RB, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E,
Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR
more stringent
less stringent
Patient attitude and expected treatment efforts highly motivated, adherent,
excellent self-care capacities
less motivated, non-adherent,
poor self-care capacities
Risks potentially associated with hypoglycemia and other drug adverse effects
low high
Disease duration newly diagnosed long-standing
Life expectancy long short
Important comorbidities absent severe few / mild
Established vascular complications absent severe few / mild
Readily available limited
Usually not modifiable
Potentially modifiable
HbA1c7%
PATIENT / DISEASE FEATURES
Approach to the management of hyperglycemia
Resources and support system
Figure 1. Modulation of the intensiveness of glucose lowering therapy in T2DM
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
more stringent
less stringent
Patient attitude and expected treatment efforts highly motivated, adherent,
excellent self-care capacities
less motivated, non-adherent,
poor self-care capacities
Risks potentially associated with hypoglycemia and other drug adverse effects
low high
Disease duration newly diagnosed long-standing
Life expectancy long short
Important comorbidities absent severe few / mild
Established vascular complications absent severe few / mild
Readily available limited
Usually not modifiable
Potentially modifiable
HbA1c7%
PATIENT / DISEASE FEATURES
Approach to the management of hyperglycemia
Resources and support system
Figure 1. Modulation of the intensiveness of glucose lowering therapy in T2DM
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
Add ≥2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus’†)
Change to premixed insulin* twice daily
Add 1 rapid insulin* injections before largest meal
• Start: Divide current basal dose into 2/3 AM,
1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day
• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to
reach FBG target.
• For hypo: Determine & address cause;
ê dose by 4 units or 10-20%.
Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent)
If not controlled after
FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day),
treat PPG excursions with
meal-time insulin. (Consider initial
GLP-1-RA trial.)
low
mod.
high
more flexible less flexible
Complexity #
Injections
Flexibility
1
2
3+
If not controlled,
consider basal-bolus.
If not controlled,
consider basal-bolus.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡ If
A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice
weekly to achieve SMBG target.
• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
Instauration et adaptation des doses d’insuline chez les
patients DT2
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-centered Approach Update to a Position Statement of the ADA/EASD, for the Study of Diabetes,
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
Add ≥2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus’†)
Change to premixed insulin* twice daily
Add 1 rapid insulin* injections before largest meal
• Start: Divide current basal dose into 2/3 AM,
1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day
• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to
reach FBG target.
• For hypo: Determine & address cause;
ê dose by 4 units or 10-20%.
Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent)
If not controlled after
FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day),
treat PPG excursions with
meal-time insulin. (Consider initial
GLP-1-RA trial.)
low
mod.
high
more flexible less flexible
Complexity #
Injections
Flexibility
1
2
3+
If not controlled,
consider basal-bolus.
If not controlled,
consider basal-bolus.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡ If
A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice
weekly to achieve SMBG target.
• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-centered Approach Update to a Position Statement of the ADA/EASD, for the Study of Diabetes,
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
Instauration et adaptation des doses d’insuline chez les
patients DT2
Add ≥2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus’†)
Change to premixed insulin* twice daily
Add 1 rapid insulin* injections before largest meal
• Start: Divide current basal dose into 2/3 AM,
1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day
• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to
reach FBG target.
• For hypo: Determine & address cause;
ê dose by 4 units or 10-20%.
Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent)
If not controlled after
FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day),
treat PPG excursions with
meal-time insulin. (Consider initial
GLP-1-RA trial.)
low
mod.
high
more flexible less flexible
Complexity #
Injections
Flexibility
1
2
3+
If not controlled,
consider basal-bolus.
If not controlled,
consider basal-bolus.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-
twice weekly until SMBG target reached.
• For hypo: Determine and address cause;
ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
• Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡ If
A1c<8%, consider ê basal by same amount.
• Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice
weekly to achieve SMBG target.
• For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%.
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-centered Approach Update to a Position Statement of the ADA/EASD, for the Study of Diabetes,
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
Instauration et adaptation des doses d’insuline chez les
patients DT2
Conclusions
Les insulines maintenant disponibles permettent
d approcher un profil insulinémique plus
physiologique, permettant la mise en place d ’une
insulinothérapie fonctionnelle (le traitement
s ’adapte au mode de vie) et non plus
conventionnelle (le patient s ’adapte au traitement)
Références
L ’insulinothérapie fonctionnelle
J.J.Grimm, Masson Ed., 1999
http://www.aida.org
http://www.diabetezoom.com
Mellodia, Medipro, intranet CHU
L ’adaptation des doses d ’insuline
CD-Rom, Aventis, 2000
